蘇蘭鴻，孫林沖，高平

(中國科學技術大學 生命學院，安徽 合肥 230027)

腫瘤的氨基酸代謝變化及其意義

蘇蘭鴻，孫林沖，高平Δ

(中國科學技術大學 生命學院，安徽 合肥 230027)

近年來，腫瘤代謝重編程不斷被更新，其中氨基酸代謝重編程越來越受到關注，尤其是谷氨酰胺代謝。谷氨酰胺是人體內最為豐富的非必需氨基酸之一，但對腫瘤而言，卻是特定情況下的必需氨基酸。因此，通過靶向谷氨酰胺代謝有望發(fā)展新的抗癌藥物。此外，絲氨酸/甘氨酸代謝對腫瘤細胞的作用也在不斷地被闡明。本文旨在討論腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝重編程及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的作用，并簡單介紹絲氨酸/甘氨酸代謝對腫瘤的影響。

腫瘤；代謝；谷氨酰胺

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，人類已經可以戰(zhàn)勝許多病痛，然而腫瘤卻始終威脅著人類的健康。自上個世紀開始，科學界就對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制展開了廣泛的研究。2011年，Hanahan和Weinberg總結的腫瘤細胞新十大特征中新增腫瘤細胞能量代謝重編程[1]，表明細胞能量代謝重編程已然成為腫瘤研究的新熱點。其中廣為人知的是“Warburg effect”概念的提出，即上個世紀20年代德國生化學家Warburg發(fā)現(xiàn)在常氧條件下，腫瘤細胞仍然通過糖酵解途徑來獲取能源物質以滿足快速增殖的一種現(xiàn)象[2-3]。雖然糖代謝的重編程在腫瘤中起到重要的生物學意義，但某些腫瘤細胞卻存在不依賴葡萄糖的現(xiàn)象，后續(xù)研究表明谷氨酰胺在其中發(fā)揮著重要作用。

直到1955年，谷氨酰胺對細胞增殖的重要性才被Eagle首次強調。谷氨酰胺不僅是人體內最豐富的非必需氨基酸，還是腫瘤細胞培養(yǎng)基中必不可少的關鍵成分[4]。在腫瘤細胞中，谷氨酰胺主要被谷氨酰胺酶(Glutaminase，GLS)催化轉變?yōu)楣劝彼?，進一步又被谷氨酸脫氫酶(Glutamate dehydrogenase，GLUD)催化形成α-酮戊二酸，最后進入TCA循環(huán)，實現(xiàn)對TCA循環(huán)的回補作用。其中，谷氨酰胺來源的蘋果酸可以穿梭出線粒體，進入細胞質基質，在蘋果酸酶1(malic enzyme 1，ME1)的催化下轉變?yōu)楸?，然后被乳酸脫氫?lactate dehydrogenase A，LDHA)催化產生乳酸并排至胞外，這一代謝過程我們稱之為“Glutaminolysis”。另外，谷氨酰胺來源的檸檬酸也能穿梭出線粒體進入細胞質基質，參與脂類物質的從頭合成。除了給生物大分子提供碳骨架，谷氨酰胺還是重要的氮源，是合成核苷酸和其他非必需氨基酸的基礎。

因此本文將對腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝變化及其生物學意義進行重點介紹。另外，除谷氨酰胺外，還有一些氨基酸對腫瘤的作用也越來越受到關注，鑒于此，本文還將簡單介紹腫瘤細胞中的絲氨酸/甘氨酸代謝。

1 谷氨酰胺代謝在腫瘤中的變化

對于正常細胞而言，谷氨酰胺是非必需氨基酸，可以通過谷氨酰胺合酶合成滿足生長所需。但腫瘤細胞通過自身合成谷氨酰胺無法滿足快速增殖的要求，往往需要從外界攝入大量的谷氨酰胺，意味著谷氨酰胺是腫瘤細胞的“必需氨基酸”。腫瘤細胞則主要通過增加膜上的轉運體從胞外攝入谷氨酰胺或增強谷氨酰胺代謝通路中關鍵代謝酶的表達與活性，來滿足自身生存與增殖所需的營養(yǎng)物質和能量。

1.1 谷氨酰胺轉運體 谷氨酰胺是親水性的氨基酸，無法直接透過細胞膜入胞，需要轉運體協(xié)助，故轉運體是決定谷氨酰胺能否被腫瘤細胞利用的第一道門檻。至今，已有不少研究表明氨基酸相關轉運體在腫瘤細胞中存在表達上調的現(xiàn)象，包括與谷氨酰胺代謝密切相關的轉運體SLC1A5(ASCT2)、SLC6A14、SLC7A5(LAT1)等[5]，其中SLC1A5通過把胞內Na+轉運出胞，將谷氨酰胺轉運入胞；SLC6A14將谷氨酰胺以及Na+和Cl-共同轉運入胞；而SLC7A5負責將谷氨酰胺轉運出胞的同時把亮氨酸等必需氨基酸轉運入胞。

作為轉運谷氨酰胺入胞的關鍵轉運體，SLC1A5和SLC6A14在腫瘤細胞中發(fā)揮重要作用，其中 SLC6A14還能為SLC1A5和其他轉運體提供物質基礎(如Na+和谷氨酰胺等)，決定他們功能的發(fā)揮。已有報道，阻斷SLC6A14會影響腫瘤細胞內蛋白質、脂類、核苷酸的合成等，最后導致細胞死亡[6]。SLC1A5也會影響其他轉運體，尤其是SLC7A5。Nicklin等[7]發(fā)現(xiàn)SLC1A5缺失使得胞內谷氨酰胺含量降低，導致SLC7A5無法正常轉運亮氨酸入胞，mTOR信號通路不能被激活，最后影響腫瘤細胞的生長。

1.2 谷氨酰胺酶 谷氨酰胺酶(GLS)有2種亞型，分別是腎型谷氨酰胺酶(GLS1)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)[8]。迄今為止，已有不少研究表明腫瘤細胞中存在GLS1明顯上調的現(xiàn)象。近些年有不少對谷氨酰胺代謝中谷氨酰胺酶上調具體機制的研究。Gao等[9]發(fā)現(xiàn)在B淋巴瘤細胞和前列腺癌細胞中，高表達的癌基因c-Myc能夠通過抑制miR-23a/b來上調GLS1，增強谷氨酰胺代謝，促進腫瘤細胞的增殖。在此基礎上，Wang 等[10]在乳腺癌和B淋巴瘤細胞中發(fā)現(xiàn)GLS1的上調依賴于Rho GTPases和NF-κB信號通路的作用，并證明通過敲低GLS1能夠有效地抑制腫瘤細胞的增殖。

但是，GLS2對腫瘤細胞發(fā)揮的作用存在矛盾性。Suzuki 等[11]在結腸癌細胞中發(fā)現(xiàn)，GLS2是抑癌基因P53的靶基因，能夠抑制腫瘤。在某些肝癌細胞中發(fā)現(xiàn)GLS2的表達是降低甚至缺失的，過表達GLS2會減少肝癌細胞的克隆形成[12]。但在MYCN擴增的神經母細胞瘤中觀察到，GLS2活性的喪失使腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝被抑制，進而導致細胞增殖減慢[13]。

2 增強谷氨酰胺代謝對腫瘤細胞的生物學意義

在腫瘤細胞代謝重編程中，葡萄糖通過糖酵解產生許多中間代謝產物，進入其他代謝旁路，如磷酸戊糖途徑、己糖合成通路、絲氨酸/甘氨酸合成通路等，合成增殖所需的生物大分子。但是，葡萄糖來源的丙酮酸僅少部分進入TCA循環(huán)，絕大多數通過乳酸脫氫酶(LDHA)以乳酸形式排出。在這種情況下，谷氨酰胺可以很好地回補TCA循環(huán)，用于合成其他氨基酸和脂類物質等，甚至通過蘋果酸或草酰乙酸重新進入糖酵解途徑，維持在葡萄糖缺乏情況下相關代謝通路的進行。更重要的是，谷氨酰胺提供葡萄糖所不具備的氮源，是合成嘌呤環(huán)和嘧啶環(huán)的關鍵，也是合成許多非必需氨基酸的基礎。另外，谷氨酰胺代謝還可以參與細胞信號轉導。

2.1 為合成生物大分子提供碳骨架 谷氨酰胺是除葡萄糖外另一重要的能源物質，能通過TCA循環(huán)過程中的中間代謝物逆向進入糖酵解途徑，給葡萄糖缺乏或葡萄糖不依賴的腫瘤細胞補充物質與能量。在葡萄糖饑餓的情況下，Vincent等[14]發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺來源的草酰乙酸能被線粒體型磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PCK2)催化變?yōu)榱姿嵯┐际奖?，逆向進入糖酵解，參與磷酸戊糖途徑，或絲氨酸合成途徑等。

谷氨酰胺還是腫瘤細胞脂類物質合成的重要物質基礎。在低氧條件下，低氧誘導因子HIF能夠通過激活丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)來抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)的活性，使得葡萄糖來源的丙酮酸幾乎不進入TCA循環(huán)，從而不能為脂類的從頭合成提供葡萄糖來源的乙酰輔酶A。這時，谷氨酰胺起到非常關鍵的作用。Metallo等[15]觀察到人非小細胞肺癌細胞可以通過還原性谷氨酰胺代謝合成脂類物質，其中細胞質基質中的異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)發(fā)揮著重要作用，其能將α-酮戊二酸催化成異檸檬酸，最后以乙酰輔酶A的形式參與脂類從頭合成。與此同時，在線粒體缺陷的骨肉瘤細胞中，Mullen等[16]發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺也是通過還原路徑合成檸檬酸，進入脂類從頭合成路徑。

2.2 為合成核苷酸和非必需氨基酸提供氮源 2016年，Pavlova和Thompson總結了腫瘤代謝六大特征，指出腫瘤細胞需要許多氮源用于合成核苷酸和非必需氨基酸，而作為豐富的非必需氨基酸，谷氨酰胺能為腫瘤細胞提供氮源[17]。谷氨酰胺可以分別通過三步獨立的酶促反應合成嘌呤和兩步反應合成嘧啶，將氨基(γ氮)貢獻出來，自己則轉變?yōu)楣劝彼?。Gaglio等[18]發(fā)現(xiàn)在谷氨酰胺缺乏的情況下，細胞周期阻滯在G1/S期，但是回補核苷酸能減緩這種阻滯作用，從而促進腫瘤細胞生長。

作為谷氨酰胺代謝的中間代謝物，谷氨酸是合成非必需氨基酸的主要氮源供體，能將谷氨酰胺來源的氨基(α氮)貢獻給非必需氨基酸，同時產生的α-酮戊二酸可以進入TCA循環(huán)為氨基酸提供碳骨架。例如，在天冬氨酸氨基轉移酶的催化下，草酰乙酸接受谷氨酸提供的氨基，轉變?yōu)樘於彼?。而天冬氨酸又能為合成甲硫氨酸、蘇氨酸和賴氨酸等氨基酸提供重要的前體物質?？偠灾@些氨基酸的氨基源自谷氨酰胺。

2.3 為維持胞內氧化還原平衡提供還原力 腫瘤細胞內普遍存在活性氧(reactive oxygen species，ROS)升高的現(xiàn)象，主要是由代謝活動加快、線粒體功能障礙、細胞受體信號增強、癌基因、氧化酶和環(huán)加氧酶活性增強等原因引起的[19]。低水平的ROS通過可逆地氧化蛋白巰基，改變蛋白質結構和功能參與到細胞信號通路的轉導；也可通過引起DNA的損傷和突變，導致基因組的不穩(wěn)定，最后使細胞發(fā)生癌變[20]。但同時細胞必須抵抗過多的ROS造成的毒害作用。

谷氨酰胺代謝能通過2種方式來抵抗過多的ROS，維持胞內氧化還原平衡。首先，谷胱甘肽是細胞內主要的抗氧化劑，由谷氨酰胺提供碳源和氮源。谷氨酰胺饑餓或敲低谷氨酰胺酶(GLS)會抑制GSH的產生，導致胞內ROS水平增加[9]。再者，谷氨酰胺來源的蘋果酸被蘋果酸酶(ME)催化可產生NADPH，為細胞提供還原力，維持谷胱甘肽的還原狀態(tài)，還可為脂類合成提供還原力。

2.4 參與細胞信號轉導調節(jié) 谷氨酰胺除了提供能源物質外，還參與細胞信號轉導。近些年，不少研究揭示谷氨酰胺在激活必需氨基酸依賴的mTOR信號通路中發(fā)揮重要作用。此外，谷氨酰胺代謝的中間產物可通過自分泌或旁分泌方式參與信號轉導，最終影響腫瘤的生長。谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)中已知的神經遞質，能通過離子型或代謝型的受體來傳遞信號。其中，代謝型受體mGluRs是G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，在腫瘤發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[21]。mGluRs的活化能激活ERK(extracellular signal-regulated protein kinase)信號通路和PI3K(phosphatidy-linositol 3’-kinase)信號通路，促進細胞增殖。Pollock等[22]在黑色素瘤細胞膜上觀察到mGluR1的表達，但在正常的黑色素細胞膜上并未檢測到；在小鼠的黑色素細胞中人為過表達mGluR1，發(fā)現(xiàn)黑色素細胞增殖速度加快，可轉化成黑色素瘤細胞。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)抑制mGluR1后，影響PI3K/Akt/mTOR信號通路，導致細胞自噬，最終干擾U87MG膠質細胞瘤的生長。

氨作為谷氨酰胺的另一代謝產物，發(fā)揮著與谷氨酰胺不同的功能，能通過mTORC1非依賴的途徑促進腫瘤細胞的自噬。2者之間看似矛盾卻存在其合理性，因為在營養(yǎng)壓力或其他壓力條件下，通過自噬，腫瘤細胞能循環(huán)利用細胞蛋白質和脂類物質，轉換成其他生存所需的物質，這反而會有利于腫瘤細胞度過惡劣的腫瘤細胞微環(huán)境[24-25]。

3 干預谷氨酰胺代謝在抗腫瘤治療中的意義

目前已知有不少腫瘤細胞對谷氨酰胺饑餓非常敏感，如胰腺癌、急性淋巴癌和小細胞肺癌等。針對這么這一類對“谷氨酰胺成癮”的腫瘤，通過干預胞內谷氨酰胺代謝，有利于治療腫瘤。

3.1 抑制谷氨酰胺的攝入 在腫瘤細胞中，與谷氨酰胺轉運相關的蛋白存在上調的現(xiàn)象，利于攝入大量的谷氨酰胺。SLC1A5是負責轉運谷氨酰胺入胞的關鍵轉運體之一，可以被L-γ-glutamyl-p-nitroanilide(GPAN)抑制。GPAN使谷氨酰胺依賴的腫瘤細胞缺乏能源物質，最終被餓死[26]。此外，抑制SLC1A5還會影響亮氨酸等必需氨基酸的攝入，使mTOR信號不能激活。

3.2 抑制關鍵酶阻斷谷氨酰胺代謝 谷氨酰胺酶(GLS)是谷氨酰胺代謝中的關鍵酶，受c-Myc調控，過表達的GLS促進腫瘤細胞增殖。目前已有不少針對GLS的抑制劑，早期用的L-DON(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、Azaserine等，雖然體外使用這類抑制劑會導致細胞增殖速率降低，但特異性較差，有較大的不良反應[27]。最近報道的GLS抑制劑如化合物C-968、BPTES(bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide)等有較好的效果[10,28]，正在不同階段的臨床實驗得到驗證。

3.3 抑制谷氨酰胺代謝參與的信號通路中關鍵靶點 代謝型谷氨酸受體(mGluRs)的活化有利于ERK/PI3K/Akt信號的激活，從而促進腫瘤的增殖。近來發(fā)現(xiàn)一種用于治療肌萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的藥物，即利魯唑能抑制mGluR1，通過抑制谷氨酸的釋放，阻斷信號的活化，有望用于治療腫瘤[29]。

3.4 谷氨酰胺類似物用于診斷 許多腫瘤存在糖代謝異常的現(xiàn)象，于是通過18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和PET(positron emission tomography)技術的聯(lián)用可以成像腫瘤患者體內特定部位異常積累的葡萄糖，從而達到診斷的目的[30]。但人體某些部位本身就存在很高的糖利用現(xiàn)象，如腦，使用這種方法會導致成像背景強，無法準確進行診斷[31]。另外，針對某些傾向利用谷氨酰胺的腫瘤細胞，更不適合利用這種成像方法。根據這類腫瘤的特點，發(fā)展出了谷氨酰胺類似物4-18F-(2S,2R)-fluoroglutamine(18F-FGln)，替代18F-FDG，與PET聯(lián)用，從而能更準確診斷這類腫瘤[31]。

4 腫瘤的絲氨酸/甘氨酸代謝

除了谷氨酰胺，還有不少氨基酸代謝對腫瘤細胞也是必要的，例如絲氨酸/甘氨酸代謝(一碳單位代謝)。

1955年，絲氨酸從頭合成途徑首次在腫瘤細胞中被觀察到[32]，它是葡萄糖代謝通向生物大分子合成的關鍵節(jié)點之一，主要是從糖酵解中間代謝產物3-磷酸甘油酸開始，通過三步酶促反應產生；另外谷氨酰胺來源的谷氨酸與3-磷酸脫氫丙酮酸反應也能合成絲氨酸。在腫瘤細胞中，糖酵解過程中產生的約10%的3-磷酸甘油酸能被磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)催化成絲氨酸的前體物質3-磷酸脫氫丙酮酸[33]。然后，在磷酸絲氨酸氨基轉移酶(phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1)和磷酸絲氨酸磷酸酶(phosphoserine Phosphatase，PSPH)的作用下，生成絲氨酸。在三陰性乳腺癌和黑色素瘤細胞中檢測到PHGDH的表達量顯著上調，敲低PHGDH使絲氨酸從頭合成阻斷，導致細胞增殖速率顯著下降[34]。在葡萄糖或谷氨酰胺饑餓下，Sun等[35]觀察到肝癌細胞中絲氨酸從頭合成通路是增強的，且相關代謝酶的上調與癌基因c-Myc密切相關。

從外界攝入或從頭合成的絲氨酸可被絲氨酸轉羥甲基轉移酶(serinehydromethyl-transferase，SHMT)催化成甘氨酸，并將脫去的羥基加到四氫葉酸上，形成N5,N10-甲叉四氫葉酸，進入葉酸循環(huán)。在甘氨酸合酶的催化下，甘氨酸本身也可以與四氫葉酸反應，形成N5,N10-甲叉四氫葉酸，進入葉酸循環(huán)將一碳單位傳遞下去，促進一碳代謝，最后合成其他氨基酸、脂類和核苷酸等生物大分子[36-37]。而且在這個循環(huán)過程會伴隨著谷胱甘肽的產生，有助于維持線粒體內氧化還原平衡。但是，直到2012年，才意識到甘氨酸代謝與細胞快速增殖相關。通過敲低SHMT或剝奪外源的甘氨酸會使Hela細胞和其他快速增殖的癌細胞的細胞周期停滯在G1期[38]，可見甘氨酸對腫瘤細胞是必要的。目前，臨床前的研究發(fā)現(xiàn)限制絲氨酸/甘氨酸的攝入能夠抑制腫瘤的生長。此外，相關人員還在致力于設計特異性抑制絲氨酸/甘氨酸合成代謝的藥物，從而實現(xiàn)對腫瘤的抑制。

5 總結與展望

腫瘤代謝重編程一直都是腫瘤研究的焦點，其中腫瘤細胞中的氨基酸代謝漸漸被揭開面紗。本文著重介紹了谷氨酰胺代謝重編程對腫瘤增殖所發(fā)揮的作用，除了提供碳源，還提供氮源，甚至參與細胞信號轉導，見圖1。目前已有不少針對谷氨酰胺代謝設計的藥物用于抗腫瘤治療，另外針對谷氨酰胺代謝發(fā)展出的18F-FGln PET成像，在一定程度上彌補了18F-FDG PET成像的缺陷。而絲氨酸/甘氨酸代謝對腫瘤的意義也在不斷地被闡明，針對這一代謝設計藥物也將會有很好的抗腫瘤前景。此外，還有許多氨基酸在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，如亮氨酸等支鏈氨基酸可在一系列代謝酶的催化下代謝成乙酰輔酶A，最后可以進入TCA循環(huán)。

圖1 腫瘤的氨基酸代謝Fig.1 Amino acid metabolism in cancer

志謝 本文得到國家科技部、自然科學基金委、中科院以及中國科學技術大學985高校平臺的支持。

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(編校：吳茜)

作 者 簡 介

高平，博士，中國科學技術大學教授，博士生導師，國家重大科學研究計劃項目973首席科學家。2003年于日本大阪大學醫(yī)學院獲博士學位，2003～2005年在美國國立癌癥研究所從事博士后研究，曾于2005年獲得NIH的杰出研究員獎。2005～2011年，在美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院任博士后及助理研究員，曾獲得約翰霍普金斯大學醫(yī)學院2008年度的青年研究者獎 (Young Investigator Award)。致力于腫瘤代謝相關的癌癥研究，曾在Nature,CancerCell,NatureCommunications,EMBOJ等重要期刊上發(fā)表論文50多篇，論文被國內外同行引用3000次以上。

The alterations and significance of amino acid metabolism in cancers

SU Lan-hong, SUN Lin-chong, GAO PingΔ

(School of Life Science,University of Science and Technology of China, Hefei 230027, China)

Recently, the understanding of metabolic reprogramming in cancer is expanding continuously.Besides glycolysis, researchers are now paying more attention to amino acid metabolism, especially glutamine metabolism.Glutamine is one of the most abundant non-essential amino acids in human body, but it is a “conditionally essential” amino acid in various types of cancer cells.Thus, targeting glutamine metabolism is becoming a promising strategy for the development of novel cancer therapeutic agents.In addition, another gradually clarified metabolic pathway is serine and glycine metabolism.In this review, we will focus on the alterations, the underlying mechanisms, and significance of glutamine as well as serine and glycine metabolism.We will also discuss cancer therapy opportunities through targeting amino acid metabolism.

cancer; metabolism; glutamine

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.002

蘇蘭鴻，女，博士在讀，研究方向：腫瘤微環(huán)境與代謝，E-mail:lanhongsu@163.com；高平，通信作者，教授、博士生導師，研究方向：腫瘤代謝相關的癌癥，E-mail:pgao2@ustc.edu.cn。

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