朱建俊，胡志偉，錢一龍

(杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 311121)

莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者的臨床療效及免疫功能的影響

朱建俊Δ，胡志偉，錢一龍

(杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 311121)

目的 探討莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者的臨床療效及免疫功能的影響。方法 選取2013年8月～2015年11月杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院ICU收治的高齡重癥呼吸機肺炎患者64例，隨機分為試驗組和對照組，各32例。2組均予以常規(guī)治療，對照組予以靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/kg，1次/天；試驗組在對照組的基礎(chǔ)上予以靜脈滴注鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液400 mg/250 mL，1次/天，2組患者均連續(xù)用藥10 d。治療結(jié)束后，比較患者T淋巴細胞亞群、NK細胞、白細胞計數(shù)、C反應蛋白、臨床癥狀消失時間、機械通氣時間、ICU住院天數(shù)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，試驗組臨床總有效率75.00%顯著高于對照組50.00%(P<0.05)。治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平升高(P<0.05)，CD8+降低(P<0.05)，白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、C反應蛋白(C-reactive protein，PCT)以及降鈣素原(Procalcitonin，PCT)水平降低(P<0.05)；與對照組相比，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平較高(P<0.05)，CD8+較低(P<0.05)，試驗組患者WBC、CPR以及PCT較低(P<0.05)。試驗組啰音消失時間、咳嗽咳痰消失時間以及發(fā)熱消失時間與對照組相比顯著縮短(P<0.05)。試驗組機械通氣時間、ICU住院天數(shù)較對照組相比顯著縮短(P<0.05)。結(jié)論 莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者的臨床療效顯著，能夠緩解炎癥反應。

莫西沙星；小劑量激素；高齡重癥呼吸機肺炎；免疫功能

呼吸機肺炎(Ventilator associated pneumonia，VAP)是重癥醫(yī)學科中機械通氣最常見的感染性疾病[1]，出現(xiàn)于機械通氣48 h后至拔管后48 h內(nèi)肺炎，其中高齡患者以及重癥肺炎患者占較大比例。本病的病死率極高，機械通氣時間相對延長，患者住院費用增加，為其家庭以及社會帶來沉重的精神及經(jīng)濟壓力。研究顯示，全球呼吸機肺炎患病率6%～25%，或(1.6～52.7)例/1000機械通氣日，病死率為14%～50%[2]；國內(nèi)文獻報道，呼吸機肺炎患病率為43.1%，病死率高達51.6%[3]，由于本病不同于傳統(tǒng)意義上的肺炎，加之病死率極高，近年來其治療備受國內(nèi)外學者的關(guān)注。研究顯示，接受小劑量激素治療的患者臨床癥狀、恢復情況均優(yōu)于未接受激素治療的患者，且病死率較低[4]。莫西沙星為第4代喹諾酮類廣譜抗菌藥，對革蘭陽性菌、支原體、衣原體以及脊髓炎病毒等均具有良好的抗菌活性。有研究證實，莫西沙星可以作為控制和預防呼吸機相關(guān)性肺炎的主要治療藥物，臨床療效確切、安全性高[5]。為促進臨床用藥經(jīng)驗交流、總結(jié)臨床應用經(jīng)驗以及更好的指導用藥，本實驗就莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者臨床療效及免疫功能影響進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年8月～2015年11月在杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院ICU接受治療的高齡重癥呼吸機肺炎患者患者64例，其中52例患者有基礎(chǔ)疾病，11例患有慢阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭，10例患有2型糖尿病，15例患有高血壓，8例患有腦血管疾病，4例患有冠心病合并心功能不全，4例患有呼吸衰竭；隨機分為試驗組和對照組，各32例，試驗組患者男性17例，女性15例，年齡64～91歲，平均(72.39±7.82)歲，平均病程(2.39±0.33)月；對照組患者男性19例，女性13例，年齡62～90歲，平均(71.59±8.15) 歲，平均病程(2.30±0.34)月。2組平均年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。本實驗經(jīng)倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

納入標準：診斷符合由中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會制定的《呼吸機相關(guān)性肺炎診斷、預防和治療指南(2013)》[6]中高齡重癥呼吸機肺炎患者的診斷標準：①患者存在意識障礙；②尿量<80 mL或者腎功能無任何損害卻出現(xiàn)血肌酐升高的狀況；③感染性休克；④腎功能受損；⑤PaO/FiO2或肺順應性下降，氣道阻力進行性升高并無非感染因素；⑥體溫低于36 ℃，高熱體溫超過39 ℃，RR≥70次/min，白細胞計超過數(shù)11×109/L，帶狀核粒細胞超過0.5×109/L，收縮壓低于90 mmHg，舒張壓低于60 mmHg，與機械通氣前胸片比較出現(xiàn)肺內(nèi)浸潤陰影或顯示新的炎性病變，肺部實變體征和/或肺部聽診可聞及濕羅音，出現(xiàn)肝功能受損。符合上述要求中⑥以及其中任意2項；氣管內(nèi)抽吸物培養(yǎng)，以消毒吸管經(jīng)氣管導管吸取分泌物行細菌定量培養(yǎng)，分離細菌濃度≥10 CFU/mL，即可診斷為重癥呼吸機肺炎，患者年齡>60歲。

排除標準：近1年內(nèi)接受抗生素藥物或免疫抑制劑治療的患者；患有嚴重的心血管、肝、腎功能障礙等疾?。谎合到y(tǒng)疾病，凝血功能障礙以及自身免疫性疾病患者；同時患有肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺不張等肺部疾病，伴有癲癇等精神病者；年齡<60歲，對本實驗應用藥物過敏的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組均予以給氧、霧化等常規(guī)治療，胸部物理治療選擇體味引流、胸部叩拍、呼吸鍛煉等手法，以降低氣道內(nèi)分泌物瘀滯，預防并發(fā)癥，同時口服祛痰藥鹽酸溴己新片(江蘇正大清江制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20130511，8 mg/片)8～16 mg，3次/天，擴張氣道藥物復方硫酸沙丁胺醇氣霧劑[仁舒，魯南貝特制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20130328，規(guī)格：每瓶14 g，含硫酸沙丁胺醇24 mg，濃度為0.17%(g/g)，異丙托溴銨4 mg，濃度為0.03%(g/g)，每撳含120 μg硫酸沙丁胺醇]氣霧吸入0.1～0.2 mg，必要時每4 h重復1次，增加營養(yǎng)支持等；對照組予以小劑量激素治療，靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍，比利時 PFIZER SA，生產(chǎn)批號：20130529，規(guī)格：40 mg/支)1 mg/kg，1次/天；試驗組在對照組的基礎(chǔ)上予以靜脈滴注鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(拜復樂，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，生產(chǎn)批號：20130506，規(guī)格：每支250 mL:莫西沙星0.4 g與氯化鈉2.0 g，)400 mg/250 mL，1次/天。2組患者均連續(xù)用藥10 d。

1.2.2 診療評價標準：療效判定標準參考中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會制定的《呼吸機相關(guān)性肺炎診斷、預防和治療指南(2013)》[6]，根據(jù)實驗室細菌學檢查進行綜合評定，治愈為用藥結(jié)束后患者臨床癥狀或體征完全消失，血象恢復正常，影像學檢查顯示肺部病變完全吸收；顯效為用藥結(jié)束后患者臨床癥狀或體征顯著改善，體溫以及血象基本恢復正常，影像學檢查顯示肺部病變基本吸收；有效為用藥結(jié)束后患者臨床癥狀或體征部分好轉(zhuǎn)，體溫、血象以及影像學檢查有小部分改善；無效為用藥后患者臨床癥狀無改善甚至加重，影像學檢查顯示肺部病變無好轉(zhuǎn)或擴大?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

1.2.3 觀察指標：用藥前以及用藥結(jié)束后，清晨8時采空腹左肘靜脈血3 mL，注入0.109 mmol/L枸櫞酸鈉1:9負壓抗凝管內(nèi)，靜置后以3000 r/min離心10 min，分離血清收集于-70 ℃冰柜內(nèi)冷凍保存，檢測操作均由專業(yè)人員進行規(guī)范操作，并在標本收集2 h內(nèi)完成。應用武漢盛世達醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的BS-330E全自動生化分析儀，采用放射免疫法測定T淋巴細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+以及NK細胞水平，試劑盒由北京瑞金特生物科技有限公司提供；采用上海榕柏生物技術(shù)有限公司提供的PCT分析儀，實施半定量固相免疫法檢測血清降鈣素原(PCT)水平，采用免疫透射比濁法檢測白細胞計數(shù)(WBC)以及C反應蛋白(CPR)水平，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供；并記錄出現(xiàn)的臨床癥狀消失時間、機械通氣時間、ICU住院天數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療后，試驗組臨床總有效率75.00%，顯著高于對照組50.00%，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.267，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組T淋巴細胞亞群以及NK細胞水平比較 治療前2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞平比較無統(tǒng)計學差異。治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平升高(P<0.05)，CD8+降低(P<0.05)；與對照組相比，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平較高(P<0.05)，CD8+較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者T淋巴細胞亞群以及NK細胞水平比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組患者炎癥指標變化比較 治療前2組患者WBC、CPR以及PCT水平比較無統(tǒng)計學差異。治療后，2組患者WBC、CPR以及PCT水平降低(P<0.05)；與對照組相比，試驗組患者WBC、CPR以及PCT較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者炎癥指標變化比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組臨床癥狀消失時間比較 治療后，試驗組啰音消失時間、咳嗽咳痰消失時間以及發(fā)熱消失時間較對照組相比顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床癥狀消失時間比較±s，天)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 2組患者機械通氣時間、ICU住院天數(shù)比較 治療后，試驗組機械通氣時間、ICU住院天數(shù)較對照組相比顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

組別 例數(shù)機械通氣時間ICU住院天數(shù)對照組3215 33±1 7018 82±1 93試驗組3211 28±1 48?14 53±1 62?

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

呼吸機肺炎屬于醫(yī)院獲得性肺炎中最常見以及最重要的疾病類型，高齡患者自身狀況較差，是本病的主要患病人群，多由于機械通氣時間長，上機前已使用抗生素，特別是廣譜抗菌素引致菌群失調(diào)，加之消化道細菌易位，部分患者沉溺在長期使用H受體阻斷劑以及質(zhì)子泵抑制劑的情況，胃酸缺乏使細菌易于寄殖消化道。現(xiàn)代統(tǒng)計學研究顯示，在美國每年大約有30萬人被診斷患醫(yī)院獲得性肺炎，占總體住院患者0.5%～2%，相關(guān)死亡率高達30%～70%[7]。患者早期出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，小部分可能出現(xiàn)呼吸衰竭，若治療不當誘發(fā)全身炎癥以及急性呼吸窘迫綜合征的幾率極高，嚴重影響患者的生命健康以及生活質(zhì)量。由于高齡患者基礎(chǔ)疾病較多且自身免疫力較差，慎重的選擇藥物以及用藥方案尤為關(guān)鍵。雖然在重癥呼吸機肺炎的基礎(chǔ)用藥者糖皮質(zhì)激素不值得推薦應用[8]，臨床應用激素尚有爭議，但是在能夠有效抗感染治療的情況下，應用激素是較為安全的。有研究顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應用小劑量激素能夠加速呼吸機肺炎的肺部炎癥消退，縮短機械通氣時間以及住院日期[9]。莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，其抗菌機制為干擾控制DNA拓撲和DNA復制、修復以及轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶Ⅱ、Ⅳ拓撲異構(gòu)酶[10]，此外莫西沙星對個別基因突變的影響或耐藥性的產(chǎn)生較其他喹諾酮類抗菌藥少，降低耐藥性的發(fā)生，具有使用簡單、方便的優(yōu)點，血藥濃度持續(xù)時間較長，能夠快速清除細菌。研究顯示，莫西沙星的組織通透性較好，具有殺菌效果好、起效迅速的優(yōu)點[11]。本研究顯示，治療后試驗組臨床總有效率75.00%顯著高于對照組50.00%(P<0.05)，試驗組機械通氣時間、ICU住院天數(shù)較對照組相比顯著縮短(P<0.05)。莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者的臨床療效顯著，縮短機械通氣以及住院時間，降低病死率，利于患者早期康復。

呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病的重要因素之一是免疫異常，T淋巴細胞群是重要的調(diào)節(jié)免疫細胞群，可以作為細胞免疫的效應細胞，并利于維持機體免疫功能。高齡重癥呼吸機肺炎患者T淋巴細胞群水平會出現(xiàn)較大的變化，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均會較低，CD8+升高，機體免疫力遭到破壞[12]。外周血白細胞(WBC)、C反應蛋白(CPR)以及降鈣素原(PCT)是臨床常用的實驗室檢測指標，PCT是檢測細菌感染的重要標志物，正常機體中PCT水平較低，在細菌毒素以及炎性因子刺激下大量分泌，呼吸機肺炎患者機體內(nèi)產(chǎn)生大量細菌裂解釋方強烈毒素，作用于單核細胞等相關(guān)細胞，即存在PCT水平升高，能夠作為炎癥反應強弱的重要指標[13]。WBC是診斷感染的常用指標，但是其診斷在本病中準確性較低，因為機體內(nèi)細胞因子以及粒細胞集落刺激因子均可誘發(fā)細胞計數(shù)改變[14]。CPR也是診斷炎癥反應的非特異性診斷，雖然其升高遲于PCT，但是能夠監(jiān)測組織損傷[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后與對照組相比，試驗組患者WBC、CPR以及PCT較低(P<0.05)。證實莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者能夠控制炎癥反應，緩解炎癥因子的大量釋放，改善預后。

本研究通過對本院收治的高齡重癥呼吸機肺炎患者64例的T淋巴細胞亞群、NK細胞、白細胞計數(shù)、C反應蛋白、臨床癥狀消失時間、機械通氣時間以及ICU住院天數(shù)進行研究，證實了莫西沙星聯(lián)合小劑量激素對高齡重癥呼吸機肺炎患者的臨床療效顯著，能夠緩解炎癥反應。

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(編校：苗加會)

Study on the clinical effect and immunologic function of Moxifloxacin combined with small dose of hormone in the treatment of Ventilator pneumonia in elder

ZHU Jian-junΔ, HU Zhi-wei, QIAN Yi-long

(Department of Respiratory Medicine, the Second People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311121, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect and immunologic function of Moxifloxacin combined with small dose of hormone in the treatment of Ventilator pneumonia in elder.Methods64 cases of Ventilator pneumonia in our hospital were collected and randomly divided into experiment group and control group, 32 cases each.Two groups were given conventional treatment, the control group

Methylprednisolone Sodium Succinate 1 mg/kg qd, the experiment group was given Methylprednisolone Sodium Succinate 1 mg/kg qd, and Moxifloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection 400 mg qd.Two groups of patients were continuous treated for 10 days.After treatment,T lymphocyte subsets, NK cells, white blood cell count, C reactive protein, clinical symptoms disappeared time, mechanical ventilation time, ICU length of stay and mortality rate were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate in the experiment group 75% was higher than the control group 50%(P<0.05).The levels CD3+, CD4+, CD4+/CD8+and NK cell in two groups increased(P<0.05), levels of CD8+decreased(P<0.05),levels of WBC, CPR and PCT decreased in the two groups(P<0.05), and compared with the control group, the levels CD3+, CD4+, CD4+/CD8+and NK cell in the experiment group were higher(P<0.05), levels of CD8+were lower(P<0.05),levels of WBC,CPR and PCT were lower(P<0.05), the rales disappeared time, cough disappeared time, fever disappeared time were significantly shorter than the control group(P<0.05), the duration of mechanical ventilation and the length of hospital stay were significantly shorter(P<0.05).ConclusionMoxifloxacin combined with small dose of hormone in the treatment of Ventilator pneumonia in elder was significantly effective, and it can relieve inflammation, prevention of infection control, enhance immune function.

Moxifloxacin; low dose hormone; severe pneumonia in the elderly; immune function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.015

朱建俊，通信作者，男，碩士,主治醫(yī)師，研究方向：呼吸系統(tǒng)感染，E-mail：zhujj8110@163.com。

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