劉士霞　劉燕春　楊繼宏

[摘 要] 目的：分析毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘的相關(guān)性，探討兩種疾病的診治原則。方法：選取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛細(xì)支氣管炎患兒，納入毛支組，并選取同期120例支氣管哮喘患兒與100名健康兒童，分別納入哮喘組、對(duì)照組，比較各組受試兒童細(xì)胞免疫指標(biāo)及炎性因子水平、支氣管哮喘激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果：毛支組Th1顯著低于哮喘組和對(duì)照組，其Treg顯著高于哮喘組和對(duì)照組；哮喘組Th1、Treg顯著低于對(duì)照組，其Th2、Th17顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。毛支組、哮喘組IL-4、IL-17均顯著高于對(duì)照組，毛支組、哮喘組IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），毛支組、哮喘組患兒血清炎性因子水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。毛支組支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率顯著低于哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘患兒均存在細(xì)胞免疫、炎性因子失衡狀態(tài)，并一致表現(xiàn)為Th1降低，可能是兩種疾病共同的發(fā)病機(jī)制，通過誘導(dǎo)Th1分化、控制炎性反應(yīng)有望降低毛細(xì)支氣管炎轉(zhuǎn)化為支氣管哮喘風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞] 毛細(xì)支氣管炎；支氣管哮喘；相關(guān)性；細(xì)胞因子；T淋巴細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R562 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：2095-5200（2016）03-060-03

DOI：10.11876/mimt201603022

毛細(xì)支氣管炎是由呼吸道合胞病毒（Respiratory virus，RSV）感染引發(fā)的下呼吸道疾病，以發(fā)作性憋喘、肺部哮鳴音為主要臨床表現(xiàn)；支氣管哮喘屬慢性呼吸道非特異性炎性反應(yīng)，其癥狀特點(diǎn)與毛細(xì)支氣管炎相似度較高[1]。研究表明，正常兒童支氣管哮喘發(fā)病率約為10%，而毛細(xì)支氣管炎患兒支氣管哮喘發(fā)病率則高達(dá)30%以上[2]，故有學(xué)者認(rèn)為病毒感染所致毛細(xì)支氣管炎為支氣管哮喘發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素[3]。明確毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘的相關(guān)性，可以早期預(yù)測(cè)支氣管哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并預(yù)測(cè)患兒治療轉(zhuǎn)歸。為此，本研究選取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛細(xì)支氣管炎患兒、120例支氣管哮喘患兒與100名健康兒童，進(jìn)行了前瞻性對(duì)照分析如下。

1 一般資料

毛支組患兒均為首次喘息發(fā)作，參照第七版《實(shí)用兒科學(xué)》確診毛細(xì)支氣管炎，RSV陽性[4]；胸片檢查可見肺過度通氣及間質(zhì)改變。

哮喘組患兒均參照2003年版《兒童支氣管哮喘防治常規(guī)（試行）》確診支氣管哮喘[5]，發(fā)病至就診時(shí)間≤2 d。

健康對(duì)照組選取標(biāo)準(zhǔn)為1）無過敏性疾病或其他慢性疾病史；2）無家族過敏及哮喘史；3）入組前2周內(nèi)無感染、服藥史。

各組均排除入組前1年內(nèi)有脫敏治療史或入組前2個(gè)月內(nèi)有激素使用史，合并先天性心臟病、心肺發(fā)育不全、免疫缺陷、支氣管異物、原發(fā)性結(jié)核、先天性支氣管發(fā)育不良、胃食管反流病患兒。

毛支組男52例，女72例，性別比例0.72∶1，年齡7個(gè)月～5歲，平均（1.61±0.54）歲；哮喘組男51例，女69例，性別比例0.74∶1，年齡8個(gè)月～5歲，平均（1.59±0.48）歲；對(duì)照組男42例，女58例，性別比例0.72∶1，年齡7個(gè)月～5歲，平均（1.58±0.50）歲。各組受試兒童性別比例、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，受試兒童監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署書面協(xié)議。

2 研究方法

2.1 標(biāo)本采集

抽取受試兒童入組次日空腹靜脈血3 mL，置于EDTA抗凝管中，以4000 r/min離心15 min（離心半徑12 cm），棄沉淀，留取上清置于EP管內(nèi)，-70℃保存，統(tǒng)一檢測(cè)。

2.2 檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法

應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測(cè)受試兒童血清Th1、Th2、Th17及Treg。

采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），檢測(cè)受試兒童血清干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、IL-10、IL-17、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），檢測(cè)試劑盒均購自美國R&D公司。

參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)、超聲霧化蒸餾水激發(fā)試驗(yàn)、組織胺激發(fā)試驗(yàn)[6-7]，比較毛支組、哮喘組患兒支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，檢測(cè)指標(biāo)以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或Wilconx秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 細(xì)胞免疫

毛支組Th1顯著低于哮喘組和對(duì)照組，其Treg顯著高于哮喘組和對(duì)照組；哮喘組Th1、Treg顯著低于對(duì)照組，其Th2、Th17顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 各組受試兒童細(xì)胞免疫檢測(cè)結(jié)果比較（x±s，%）

指標(biāo) 毛支組（n=124） 哮喘組（n=120） 對(duì)照組（n=100）

Th1 10.58±3.35# 14.34±4.66*# 19.63±10.85

Th2 1.96±0.44 2.50±1.88# 1.83±2.04

Th17 0.84±0.71 1.06±0.55*# 0.60±0.43

Treg 8.71±2.74# 3.72±2.55*# 5.52±1.53

注：與毛支組比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4.2 炎性因子

毛支組、哮喘組IL-4、IL-17均顯著高于對(duì)照組，2組的IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），毛支組、哮喘組患兒血清炎性因子水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 各組受試兒童炎性因子檢測(cè)結(jié)果比較（x±s）

指標(biāo) 毛支組（n=124） 哮喘組（n=120） 對(duì)照組（n=100）

IFN-γ（pg/mL） 320.25±70.74 315.71±142.46 399.57±92.96

IL-4（pg/mL） 50.52±13.08 54.17±10.89 30.35±10.62*

IL-10（pg/mL） 89.71±9.96 83.25±10.60 125.28±18.71*

IL-17（pg/mL） 78.05±18.81 82.03±24.71 55.90±18.62*

TGF-β（pg/mL） 1024.25±355.71 876.03±352.50 2140.71±483.62*

IFN-γ/IL-4 6.62±1.90 6.65±2.35 9.71±1.47*

IL-10/IL-17 1.23±0.31 1.10±0.35 1.96±0.47*

TGF-β/IL-17 7.50

（4.68～13.01） 5.60

（3.11～12.50） 11.13

（9.42～16.69） *

注：與毛支組比較，*P<0.05

4.3 支氣管激發(fā)試驗(yàn)

毛支組支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率4.84%顯著低于48.33%，蒸餾水激發(fā)試驗(yàn)和組織胺激發(fā)試驗(yàn)陽性率均為0，顯著低于哮喘組的90.83%和97.50%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

5 討論

RSV感染引發(fā)的毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒常見的下呼吸道疾病，病毒可侵犯直徑為75～300 μm的細(xì)支氣管，導(dǎo)致毛細(xì)支氣管上皮細(xì)胞發(fā)生壞死、脫落等病理改變，并伴有周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、腺體增生與黏液分泌增多，上述改變導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管狹窄、堵塞是引發(fā)肺氣腫、肺不張的主要原因[8]。反復(fù)毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生可促進(jìn)氣道高反應(yīng)甚至氣道重塑的發(fā)生，故多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘具有密切關(guān)聯(lián)[9]。作為兒童時(shí)期最常見的氣道高反應(yīng)性疾病，目前全球范圍內(nèi)支氣管患兒數(shù)量高達(dá)1.6億，該病不僅會(huì)影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，還可導(dǎo)致其成年后慢性肺疾病發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)上升[10]。

在細(xì)胞免疫的分析中，可以發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘患兒均存在相同的Th1降低趨勢(shì)，且毛支組患兒降低更為明顯，但其Th1/Th2比值接近，說明兩種疾病發(fā)作期可能存在相似的Th1/Th2細(xì)胞比值失衡狀態(tài)，這一狀態(tài)也可能是導(dǎo)致兩種疾病癥狀相仿的原因之一[11]。姚圣連等[12]指出，毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘患兒?jiǎn)蝹€(gè)細(xì)胞Th1和Th2細(xì)胞亞群呈現(xiàn)復(fù)雜的多向變化。Th17主要分泌IL-17A、IL-17F等細(xì)胞因子，其中，IL-17A有著較強(qiáng)的致炎作用與中性粒細(xì)胞趨化作用，本研究結(jié)果示，兩組患兒Th17表達(dá)水平均顯著高于正常組，其IL-17變化趨勢(shì)與Th17一致，提示Th17在毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘的發(fā)病過程中扮演了重要角色[13]。但也有學(xué)者認(rèn)為，IL-17水平主要受支氣管哮喘病情嚴(yán)重度影響，與氣道中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)無明顯關(guān)聯(lián)。激素治療能夠有效控制IL-17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘患兒臨床癥狀的改善具有積極意義[14-15]。因此，關(guān)于Th17與兩種疾病的關(guān)系仍有待進(jìn)一步深入研究。多數(shù)研究認(rèn)為，Treg細(xì)胞主要在病毒感染中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[16]。筆者認(rèn)為，毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘存在一致的Th1/Th2細(xì)胞比值下降失衡趨勢(shì)，這可能是導(dǎo)致毛細(xì)支氣管炎演變?yōu)橹夤芟闹饕颉?/p>

毛細(xì)支氣管炎患兒與支氣管哮喘患兒不僅存在細(xì)胞免疫平衡失調(diào)，還存在一致的IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17平衡失調(diào)狀態(tài)，并表現(xiàn)為抑炎因子IL-10、TGF-β的降低及促炎因子IL-17的升高，這表明，炎性因子水平的變化可能是兩種疾病共同的發(fā)病機(jī)制之一，如IL-10水平降低可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放量增加，造成氣道反應(yīng)性增強(qiáng)、易受過敏原影響；TGF-β降低時(shí)，其對(duì)IgE等生物活性介質(zhì)釋放的抵抗作用減弱，進(jìn)一步提高氣道炎性反應(yīng)[17]，故哮喘組患兒支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率更高。Grigoras等[18]研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子水平與細(xì)胞免疫應(yīng)答亦存在密切關(guān)聯(lián)，兩類細(xì)胞的同時(shí)失衡可能在毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮了重要作用。因此，針對(duì)上述兩類細(xì)胞行干預(yù)治療，有望促進(jìn)患兒生存質(zhì)量的改善，延緩或避免毛細(xì)支氣管炎向支氣管哮喘的演變過程。

綜上所述，毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘不僅癥狀接近，其Th1/Th2細(xì)胞比值、炎性細(xì)胞因子變化亦存在一致性，針對(duì)兩種疾病發(fā)生機(jī)制的相似性與毛細(xì)支氣管炎向支氣管哮喘演變的機(jī)制實(shí)施預(yù)防性干預(yù)有望保證患兒預(yù)后質(zhì)量、降低支氣管哮喘發(fā)生率。

參 考 文 獻(xiàn)

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