陳赫軍,張 霄,李 潔,董維森,孫志毅,種寶貴
·醫(yī)學(xué)循證·
疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死臨床療效及安全性比較的Meta分析
陳赫軍,張 霄,李 潔,董維森,孫志毅,種寶貴
053000河北省衡水市,哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院(陳赫軍,張霄,李潔,董維森,種寶貴);河北省衡水市食品藥品檢測中心(孫志毅)
【摘要】目的比較疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)全文數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫,手動檢索谷歌學(xué)術(shù)及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),檢索時(shí)間均為建庫至2016年2月,篩選有關(guān)疏血通與血塞通/血栓通治療急性腦梗死臨床療效及安全性的隨機(jī)對照研究(RCT),其中對照組患者采用血塞通/血栓通治療,試驗(yàn)組患者采用疏血通治療。采用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入13篇文獻(xiàn),包括1 241例患者。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者總有效率〔RR=1.20,95%CI(1.14,1.26),P<0.000 01〕高于對照組,神經(jīng)功能缺損改善程度〔SMD=-0.81,95%CI(-0.99,-0.62),P<0.000 01〕及生活能力改善程度〔SMD=-1.63,95%CI(-2.20,-1.06),P<0.000 01〕均優(yōu)于對照組,而兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.85,95%CI(0.50,1.44),P>0.05〕。結(jié)論疏血通治療急性腦梗死的臨床療效優(yōu)于三七總皂苷,能更有效地改善患者神經(jīng)功能及生活能力,且安全性較高。
【關(guān)鍵詞】腦梗死;疏血通;血塞通;血栓通;三七總皂苷;療效比較研究;Meta分析
陳赫軍,張霄,李潔,等.疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死臨床療效及安全性比較的Meta分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2016,24(5):1-5.[www.syxnf.net]
Chen HJ,Zhang Xiao,Li Jie,et al.Meta-analysis for clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2016,24(5):1-5.
急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病之一,其是由動脈粥樣硬化引起腦組織缺血、缺氧、壞死、軟化所致的神經(jīng)功能障礙性疾病,致殘率高、復(fù)發(fā)率高。目前急性腦梗死急性期的治療以迅速改善腦組織缺血、保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)受損神經(jīng)元恢復(fù)、減少繼發(fā)性神經(jīng)元損傷為主要原則[1],近年來多項(xiàng)研究表明,在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以提高急性腦梗死的臨床療效,改善患者的神經(jīng)功能缺損程度及生活能力[2],其中疏血通和三七總皂苷是臨床應(yīng)用較廣泛的中藥制劑。目前,關(guān)于疏血通和三七總皂苷治療急性腦梗死的臨床報(bào)道較多[3-4],但哪種中藥治療急性腦梗死的臨床療效更好及安全性更高尚未明確。本研究采用Meta分析方法,比較疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性,為急性腦梗死的中藥選擇提供參考。
1資料與方法
1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型:隨機(jī)對照研究(RCT),盲法、語種不限。(2)研究對象:經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診為急性腦梗死,發(fā)病時(shí)間在72 h之內(nèi),且排除顱內(nèi)出血、合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、感染性疾病、腦創(chuàng)傷、嚴(yán)重心血管疾病及近期手術(shù)患者。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組患者給予疏血通加0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注,1次/d;對照組患者給予血塞通或血栓通加0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注,1次/d。治療前及治療期間兩組患者均未給予其他擴(kuò)血管、抗血小板聚集類藥物。(4)結(jié)局指標(biāo):臨床療效(按照第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3],總有效率=痊愈率+顯效率+有效率)、治療前后神經(jīng)功能缺損評分、治療前后生活能力評分及不良反應(yīng)發(fā)生率。
1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)未公開發(fā)表的文獻(xiàn);(2)未設(shè)對照組的文獻(xiàn);(3)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳;(4)資料不完整;(5)動物實(shí)驗(yàn);(6)評價(jià)指標(biāo)不明確。
1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)全文數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫,并手動檢索谷歌學(xué)術(shù)及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為建庫至2016年2月。中文檢索詞為疏血通、血塞通、血栓通、腦梗死,英文檢索詞為shuxuetong、xuesaitong、xueshuantong、acute cerebral infarction。
1.3數(shù)據(jù)提取由2名研究者交叉獨(dú)立評價(jià)及提取數(shù)據(jù),如出現(xiàn)分歧,由第三位研究人員或咨詢相關(guān)專業(yè)人士解決。提取內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面:(1)納入文獻(xiàn)的基本情況:包括第一作者、發(fā)表時(shí)間等;(2)受試人群的基本特征:包括性別、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo);(3)疏血通、血塞通、血栓通的用法用量,干預(yù)時(shí)間等。
1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)分別由2名研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊對納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法和失訪/退出及其處理4個(gè)方面進(jìn)行互盲評價(jià),如出現(xiàn)分歧則由第三位研究人員或咨詢相關(guān)專業(yè)人士解決。(1)隨機(jī)方法。正確:采用隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件等產(chǎn)生的隨機(jī)序列分組;不充分:以入院順序、住院號、出生日期等交替分組。(2)隱藏分組。正確和充分:產(chǎn)生分配序列者不參與病例納入,采用不透光信封、隨機(jī)數(shù)字表法或由計(jì)算機(jī)或?qū)H水a(chǎn)生并保密隨機(jī)序列;不充分:未按上述方法隱藏隨機(jī)序列;不清楚:未提及分配隱藏;未使用:未隱藏隨機(jī)序列。(3)盲法:是否采用盲法,包括單盲、雙盲或三盲。(4)失訪/退出及其處理:是否全程隨訪,是否報(bào)告失訪/退出人數(shù),失訪/退出人數(shù)是否控制在10%以內(nèi)。將文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C 3個(gè)等級,其中完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級,低度偏倚,發(fā)生各種偏倚的可能性最??;完全滿足1條或1條以上標(biāo)準(zhǔn)為B級,中度偏倚;1條或1條以上標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足為C級,有發(fā)生偏倚的高度可能性。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及其95%CI進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference,SMD)及其95%CI進(jìn)行分析。各納入文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),若P≥0.10和I2≤50%,表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若P<0.10和I2>50%,表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,分析異質(zhì)性來源,如異質(zhì)性為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,否則采用固定效應(yīng)模型。采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)76篇,通過閱讀文題及摘要排除敘述性研究、重復(fù)研究、非臨床研究18篇,進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)25篇,排除質(zhì)量較低文獻(xiàn)20篇,最終納入13篇文獻(xiàn)[5-17],共1 241例患者。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1,納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖
2.2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估13篇文獻(xiàn)均提到“隨機(jī)”分組,3篇文獻(xiàn)[7,9,17]采用隨機(jī)數(shù)字表法,2篇文獻(xiàn)[11,14]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組,其余文獻(xiàn)均未提具體隨機(jī)分組方法;所有文獻(xiàn)的分配隱藏和盲法不清楚;1篇文獻(xiàn)[8]描述了隨訪。13篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了基線資料分析,具有可比性。綜合評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,其中6篇文獻(xiàn)[7-9,11,14,17]質(zhì)量為B級,7篇文獻(xiàn)[5-6,10,12-13,15-16]質(zhì)量為C級。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見表2。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
注:①為臨床療效,②為治療前后神經(jīng)功能缺損評分,③為治療前后生活能力評分,④為不良反應(yīng)發(fā)生率;“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)
表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)
2.3Meta分析結(jié)果
2.3.1臨床療效13篇文獻(xiàn)[5-17]報(bào)道了臨床療效,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.85,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.20,95%CI(1.14,1.26),P<0.000 01,見圖2〕。
2.3.2神經(jīng)功能缺損評分13篇文獻(xiàn)[5-17]報(bào)道了治療前后神經(jīng)功能缺損評分,各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.004,I2=59%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者神經(jīng)功能缺損改善程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.81,95%CI(-0.99,-0.62),P<0.000 01,見圖3〕。
圖2 試驗(yàn)組與對照組患者臨床療效比較的森林圖
Figure 2Forest plot for comparison of clinical effect between test group and control group
圖3 試驗(yàn)組與對照組患者神經(jīng)功能缺損改善程度比較的森林圖
Figure 3Forest plot for comparison of improvement degree of neurologic impairment between test group and control group
2.3.3生活能力評分3篇文獻(xiàn)[7,9,13]報(bào)道了治療前后生活能力評分,各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.009,I2=79%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者生活能力改善程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-1.63,95%CI(-2.20,-1.06),P<0.000 01,見圖4〕。
圖4 試驗(yàn)組與對照組患者生活能力改善程度比較的森林圖
Figure 4Forest plot for comparison of improvement degree of living ability between test group and control group
2.3.4不良反應(yīng)6篇文獻(xiàn)[6-7,11-12,16-17]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.75,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.85,95%CI(0.50,1.44),P=0.54,見圖5〕。
圖5 試驗(yàn)組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖
Figure 5Forest plot for comparison of incidence of adverse reactions between test group and control group
2.4發(fā)表偏倚分析針對報(bào)道臨床療效文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚繪制倒漏斗圖顯示,散點(diǎn)基本呈對稱分布,大部分?jǐn)?shù)據(jù)位于漏斗圖頂部,提示根據(jù)臨床療效納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚,見圖6。
圖6 報(bào)道臨床療效文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚的倒漏斗圖
Figure 6Inverted funnel plot for publication bias of involved studies reported clinical effect
3討論
中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,腦梗死屬于“中風(fēng)”范疇,其主要病機(jī)為氣血瘀滯導(dǎo)致經(jīng)脈阻塞。老年人多存在臟腑功能失調(diào)、氣血不足、血隨氣逆等癥狀,故治療老年腦梗死應(yīng)以活血化瘀類中藥為主[18]。血栓通和血塞通均由五加科植物三七提取物制成,主要成分為三七總皂苷,包括人參皂苷Rgl、三七皂苷R1、人參皂苷Re、人參皂苷Rbl和人參皂苷Rd,但兩種藥物以上成分的組成比例存在差異,血塞通中人參皂苷Rgl∶三七皂苷R1∶人參皂苷Re∶人參皂苷Rbl∶人參皂苷Rd為20∶5∶25∶30∶6,血栓通中人參皂苷Rgl∶三七皂苷R1∶人參皂苷Re∶人參皂苷Rbl∶人參皂苷Rd為28∶6∶4∶22∶5[19]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,三七總皂苷具有降低血小板活性、提高纖溶酶活性、調(diào)節(jié)血管收縮功能及減少缺血血管進(jìn)一步損傷等作用[7]。疏血通的主要成分包括地龍、水蛭,地龍可降低血液中纖維蛋白含量及血液黏稠度,抑制血小板聚集,從而溶解血栓;水蛭屬于凝血酶特效抑制劑,其自身可與凝血酶結(jié)合,從而抑制凝血酶與纖維蛋白融合,防止血液凝固[7]。
目前,學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的對比研究多為背對背的臨床研究,由于樣本量小、結(jié)局評價(jià)指標(biāo)不全,研究結(jié)果說服力有限,給臨床藥物選擇及中藥注射劑的推廣造成一定困難。Meta分析是臨床常用的循證醫(yī)學(xué)研究方法,是將大量小規(guī)模、小樣本量的RCT采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)分析,使尚處在探索階段的治療方案有證可循。本Meta分析結(jié)果顯示,疏血通治療急性腦梗死的臨床療效、神經(jīng)功能缺損改善程度和生活能力改善程度均優(yōu)于三七總皂苷。臨床研究顯示,藥物安全性是阻礙中藥在臨床推廣的主要原因之一,本研究所有納入患者治療期間不良反應(yīng)以輕微過敏為主,停藥后均明顯好轉(zhuǎn),未見肝腎功能損傷、過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng);Meta分析結(jié)果顯示,治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異,提示疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的安全性較高。
疏血通、血栓通和血塞通均為中藥提取物制劑,國外使用較少,因此尚未檢索到相關(guān)外文文獻(xiàn),本研究納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。Meta分析的準(zhǔn)確性與納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量有關(guān),本文納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高,且研究均未采用盲法及分配隱藏,對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成一定影響,因此尚需多中心、大樣本量的高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。但本研究納入的文獻(xiàn)均采用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),研究對象基線資料一致性較好,同時(shí)倒漏斗圖分析顯示報(bào)道臨床療效文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小,因此本研究結(jié)果較準(zhǔn)確、可信。
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(本文編輯:謝武英)
Meta-analysis for Clinical Effect and Safety on Acute Cerebral Infarction Between Shuxuetong and Notoginseng Triterpenes
CHENHe-jun,ZHANGXiao,LIJie,etal.
HarrisonInternationalPeaceHospital,Hengshui053000,China
【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes.MethodsComputer was used to search PubMed,CNKI,CBM,VIP and Wanfang Data,manual search was used to search Google Scholar and the references of involved studies,the search time was creating database to February 2016,RCTs about clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes were involved,thereinto patients of control group received xuesaitong/xueshuantong,while patients of test group received shuxuetong.RevMan 5.2 software was used to carry out the Meta-analysis.ResultsA total of 13 RCTs were involved in the Meta-analysis,including 1 241 patients.Meta-analysis results showed that,total effective〔RR=1.20,95%CI(1.14,1.26),P<0.000 01〕 of test group was statistically significantly higher than that of control group,improvement degree of neurologic impairment〔SMD=-0.81,95%CI(-0.99,-0.62),P<0.000 01〕 and improvement degree of living ability〔SMD=-1.63,95%CI(-2.20,-1.06),P<0.000 01〕 of test group were statistically significantly better than those of control group,while no statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups〔RR=0.85,95%CI(0.50,1.44),P>0.05〕.ConclusionShuxuetong has better clinical effect and higher safety than notoginseng triterpenes in treating patients with acute cerebral infarction,can more effectively improve the neurological function and living ability.
【Key words】Brain infarction;Shuxuetong;Xuesaitong;Xueshuantong;Notoginseng triterpenes;Comparative effectiveness research;Meta-analysis
基金項(xiàng)目:衡水市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃課題項(xiàng)目(衡科字【2016】3號-15022)
通信作者:種寶貴,053000河北省衡水市,哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院;E-mail:38477948@qq.com
【中圖分類號】R 743.33
【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A
doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.001
(收稿日期:2016-02-15;修回日期:2016-05-06)