黃　瑞，張曉天，畢國榮

丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療中度急性腦梗死的臨床觀察

黃瑞，張曉天，畢國榮*

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第四神經內科，沈陽 110004

[摘要]目的探討使用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者的臨床療效。方法選擇2013年6月至2015年6月在我院診治的急性腦梗死患者(NIHSS 4～20分)，隨機分成治療組和對照組，對所有入選患者進行NIHSS和mRS、BI評分，在常規(guī)抗血小板聚集、強化降脂基礎上，治療組給予丁苯酞注射液聯(lián)合尤瑞克林進行治療，對照組給予馬來酸桂哌齊特注射液聯(lián)合前列地爾注射液治療，發(fā)病10 d和90 d，再次進行NIHSS和mRS、BI評分，比較兩組NIHSS和mRS、BI評分下降差值。結果符合條件患者209例，治療組患者98例，對照組111例，兩組基線情況比較差異無統(tǒng)計學意義。治療10 d時，治療組NIHSS評分下降值大于對照組(P<0.05)；治療90 d時，治療組mRS評分和BI評分下降值均大于對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而治療組和對照組出現的藥物不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。結論丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死是一種安全有效的方法。

[關鍵詞]丁苯酞；尤瑞克林；急性腦梗死

0引言

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的60%～80%。近年研究顯示,我國住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個月時病死率約為3.3%～5.2%，3個月時病死率為9%～9.6%，死亡/殘疾率為34.5%～37.1%，1年病死率為11.4%～15.4%，死亡/殘疾率為33.4%～44.6%[1-3],隨著中國社會老齡化的進展，其發(fā)病率有升高趨勢。對于腦梗死的治療，除常規(guī)抗血小板聚集強化降脂外，近年比較關注側支微循環(huán)和側支循環(huán)改善，丁苯酞注射液和尤瑞克林分別有改善微循環(huán)和側支循環(huán)的作用，兩者單獨應用于急性腦梗死的治療已有數年，但兩者聯(lián)合應用的研究目前國內外較少，現將本研究結果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇于2013年6月至2015年6月在我院神經內科住院的腦梗死患者209例。入選條件：①符合2014版中國急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標準；②NIHSS評分4～20分；③經濟條件可，同意應用丁苯酞注射液和尤瑞克林；④24 h內未服用過ACEI類降壓藥物；⑤無丁苯酞注射液、尤瑞克林注射液、馬來酸桂哌齊特注射液、前列地爾注射液用藥禁忌；⑥既往無生理功能殘缺；排除標準：①用藥期間出現嚴重的不良反應；②住院天數少于10 d；③院內再次梗死患者；④嚴重肝腎功能不全(嚴重肝功能不全指氨基轉移酶升高>2倍正常值上限，嚴重腎功能不全指肌酐>1.5倍正常值上限)；⑤90 d內再次患急性腦梗死。所有患者均在發(fā)病72 h內完善頭磁共振平掃加血管成像、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能離子、凝血功能、胸部CT平掃及心電圖等常規(guī)檢查。詳細詢問患者病史、查體、NIHSS、改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)及日常生活活動能力量表(Barthel Index，BI)進行評分并記錄；209例患者，年齡50～80歲，平均(61.56±6.86)歲，隨機分為治療組和對照組，治療組98例，男51例，女47例；對照組111例，男58例，女53例。

1.2治療方案兩組患者入院后根據病情，給予心電監(jiān)測，血氧飽和度監(jiān)測，制定針對性飲食，保證患者能量供給，保持離子液體平衡，癱瘓較重者給予防褥瘡氣墊床；兩組均給予抗血小板聚集藥物，根據病史選擇阿司匹林或氯吡格雷；強化降脂選擇阿托伐他汀，輕度肝臟異?；蛴盟幤陂g氨基轉移酶輕度升高者給予對癥保肝治療。治療組：常規(guī)治療基礎上給予丁苯酞注射液聯(lián)合尤瑞克林。丁苯酞氯化鈉注射液(規(guī)格：100 mL中含丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g，批準文號：H20100041，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司) 100 mL靜脈輸液，2次/d；尤瑞克林(規(guī)格：0.15PNA單位/瓶，批準文號：H20052065，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司) 1瓶加入NS 100 mL靜脈輸液，1次/d。對照組：常規(guī)治療基礎上給予馬來酸桂哌齊特注射液聯(lián)合前列地爾注射液。馬來酸桂哌齊特注射液(規(guī)格：2 mL∶80 mg，批準文號：H20061204，北京四環(huán)制藥有限公司) 320 mg加入NS 500 mL靜脈輸液，1次/d；前列地爾注射液(規(guī)格：1 mL∶5 μg，批準文號：H10989923，北京泰德制藥有限公司) 1 mL加入NS 10 mL，1次/d，緩慢靜推。

1.3療效觀察療效觀察包括兩部分：第1階段，發(fā)病10 d時進行NIHSS評分，計算每個患者治療前后的差值，比較治療組和對照組差異是否有統(tǒng)計學意義；第2階段，出院90 d后電話隨訪，采用mRS及BI進行評分，計算每個患者治療前后mRS和BI評分差值，比較治療組和對照組治療前后mRS和BI評分下降值差異是否有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組一般資料比較兩組患者的一般臨床特征，患病時的基線NIHSS、mRS、BI評分以及康復訓練時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組一般資料比較

注：吸煙史:>3個月，>10支/d;飲酒史：>3個月，>100 mL/d

2.2兩組患者入院時和發(fā)病10 d時NIHSS評分比較治療組治療前后的NIHSS評分差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2　兩組患者入院時和發(fā)病10 d時NIHSS評分

2.3兩組患者入院時和發(fā)病90 d時mRS和BI評分比較第2階段，即發(fā)病90 d，對兩組患者進行mRS和BI評分，統(tǒng)計分析后，治療組的mRS評分較對照組評分低，治療組的BI評分高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3　兩組患者入院時和發(fā)病90 d時mRS和BI評分

2.4藥物不良反應兩組患者治療中均出現藥物不良反應，其中治療組共6例，主要表現為氨基轉移酶升高4例，藥疹1例，血壓降低休克1例。對照組出現藥物不良反應2例，均表現為氨基轉移酶升高。

3討論

腦梗死是由于腦部血液供應障礙，導致腦組織缺氧、營養(yǎng)缺乏，代謝產物堆積而引起的腦軟化，臨床常見類型有腦血栓形成、腔隙性梗死和腦栓塞等。目前治療急性腦梗死首選的方法為靜脈溶栓治療，但目前在世界范圍內，多數患者因各種因素錯過靜脈溶栓的時間窗，據統(tǒng)計，美國急性腦梗死患者靜脈溶栓率約為3%，中國約為1%[4]；對于不能在時間窗內溶栓的患者，除常規(guī)給予抗血小板聚集、強化降脂、補充血容量等治療方案外，改善微循環(huán)和側支循環(huán)逐漸受到各國神經科醫(yī)生關注。

腦微循環(huán)是指外徑在300 μm(內徑100 μm)以內的血管系統(tǒng)，即毛細血管和與其連接的微動脈和微靜脈。腦微循環(huán)的主要結構和功能基礎是血腦屏障，由血管內皮細胞及其緊密連接、基底膜、星形膠質細胞終足組成。血腦屏障在生理狀態(tài)下為腦組織提供營養(yǎng)，而在腦梗死損傷機制中又起著重要作用。腦梗死時，首先發(fā)生微循環(huán)障礙，然后啟動缺血級聯(lián)反應，最后引起神經元損傷。所謂側支循環(huán)是指當供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流可以通過其他血管，即側支血管或新生血管吻合，使缺血區(qū)得到不同程度的灌注代償。綜上可知，急性腦梗死時，如及時改善腦微循環(huán)，加快側支循環(huán)開放，將減少缺血腦組織壞死，改善急性腦梗死患者的預后[5]。目前中國缺血性腦血管病診療指南推薦改善微循環(huán)的藥物為丁苯酞，改善側支循環(huán)的藥物為尤瑞克林。

丁苯酞是近年國內開發(fā)的Ⅰ類新藥，為人工合成的消旋正丁基苯肽，與天然的左旋芹菜甲素的結構相同，主要作用機制為改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，促進缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流，阻斷缺血性腦血管病所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，可縮小腦缺血的梗死面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝[6-8]。評價急性腦梗死患者口服丁苯酞的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示：丁基苯酞治療組神經功能缺損和生活能力評分均較對照組顯著改善，安全性好[9-12]。尤瑞克林，即人尿激肽原酶，是近年國內開發(fā)的另一個Ⅰ類新藥，是從新鮮人尿中提取精制的一種由238個氨基酸組成的糖蛋白，能將激肽原轉化為激肽和血管舒張素，具有改善腦動脈側支循環(huán)的作用[13-15]。國內外學者多項研究證實，其在急性腦梗死急性期治療中療效確切，無論溶栓后橋接治療還是一般治療中聯(lián)合抗血小板聚集藥物均較為安全[16-19]。

因聯(lián)合應用兩藥的患者較少，本研究收集了我院神經內科病房近2年治療的急性腦梗死患者。結果顯示，治療后丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林組的NIHSS評分下降較對照組明顯。出院90 d后，隨訪記錄兩組患者mRS、BI評分較入院時的下降值，結果顯示，治療組mRS、BI評分下降幅度較大，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Chun等[18]應用尤瑞克林治療急性腦梗死，治療前、治療后14 d，患者的NIHSS評分分別為6.54±6.53、3.93±4.26。本研究中，治療組治療前后NIHSS評分為13.41±6.62、5.12±2.66，下降幅度較大，表明丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死療效確切，優(yōu)于尤瑞克林單用組。

靜脈注射丁苯酞較常見的不良反應為丙氨酸氨基轉移酶升高，本研究出現4例，以丙氨酸氨基轉移酶升高為主，但均未超過正常上線2倍，加用保肝藥物后下降至正常。1例出現藥疹，以胸部和四肢近端為主，無發(fā)熱寒戰(zhàn)，給予開瑞坦口服后藥疹消退。1例患者出現低血壓休克，最低血壓值為收縮壓58 mmHg，舒張壓37 mmHg，患者意識不清，出汗，二便失禁，立即給予靜點多巴胺后好轉，追問患者服藥史，急診治療期間自服卡托普利片1片，距尤瑞克林應用3 h。對照組出現藥物不良反應2例，均為氨基轉移酶升高，在給予保肝治療后好轉；治療出現藥物不良反應的比例略高于對照組(6.12% vs.1.98%)，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.166)。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療溶栓的急性腦梗死患者療效確切，經濟條件允許的患者可積極應用。但需注意用藥禁忌及藥物不良反應。

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Clinical observation of butylphthalide combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute moderate cerebral infarction

HUANG Rui,ZHANG Xiao-tian,BI Guo-rong*

(Department of Neurology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effects of butylphthalide combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute moderate cerebral infarction.MethodsTotally 209 patients with acute cerebral infarction (NIHSS 4～20) in our hospital from June 2013 to June 2015 were randomly divided into treatment group (n=98)and control group (n=111).The NIHSS,mRS and BI score were recorded.On the basis of lipid-lowering and anti-platelet treatment for both groups,while patients in treatment group were given NBP plus urinary kallidinogenase,patients in control group received cinepazide maleate combined with alprostadil injection.The NIHSS,mRS and BI scores were recorded at 10 d and 90 d after the onset.The difference in NIHSS,mRS and BI scores between the two groups was compared.ResultsThere was no significant difference between the two groups in the baseline NIHSS,mRS and BI scores.The NIHSS scorein patients of treatment group decreased more significantly than that of control group after 10 d (P<0.05),and the mRS and BI scores in treatment group decreased more significantly than that of control group after 90 d (P<0.05).No significant difference was found in the adverse drug effect between the two groups.ConclusionButylphthalide combined with urinary kallidinogenaseis effective in the treatment of acute moderate cerebral infarction with good safety.

Key words：Butylphthalide;Urinary kallidinogenase;Acute cerebral infarction

收稿日期：2016-03-09

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605014