吳冬月，田金洲，魏明清，倪敬年，張學凱，李　婷，張　然，康盛華，周冰凌，劉霞蔚，時　晶

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

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論著

補腎健脾化痰法治療輕度認知損害隨機雙盲對照研究

吳冬月，田金洲，魏明清，倪敬年，張學凱，李婷，張然，康盛華，周冰凌，劉霞蔚，時晶

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

[摘要]目的觀察補腎健脾化痰法治療輕度認知損害(MCI)的有效性及安全性。方法采用隨機雙盲方法將輕度認知損害患者分為2組，試驗組62例給予補腎健脾化痰藥物治療，對照組16例給予安慰劑治療，2組療程均為12周，記錄用藥前后簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分，并在12周神經(jīng)心理測評時加用基于臨床醫(yī)生面試和照料補充的總體印象變化量表(CIBIC-Plus)評價患者總體變化情況。結(jié)果治療12周后，試驗組剔除2例，對照組剔除1例。試驗組MMSE評分較治療前顯著升高(P<0.05)，對照組顯著降低(P<0.05)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組CIBIC-Plus評級主要集中在3級(輕度改善，62%)，對照組評級主要集中在4級(無變化，47%)和5級(輕度惡化，47%)，試驗組CIBIC-Plus評級較對照組顯著降低( P<0.05 )。2組均未出現(xiàn)明顯的毒副作用。結(jié)論補腎健脾化痰法治療輕度認知損害具有較好效果，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞]補腎健脾化痰法；中草藥制劑；輕度認知功能損害；隨機對照試驗；雙盲法

輕度認知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)作為一項獨立的疾病分類單元，是介于正常衰老與癡呆之間的過渡狀態(tài)[1]，MCI每年癡呆轉(zhuǎn)化率為10%～15%，為正常老年人的10倍，因此其已經(jīng)被廣泛認為是癡呆發(fā)病的預(yù)警信號和新的治療靶點[2]。但多項研究表明，目前還沒有被證明可以預(yù)防或延緩MCI個體向癡呆發(fā)展的療法[3-5]，而中藥作為MCI一種新的治療途徑前景可觀。MCI臨床表現(xiàn)與中醫(yī)的“健忘”相似，臨床以脾腎虧虛證(67%)和痰濁蒙竅證(40%)為主要表現(xiàn)[6]，故筆者采用隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗方法觀察了補腎健脾化痰法治療MCI 12周的有效性和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年9月—2015年2月在本院腦病3科記憶門診就診MCI患者，并張貼海報招募其他醫(yī)院及社區(qū)的記憶力減退患者 (包括北京東直門醫(yī)院東區(qū)、北京中醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京醫(yī)院、海運倉社區(qū)、芍藥居社區(qū)) ，對受試者進行神經(jīng)心理學測評、神經(jīng)影像學、生化檢查及中醫(yī)證候辨證分型，篩選出符合本研究診斷及納入標準的MCI患者共78例，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗方法，按試驗組∶對照組約為4∶1的比例制作隨機數(shù)字表，將受試者按照隨機數(shù)字表進行分組，并采用不透光的信封將此表密封交由專人(非本課題組研究者)妥善保管，試驗組藥物與對照組安慰劑均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，隨機編號完畢后混合存放，入選病例按隨機編號分發(fā)藥物，服藥12周后揭盲。試驗組62例，男26例，女36例；年齡(66.05±9.80)歲；受教育年限(11.27±3.27)年。對照組16例，男7例，女9例；年齡(67.47±8.98)歲；受教育年限(11.10±3.42)年。2組性別(P=0.815)、年齡(P=0.520)及受教育程度(P=0.496)比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2MCI診斷標準參照Petersen等[7]提出MCI診斷標準，結(jié)合Portet等[8]和Winblad等[9]臨床研究中適用的MCI診斷標準擬訂MCI診斷標準：①來自患者和/或家屬的認知主訴；②患者或知情者報告在過去1年內(nèi)相對于先前的認知功能下降；③認知損害由臨床評估證實，表現(xiàn)為記憶和/或其他認知領(lǐng)域出現(xiàn)損害，且記憶損害與年齡和教育程度不符；④日常生活功能保存，復(fù)雜的工具性機能未受損或僅有輕微的損害；⑤不存在癡呆。

1.3中醫(yī)辨證分型標準釆用阿爾茨海默病證候要素量表(AD-PES-11)[10]進行判定。該量表所涉及腎虛、脾虛、痰濁的證候要素積分必須≥7分，表明此證候成立。

1.4納入標準①符合MCI的診斷標準；②簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination, MMSE)評分為24～30分；③臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating scale,CDR) 評分為0.5分，且記憶項目必須為0.5分或1分；④日常生活活動量表(ability of daily living, ADL)評分<16分；⑤海金斯基缺血量表(Hachinski ischemic scale,HIS) 得分≤4分；⑥漢密爾頓抑郁評定量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分≤12分；⑦行腦MRI掃描12個月內(nèi)無顱內(nèi)感染、腦梗死或其他局灶性損傷的證據(jù)，可以允許一個非關(guān)鍵部位的腔隙性梗死且不被認為可以影響受試者的認知；⑧年齡50～85歲，體質(zhì)量45～90 kg；⑨有固定的照料者，自己能行走；⑩受試者和照料者愿意簽署知情同意書，且有足夠的聽力和視力配合臨床研究。

1.5排除標準①有其他神經(jīng)變性病；②多發(fā)梗死性癡呆或臨床上未控制的心血管疾?。虎蹏乐氐念^外傷史伴有持續(xù)神經(jīng)功能缺損或已知的結(jié)構(gòu)性腦異常、腦血管疾病、精神病、肝臟、腎臟、肺部、代謝性或內(nèi)分泌系統(tǒng)或尿液排出梗阻或青光眼病史；④有顯著的維生素B12或葉酸缺乏或甲狀腺功能異常；⑤活動性消化性潰瘍；⑥癲癇病史或嚴重的藥物或乙醇濫用病史；⑦對藥物過敏或在研究前1個月內(nèi)口服他克林或其他研究用藥；⑧在研究期間合并使用抗膽堿能藥物、抗驚厥藥、抗抑郁藥及抗精神病藥或使用具有中樞神經(jīng)興奮作用的藥物；⑨目前使用膽堿酯酶抑制劑或其他針對改善記憶力的藥物或非藥物治療；⑩在認知評估48 h內(nèi)口服鎮(zhèn)靜催眠劑和鎮(zhèn)咳藥及感冒藥。

1.6方法試驗組予補腎健脾化痰丸9 g/次口服，對照組給予相應(yīng)劑量模擬補腎健脾化痰丸安慰劑口服，均2次/d，于早晚飯后0.5～1 h溫開水送服，連續(xù)服用12周。

1.7觀察項目分別于治療前和治療12周后采用MMSE對患者進行總體認知功能評估，評分越高提示認知功能越好；在12周后加用基于臨床醫(yī)生面試和照料補充的總體印象變化量表(Clinician Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input，CIBIC-Plus)評價患者總體變化情況，評級降低表示病情改善，其中顯著改善評1級，中度改善2級，輕度改善3級，無變化4級，輕度惡化5級，中度惡化6級，顯著惡化7級。分別于治療前和治療12周后檢測血尿便常規(guī)、心電圖、肝腎功能評估治療安全性。

2結(jié)果

2.12組病例剔除情況試驗組2例女性患者因依從性差，未按要求堅持服藥被剔除，共進入統(tǒng)計60例；對照組1例男性患者因失訪剔除，共納入統(tǒng)計15例。

2.22組治療前后綜合認知功能評分比較2組治療前MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后，試驗組MMSE評分較治療前顯著提高(P<0.05),對照組顯著降低(P<0.05)；試驗組治療后MMSE評分變化值明顯大于對照組(P<0.05)。見表1。

2.32組治療12周后CIBIC-Plus評價分級比較治療12周后，試驗組CIBIC-Plus評價分級主要集中在3級，2級和3級所占比例明顯高于對照組；而對照組CIBIC-Plus評級主要集中在4級和5級。試驗組CIBIC-Plus評級較對照組顯著降低(P<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后綜合認知功能評分比較±s，分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表2　2組治療12周后CIBIC-Plus評價

2.42組不良事件及安全性比較在治療過程中,試驗組有1例男患者出現(xiàn)牙齦腫痛，1例女患者出現(xiàn)大便偏干，繼續(xù)服藥7～14 d癥狀消失。2組治療前后血尿便常規(guī)及肝腎功能、心電圖未見異常。

3討論

MCI的治療目標是改善癥狀以及延緩或預(yù)防癡呆的發(fā)生，這符合中醫(yī)學“未病先防”的理念。中醫(yī)將MCI納入“健忘”“善忘”的范疇，《醫(yī)林改錯·腦髓說》指出：“靈機記性，不在心在腦?！蹦X為髓海，記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)為腦中的精髓，而腎主生髓，腎精虧虛則髓海失充，可出現(xiàn)記憶力減退；脾胃為氣血生化之源，氣機升降之樞，為心腎相交、金木升降之軸，若脾胃之氣虧虛，氣血生化乏源，精髓化生不足，腦腎失榮，則靈機減弱；且脾為生痰之源，脾虛痰盛，《辨證錄》中提出“痰勢獨盛,呆氣最深”，并在治療上指出“治呆無奇法，治痰即治呆也”。 Miao等[6]報道腎精虧虛、氣血不足、痰濁、血瘀各病理因素之間交互作用，最終導(dǎo)致腦力受損，智能衰退。其中痰濁是最主要和必存的，當腎精虧虛、氣血不足、血瘀這些病理因素與痰濁同時存在時，容易引起認知損害，這表明各個病理因素中，痰濁對于認知的影響更大。在上述中醫(yī)理論基礎(chǔ)上，本研究結(jié)合現(xiàn)代臨床研究成果作為立項依據(jù)，制定補腎健脾化痰法用于治療MCI。

目前認知損害的早期發(fā)現(xiàn)與診斷首選方法仍是認知評估，綜合認知測評是認知功能評估中更加細致且必不可少的神經(jīng)心理學檢查，MMSE是最常用的綜合認知評估量表，且有研究表明MCI逐步發(fā)展至癡呆的認知變化即為MMSE、ADL評分顯著下降[11]。MMSE可以反映認知功能隨時間變化情況，1～4年內(nèi)MMSE減少4分或以上表示顯著認知改變，其預(yù)測MCI進展為癡呆的敏感性為0.63，特異性為0.96[12]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)12周后，對照組MMSE下降，試驗組MMSE總分不論是與治療前比較還是與對照組比較均有明顯提高，說明在MCI階段若不予干預(yù)，患者認知功能會下降，而給予補腎健脾化痰法干預(yù)可以改善患者的綜合認知功能，延緩MCI進展為癡呆的病程。擴大究樣本量或可進一步探索MMSE隨病程發(fā)展而下降的具體程度。

CIBIC-Plus是穩(wěn)定有效的臨床試驗評估工具，它能夠從認知、精神行為、功能等多個方面反映患者的變化，由醫(yī)生分別根據(jù)患者和照料者提供的信息進行臨床印象變化評級，先對照料者進行訪談會增加評估信度，常被用于臨床療效觀察[13]。本研究結(jié)果表明，干預(yù)12周后，治療組CIBIC-Plus評級較對照組明顯降低，且試驗組評級主要集中在3級(輕度改善)，而對照組主要集中在5級(輕度惡化)，提示補腎健脾化痰法在MCI患者的認知、精神行為及執(zhí)行功能方面可起到輕度改善作用，而未予干預(yù)的MCI患者上述方面可能存在輕度惡化。

在對試驗組的受試者及照料者進行CIBIC-Plus逐項訪問記錄中，發(fā)現(xiàn)有一些患者訴既往不適癥狀出現(xiàn)改善，且癥狀改善的描述均能夠得到照料者認同，其中有42例(70%)受試者訴睡眠情況(包括入睡困難、眠淺易醒、醒后不易再入睡、夢多等方面)較服藥前好轉(zhuǎn)，有39例(65%)患者訴夜尿減少，35例(58%)患者頭暈、頭沉減輕。在進一步的研究中，可加入與睡眠相關(guān)的評價方法(如匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù))，并對癡呆證候要素量表中的中醫(yī)癥狀改善情況進行分析統(tǒng)計，為試驗結(jié)果提供更準確的量化證據(jù)。

本研究中，藥物不良反應(yīng)并不突出，且未采取特殊處理，癥狀在繼續(xù)服藥的1～2周后消失，說明補腎健脾化痰法的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且治療后血尿便常規(guī)及肝腎功能、心電圖結(jié)果無異常，提示安全性較好。

綜上所述，補腎健脾化痰法用于治療輕度MCI療效滿意，安全性好，但由于本研究樣本量較少，且隨訪周期偏短，對該法治療MCI的遠期療效仍需進一步觀察。

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Effect of Chinese medicine for tonifying kidney, invigorating spleen and dissipate phlegm therapy in treatment of mild cognitive impairment: A randomized, double-blind and placebo-controlled trial

WU Dongyue, TIAN Jinzhou, WEI Mingqing, NI Jingnian, ZHANG Xuekai, LI Ting, ZHANG Ran, KANG Shenghua,ZHOU Bingling, LIU Xiawei, SHI Jing

(Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China)

Abstract:Objective It is to observe the efficacy and safety of Bushen Jianpi Huatan pills in treating patients with mild cognitive impairment (MCI). Methods A randomized, double-blind and placeboes-controlled trial was conducted on patients with MCI. MCI patients were randomly divided two groups, sixty-two patients in the treatment group were treated with Bushen Jianpi Huatan pills and sixteen patients in the control group were randomly received placeboes which had the same appearance with Bushen Jianpi Huatan pills. Both groups were treated to use forty pills once time and twice a day for 12 weeks. At the base line, MMSE was assessed in two groups. After 12 weeks, subjects were accepted neuropsychologic examination including MMSE and CIBIC-Plus. Results After 12 weeks of treatment, 2 cases in the treatment group and 1 cases in the control group were excluded. The MMSE scores was significantly higher than before treatment in the treatment group (P<0.05), but was significantly lower in the control group (P<0.05), there was significant difference between the two groups (P<0.05). The CIBIC-Plus grading score were mainly concentrated in grade 3 (means mild improved, 62%) in the treatment group, and were mainly in grade 4 (unchanged, 47%) and grade 5 (mild worsen, 47%) in the control group, the CIBIC-Plus grading score in the treatment group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). There was no side effect in both groups. Conclusion Chinese medicine for tonifying kidney, invigorating spleen and dissipate phlegm is effective and safe for treatment of patient with mild cognitive impairment.

Key words:methods of tonifying kidney, invigorating spleen and dissipate phlegm; herbal preparations; mild cognitive impairment; randomized controlled trial; double-blind

[作者簡介]吳冬月，女，博士研究生在讀，研究方向為神經(jīng)變性病的中醫(yī)藥防治。[通信作者]時晶，E-mail：shijing87@hotmail.com

[基金項目]國家重大新藥創(chuàng)制平臺項目(2011ZX09302-006-01)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.001

[中圖分類號]R745

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)03-0229-04

[收稿日期]2015-03-18