鄧亞楠 侯麗君 鐘淑萍 李學(xué)剛

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；骨髓增殖性腫瘤；白血??；多發(fā)性骨髓瘤；骨髓增生異常綜合征

風(fēng)濕病多為自身免疫性疾病，可累及關(guān)節(jié)外各系統(tǒng)器官。近年來，臨床上風(fēng)濕病合并惡性腫瘤患者愈發(fā)常見，其中以皮肌炎、干燥綜合癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)惡性實(shí)體瘤常見，而強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）伴發(fā)惡性腫瘤少見，伴發(fā)惡性血液病者多為個(gè)案報(bào)道。為探討AS和惡性血液病的相關(guān)性，筆者對本院近年來診治的5例AS合并惡性血液病病例進(jìn)行了回顧性分析，總結(jié)報(bào)道如下。

1 病例資料

【病案1】患者，男，34歲。2011年因反復(fù)腰背痛4年余，于本院門診行骶髂關(guān)節(jié)CT平掃示骶髂關(guān)節(jié)改變，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎4級，HLA-B27（+），診斷為AS。規(guī)律服用尼美舒利治療，未隨診。2014年7月18日以乏力半年，眼瞼、雙下肢水腫2周為主訴首次于本科室住院治療。查體：重度貧血貌，胸骨壓痛，脾臟中度腫大，邊緣光滑，質(zhì)硬，無壓痛，Ⅰ線7 cm，Ⅱ線9.5 cm，Ⅲ線-1 cm，“4”字試驗(yàn)（-），胸廓活動度2.5 cm，枕墻距0 cm。Hb 44 g·L-1，WBC 580.82×109·L-1，血小板439×109·L-1；紅細(xì)胞沉降率（ESR）45 mm·h-1；超敏C-反應(yīng)蛋白8.26 mg·L-1；乳酸脫氫酶1614.00 U·L-1；骨髓象提示CML-CP。Fish檢測：BCR-ABLl（p210）融合基因定量檢測陽性。骨髓核型分析：46，XY，t（9；22）（q34；q11.2）所分析細(xì)胞中可見ph染色體。診斷：慢性粒細(xì)胞性白血病（慢性期）。住院期間行白細(xì)胞單采術(shù)，并予高三尖杉酯堿（HHT）治療10 d，出院門診服用甲磺酸伊馬替尼片400 mg，每日1次。2014年11月9日患者因發(fā)熱1周再次入院，WBC 0.92×109·L-1，Hb 108 g·L-1，PLT 25×109·L-1；骨髓象示原始細(xì)胞占有核細(xì)胞的16%；FISH監(jiān)測BCR/ABL（+）50%，PCR（p210）定量331 000 copies；骨髓流式檢查提示急性B淋巴細(xì)胞白血病（Commom-B-ALL）免疫表型，幼稚/原始B淋巴細(xì)胞（CD19+CD10+CD34+部分）占有核細(xì)胞總數(shù)約為30.2%。診斷：慢性粒細(xì)胞白血病，急淋變（Commom-B-ALL）。予VDCP方案化療后骨髓象緩解。后相繼予2次VTCP、EA方案化療，并予尼羅替尼膠囊治療，期間曾出現(xiàn)CNSL。

【病案2】患者，女，24歲。2009年4月13日因左膝關(guān)節(jié)疼痛2周首次于本院就診，伴發(fā)熱、腰部僵硬感，外院行髖關(guān)節(jié)及雙下肢MRI示雙側(cè)髂骨、恥骨、脛骨骨髓異常改變。查體：輕度貧血貌，胸骨中下段壓痛，肝、脾肋下未及，左膝關(guān)節(jié)輕壓痛，左側(cè)“4”字試驗(yàn)（+），右側(cè)“4”字試驗(yàn)（-），雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)（-），枕墻距0 cm，胸廓活動度4 cm，Sch?ber試驗(yàn)4 cm，指地距20 cm。Hb 104 g·L-1，WBC 1.28×109·L-1，血小板78×109·L-1。骨髓象提示異常早幼粒細(xì)胞占有核細(xì)胞的51%，骨髓組織過氧化酶化學(xué)染色（+++），診斷符合AML-M3骨髓象。分子生物學(xué)檢查：PML/RARa融合基因（+）。按照WHO分型診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為APL（M3b）。給予全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（AS2O3）聯(lián)合IA方案化療，35 d后復(fù)查骨髓提示完全緩解。治療過程中患者仍有左膝關(guān)節(jié)疼痛，伴有腰背部僵硬感、左側(cè)足跟疼痛，予塞來昔布口服治療，癥狀可有緩解。復(fù)查雙髖關(guān)節(jié)、雙下肢MRI，結(jié)果提示原異常信號影消失。2009年6月2日，患者返院化療，仍有腰背部僵硬感，查HLA-B27（+），骶髂關(guān)節(jié)CT平掃示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎，診斷為AS。予甲氨蝶呤15 mg，每周1次；ATRA每次20 mg，每日2次治療，并相繼予10次鞏固治療。2009年7月達(dá)分子生物學(xué)緩解。在治療過程中發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療期間患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腰背部僵硬感程度輕，單用塞來昔布口服1次即可控制癥狀；而在化學(xué)治療間歇期，上述關(guān)節(jié)、腰背部癥狀較重，需雙氯芬酸鈉每次75 mg，每日2次肌內(nèi)注射方能緩解。2011年11月復(fù)查骶髂關(guān)節(jié)CT示右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙無變窄，雙側(cè)骨性關(guān)節(jié)面欠光滑，與2009年6月CT結(jié)果對比，病情無進(jìn)展。

【病案3】患者，男，70歲。腰背部不適30余年，活動后可好轉(zhuǎn)，未予診治。2013年4月22日因發(fā)熱、肌肉酸痛2 d，加重半天首次于本科室就診。查體：貧血貌，右頜下、左側(cè)頸前、雙側(cè)腹股溝可及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，脊柱四肢無畸形，脊椎無壓痛。WBC 4.34×109·L-1，Hb72 g·L-1，PLT 92×109·L-1；ESR 151 mm·h-1；總蛋白65.70 g·L-1，清蛋白35.09 g·L-1，清蛋白/球蛋白1.15；乳酸脫氫酶133.00 U·L-1；β2微球蛋白5.8 mg·L-1；血鈣2.3 mmol·L-1。血清蛋白電泳可見M蛋白：M1 12.5%，M2 2.12%。免疫固定電泳提示IgA-κ型，骨髓象提示漿細(xì)胞25%，流式細(xì)胞學(xué)檢查提示21.8%漿細(xì)胞為單克隆漿細(xì)胞。診斷：多發(fā)性骨髓瘤（MM）IgA-κ型ⅢA期。先后予8次VTD方案化療。2015年7月15日患者返院化療期間訴腰背痛明顯，查HLA-B27（+），骶髂關(guān)節(jié)CT示Ⅲ～Ⅳ級改變，診斷為AS，予非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療。未隨診。

【病案4】患者，男，38歲，2003年開始出現(xiàn)腰背疼痛、僵直，久坐時(shí)較重，活動后可減輕，2012年于外院門診行骨盆正位片示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎，診斷為AS，予注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）治療后癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀緩解后未再隨診。2015年7月18日因乏力、納差1個(gè)月余首次于本科室住院治療。查體：輕度貧血貌，胸骨肋骨無壓痛，腹膨隆，巨脾，Ⅰ線19 cm，Ⅱ線20 cm，Ⅲ線-2 cm，質(zhì)地韌，無壓痛，肝肋下8 cm可及，質(zhì)地韌，無壓痛。WBC 363.97×109·L-1，Hb 82 g·L-1，PLT 127×109·L-1。ESR 52 mm·h-1，LDH 1332 U·L-1，骨髓象提示粒系增生明顯活躍。NAP2分/100N.C?？紤]CML-CP。骨髓活檢結(jié)論大致符合CMPN（CML伴MF）。（外周血）免疫分型表型可見于MPN（如CML）疾病改變；（外周血）BCR/ABL1融合基因（FISH+RQ-PCR）陰性；JAK2基因V6717F突變（PCR）陰性；（外周血）BCR/ABL1融合基因（FISH+RQ-PCR）陰性；P230定性陰性；P190定量陰性；CALR基因9號外顯子突變檢測陰性；FIP1L1/PDGFRa陰性；染色體核型分析示46，XY，t（8；22）（p11；q11）；W515L、W515K突變型均陰性。按照WHO分型診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為骨髓增殖性腫瘤，未能分類（MPN-U），予HHT+羥基脲（HU）降白細(xì)胞及水化治療。

【病案5】患者，男，36歲，2014年9月16日因雙側(cè)髖部疼痛伴晨僵12年首次于本科室就診。疼痛活動后減輕，休息無改善。查體：脊柱、四肢關(guān)節(jié)無畸形，雙側(cè)“4”字試驗(yàn)（-），雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)（-），枕墻距0 cm，Sch?ber試驗(yàn)陰性，胸廓活動度3 cm。Hb 189 g·L-1；HLA-B27（+）。骨盆片示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅰ～Ⅱ級；骶髂關(guān)節(jié)CT示雙側(cè)髂骨內(nèi)多發(fā)低密度灶；骶髂關(guān)節(jié)MRI示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎，以右側(cè)較明顯。診斷為AS。骨穿刺示骨髓增生活躍，結(jié)合臨床提示真紅不能排除；JAK2V617F（-）。予塞來昔布膠囊，每次0.2 g，每日1次；柳氮磺胺吡啶，每次0.5 g，每日3次，口服。未隨診。

2 討 論

AS為脊柱關(guān)節(jié)?。⊿pA）的一種臨床類型，是一種自身免疫性疾病，以中軸關(guān)節(jié)及肌腱韌帶附著點(diǎn)的慢性炎癥為主，可累及關(guān)節(jié)外各系統(tǒng)器官，多見于青少年患者。AS合并惡性血液病不多見，國內(nèi)報(bào)道多為AS合并白血病，國外則多為放射線治療后繼發(fā)白血病、淋巴瘤等。近年來，國內(nèi)外報(bào)道的無放射線治療病史的AS合并惡性血液病患者約20余例。本文報(bào)道的5例患者均無放射線接觸史，3例AS發(fā)病6～8年分別出現(xiàn)MPN-U、PV、CML，其中合并CML患者確診為慢性期3個(gè)月后出現(xiàn)急淋變，1例AS與MM同時(shí)發(fā)病，1例AS發(fā)生于APL診斷后1年。5例患者HLA-B27均陽性，除1例合并PV患者外均有貧血，3例患者ESR明顯升高，2例患者乳酸脫氫酶明顯升高。

AS與惡性血液病相繼或同時(shí)發(fā)病，是偶然還是存在某些內(nèi)在聯(lián)系，亦或是藥物所致，尚未有定論，2種疾病的發(fā)病過程中均有免疫系統(tǒng)的損害，AS患者自身免疫功能的紊亂可導(dǎo)致惡變造血細(xì)胞的免疫逃避，以致機(jī)體不能及時(shí)、充分地發(fā)現(xiàn)和消除突變的細(xì)胞克隆，進(jìn)而導(dǎo)致造血系統(tǒng)惡性腫瘤，而惡性血液病的發(fā)生又導(dǎo)致免疫功能的進(jìn)一步失調(diào)。由此可見，理論上AS合并惡性血液病患者預(yù)后欠佳。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AS合并MM患者預(yù)后差，多數(shù)患者在確診MM數(shù)月后死亡[1]。另外，由本文病案1可見，AS合并CML患者短期內(nèi)從慢性期進(jìn)展為急變期，而病案2可見，規(guī)范化療惡性血液病可延緩AS的進(jìn)展，且綜合本文所報(bào)道案例，患者并發(fā)惡性血液病得到規(guī)范治療后，腰背部疼痛可改善，甚至無需使用止痛藥物。故早期確診惡性血液病，對于改善患者預(yù)后有極其重要的意義。惡性血液系統(tǒng)疾病表現(xiàn)各異，多起病隱匿，易漏診、誤診，同時(shí)AS所致的腰背部疼痛與惡性血液病浸潤骨關(guān)節(jié)等組織器官所致疼痛易混淆，因而臨床醫(yī)生對于中青年AS患者，出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱、納差、乏力，伴貧血、ESR增快或乳酸脫氫酶明顯升高需提高警惕。

目前，AS的藥物治療仍以NSAIDs、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑等為主。本文報(bào)告的5例患者中，4例患者因經(jīng)濟(jì)問題均以NSAIDs維持治療，1例予益賽普治療，3年后出現(xiàn)MPN-U。TNF-α問世以來，其導(dǎo)致惡性腫瘤的可能性一直備受爭議，至今報(bào)道中以使用TNF-α后合并淋巴瘤較為多見。O'Neill等[2]認(rèn)為，免疫抑制劑破壞了“免疫監(jiān)視”從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。然而目前越來越多的研究均表明，使用生物制劑并不會增加惡性腫瘤發(fā)生率?！睹绹t(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）2012年9月5日發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析顯示，與安慰劑或其他DMARDs相比，使用生物制劑治療RA并不會增加患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。瑞典的一項(xiàng)全國性研究也發(fā)現(xiàn)：腫瘤壞死因子抑制劑不增加淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[3]。van der Heijde等[4]發(fā)表的一篇合并分析研究也顯示，腫瘤壞死因子抑制劑沒有增加AS患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。故現(xiàn)無明確證據(jù)支持使用生物制劑導(dǎo)致惡性血液病。那么AS與惡性血液病發(fā)病機(jī)制是否存在內(nèi)在聯(lián)系有待進(jìn)一步研究。

近年來，大量研究提示，受體酪氨酸激酶（RTKs）在自身免疫性疾病合并惡性血液病發(fā)病機(jī)制內(nèi)在聯(lián)系中有重要作用。研究證實(shí)，TAM受體與自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，該信號通路發(fā)生異常會導(dǎo)致機(jī)體免疫狀態(tài)的改變[5]。TAM為RTKs家族中的一員，該信號通路調(diào)控著機(jī)體許多重要功能，如巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的吞噬、負(fù)調(diào)控炎癥反應(yīng)等。RA、SLE以及pSS患者中均存在不同程度的TAM受體家族成員表達(dá)水平降低，TAM受體包括Tyro3、Axl、Mer，其中Axl通過多種途徑參與急慢性白血病和骨髓增殖性疾病的發(fā)病生理過程；但目前尚無大樣本研究提示AS患者中存在TAM受體家族存在顯著的異常表達(dá)。RA滑膜細(xì)胞中Lyn的活化可能與RA滑膜細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變有關(guān)[6]。Lyn也是RTKs家族中的一員，是JAK2的下游信號分子，主要分布于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板，是B細(xì)胞激活過程重要的信號分子。有研究報(bào)道顯示，Lyn表達(dá)的增加，能加強(qiáng)CXCR4/Lyn/BCR-ABL信號通路的作用，促進(jìn)白血病細(xì)胞從骨髓向外周血移動。那么AS患者是否同樣存在Lyn的異?；罨?，值得進(jìn)一步研究，同時(shí)也為靶向治療藥物的研究提供依據(jù)。

本文報(bào)告5例AS合并惡性血液病患者，隨訪1～5年，無患者死亡。AS與腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍需大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)一步評估；但因其發(fā)病率

低，差異大，目前病例報(bào)道分享仍十分重要。

3 參考文獻(xiàn)

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收稿日期：2015-12-15；修回日期：2016-03-01