朱曉彤　李廣平

300211 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科

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·綜述·

線粒體功能障礙與心力衰竭的關系

朱曉彤李廣平

300211 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科

【摘要】線粒體是真核細胞內重要的細胞器，在細胞能量代謝、信號轉導以及氧化應激、鈣穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡調節(jié)過程中均發(fā)揮著重要的作用。因此，線粒體功能正常在生命活動中至關重要。線粒體功能障礙的機制復雜多樣并相互聯系、相互影響；越來越多的研究表明，線粒體功能障礙是心力衰竭進展中的關鍵因素之一。因此，認識和深入研究線粒體功能障礙在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用，為闡明心力衰竭的發(fā)病機制及其臨床防治拓開了新的思路。

【關鍵詞】心力衰竭；線粒體功能障礙；氧化應激；能量代謝

衰竭的心臟被稱為是“缺失了燃料的發(fā)動機”，心肌生物能量代謝障礙被認為是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素，線粒體是心肌細胞能量的主要來源，大量存在于心肌細胞內，不僅通過細胞呼吸產能來維持心臟的泵功能，還調節(jié)細胞的其他功能，包括細胞的增殖、凋亡、活性氧簇的產生以及細胞內鈣穩(wěn)態(tài)。近年來多項研究表明，線粒體的功能障礙在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起著關鍵的調節(jié)作用，為研究心力衰竭的發(fā)病機制和針對性治療提供了一個新的思路。

1線粒體功能障礙與心力衰竭

正常情況下，心臟維持機械做功和基礎代謝的能量主要由線粒體內三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產生的三磷腺苷(ATP)所支持，任何影響上述過程的改變都可能導致線粒體能量的生成障礙，進而損害心功能。ATP通過肌酸激酶(CK)能量轉運系統(tǒng)在心肌纖維和線粒體之間進行運送和使用，CK能量轉運系統(tǒng)在心肌能量代謝中起緩沖作用。研究表明，非缺血性心肌病導致的心力衰竭患者 通過CK的ATP通量明顯下降，且CK通量每增加1 μmol·g-1·s-1，心力衰竭相關不良事件的發(fā)生將下降32%～39%，提示CK通量下降可成為預測心力衰竭預后的重要指標及心力衰竭治療的潛在靶點[1]。

1.1底物利用的轉變

Doenst等[2]的研究發(fā)現，在壓力負荷誘導的左心室肥厚(LVH)(代償期)和左室射血分數(LVEF)降低的心力衰竭大鼠中，脂肪酸氧化速率和脂肪酸氧化酶的表達在LVH階段中就已經下降。這與另一項對 Dahl 鹽敏感大鼠的心肌能量代謝的研究結果不一致，但是在心力衰竭失代償期的研究結果是一致的，即脂肪酸氧化和線粒體功能在慢性心力衰竭階段均降低[2-3]。

多數研究認為衰竭的心臟能量代謝呈“胚胎型”演變，即心肌肥厚代償期葡萄糖氧化增加以補充心肌能量不足， 而失代償時嚴重缺氧可導致胰島素抵抗，進而使葡萄糖有氧氧化減少，轉向糖酵解和磷酸戊糖途徑。Kato等[3]發(fā)現在心力衰竭發(fā)展階段糖酵解和磷酸戊糖途徑通路的代謝增加，并表明二氯乙酸鹽可以進一步增加這一徑路的代謝，從而改善心功能。曲美他嗪通過選擇性減少脂肪酸β氧化，促進葡萄糖氧化而增加ATP的產生。有研究表明，長期應用曲美他嗪能明顯改善心力衰竭患者的臨床癥狀和心功能[4]。

1.2線粒體蛋白質組重構

線粒體表達的蛋白質在心力衰竭時發(fā)生了明顯變化。Liu等[5]利用液相色譜質譜儀(LC-MS/MS)分析了缺血性心力衰竭的SD大鼠模型線粒體蛋白質組，結果發(fā)現線粒體中NDUFA5 和 NDUFV1(呼吸鏈中復合體Ⅰ的亞基)的量下降了約 50%，而琥珀酸脫氫酶復合體(SDHC復合體Ⅱ)、ATP5C1(復合體Ⅴ)、檸檬酸合酶和酮戊二酸脫氫酶(OGDH)的表達量增加，三羧酸循環(huán)蛋白質表達的增加很可能是線粒體呼吸功能損傷的代償性反應。

Bugger等[6]在壓力負荷誘導心力衰竭的SD大鼠模型中發(fā)現，線粒體脂肪酸氧化蛋白的表達量明顯下降，包括極長鏈-、長鏈-、中鏈-和短鏈?；o酶 A 脫氫酶(VLCAD，LCAD，MCAD，SCAD)(均為P<0.05)，而丙酮酸脫氫酶(PDH)復合體亞單位、順烏頭酸酶2的表達量增加。研究證實， 脂肪酸氧化基因表達的改變與過氧化物酶增殖物激活受體α(PPARα)/視網膜X受體(RXR)/過氧化物酶增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC1α)信號通路相關。PPARα可下調 脂肪酸氧化中限速酶肉堿脂酰轉移酶的表達，其蛋白表達水平在終末期心力衰竭患者中明顯降低。

1.3肌酸激酶能量轉運系統(tǒng)障礙

線粒體內腺苷酸轉運體(ANT)和肌酸激酶(CK)系統(tǒng)的聯合作用， 保證了從線粒體向細胞質傳送 ATP和將部分ATP儲存為磷酸肌酸(PCr)功能的正常運轉。ANT是線粒體內膜上的蛋白質，可以將胞漿中的二磷酸腺苷(ADP)與線粒體內ATP以1∶1進行交換，是線粒體通透性轉換孔的重要組成部分。擴張型心肌病患者的ANT 亞型表達出現異常，表現為ANT1增高而ANT2下降，從而限制了ANT 的功能，提示這種表達異?？赡軐е滦募〉哪芰看x障礙和心力衰竭的發(fā)展[7]。

心肌細胞中存在4種CK同工酶，分別是肌肉型(MM)、腦型(BB)、雜化型(MB)和線粒體型(MiMi)，線粒體肌酸激酶(mi-CK)催化由ANT轉運到線粒體膜間隙的ATP轉移末端高能磷酸基團給肌酸生成PCr，作為能量儲備。任何病因導致的心力衰竭都表現出CK轉運和緩沖系統(tǒng)的下調。Ye等[8]在繼發(fā)于主動脈狹窄的豬心力衰竭模型中發(fā)現，心肌 PCr在充血性心力衰竭(慢性心力衰竭)中明顯減少，計算的CK通量在LVH中減少了35% (與對照組比較，P<0.05) ，在慢性心力衰竭中減少了約60%(與LVH組比較，P<0.01)；總CK活性在 慢性心力衰竭中下降了48%(P<0.05)。作為心臟能量狀態(tài)標志物， PCr/ATP比值的下降程度與心力衰竭患者的癥狀及預后密切相關，可以作為擴張型心肌病導致的心力衰竭患者死亡率的預測因子[9]。

2線粒體氧化應激損傷與心力衰竭

3線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)與心力衰竭

mtDNA 是全長為16.5 kb的閉環(huán)雙鏈分子，負責編碼 22 種tRNA和 2種 rRNA，還參與4種呼吸鏈復合體(編碼13種亞單位)的形成，包括NADH-CoQ還原酶中的7個亞基、泛醌-細胞色素C還原酶的1個亞基、細胞色素C氧化酶中的3個亞基和ATP合成酶中的2個亞基，故mtDNA的突變和缺失可以導致呼吸鏈電子傳遞和產能障礙，進而損傷心功能[17]。Karamanlidis等[18]的研究顯示， mtDNA 的含量及其編碼蛋白質的表達在人的衰竭心肌中明顯下降，且可以作為由代償性心肌肥厚到心力衰竭轉變的標志； mtDNA的缺失和復制的減少嚴重損害線粒體新生過程，這一過程與雌激素相關受體α(ERRα)的下調和氧化應激損傷有關。

循環(huán)中促炎細胞因子與慢性心力衰竭的進展和不良事件的發(fā)生有著密切聯系。Oka 等[19]研究顯示，mtDNA在誘導和維持衰竭心臟的炎癥反應中起了重要作用，在外部血流動力學負荷下，線粒體通過自噬/溶酶體系統(tǒng)降解，mtDNA從自噬體中溢出，通過toll樣受體9介導的炎癥反應導致心肌炎和擴張型心肌病，加重心力衰竭的進展。

4線粒體動力學與心力衰竭

線粒體是動態(tài)的細胞器，通過不斷的融合、分裂維持整個線粒體網絡結構的穩(wěn)態(tài)，這一動態(tài)平衡過程稱為線粒體動力學。這一過程參與生物體眾多生理活動， 如ATP 生成、線粒體 DNA遺傳、促進Ca2+信號傳導以及細胞分裂、凋亡、自噬、衰老等。

Chen等[20]在對人和大鼠衰竭心肌的研究中表明，視神經萎縮癥蛋白1(OPA1，調節(jié)線粒體內膜融合的主要蛋白)，較正常對照組明顯減少。OPA1的減少使得線粒體數目增多，但線粒體大小和嵴的密度下降，嚴重影響線粒體功能。在衰竭心肌中觀察到心肌細胞內線粒體組織紊亂，存在大量異常小而碎片化的線粒體而導致線粒體自噬作用，這與動力相關蛋白1(Drp-1，屬線粒體分裂蛋白)的增加和線粒體融合蛋白2的減少所發(fā)生的機制具有一致性，同時，通過線粒體分裂抑制劑Mdivi-1抑制Drp-1的功能， 可以減輕心肌損傷改善心功能[21]。這為以線粒體分裂和融合為靶點的新型抗心力衰竭治療提供了方向。

5線粒體生物合成調節(jié)信號與心力衰竭

線粒體生物合成是指形成新的線粒體以維持或增加ATP的產生來滿足細胞能量需要的過程， 受到線粒體和細胞核基因組的雙重調控。核編碼蛋白PGC1α在心臟負荷增加、高ADP/ATP比值、寒冷及運動等能量需求增加的條件下誘導表達，是線粒體生物合成的主要調節(jié)因子[22]。PGC1α 結合并激活核呼吸因子(NRF1/2)進而激活線粒體轉錄因子A(Tfam)的表達，啟動mtDNA的轉錄和復制、誘導編碼線粒體蛋白的核基因的表達；PGC1α 激活ERRα/γ，從而誘導參與糖脂攝取、能量產生和ATP運輸的基因的表達[7,22]。

Sihag 等[23]利用DNA點陣技術，對心力衰竭患者和正常對照組的左室游離壁心肌進行數據分析，以研究相應基因調控的改變。他們的研究結果顯示，心力衰竭患者的 PGC1α、ERRα 及參與線粒體代謝的ERRα 靶基因的表達明顯下降；抗細胞凋亡蛋白Raf-1/細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)途徑的表達在衰竭心臟中下降。Ventura-Clapier等[24]研究表明，PPARα和PGC1α表達的下調可以引起脂肪酸氧化基因表達的下降，線粒體功能障礙與PGC1α及其下游因子NRF2和Tfam的下調相關，進而提出PGC1α 轉錄級聯信號途徑的下調是衰竭心肌能量代謝障礙的分子基礎。

此外，內皮型NOS(eNOS)合成的NO可誘導PGC1α的表達;當能量消耗，ATP/ADP比例降低，AMP水平升高可激活AMP激活蛋白激酶途徑從而調節(jié)線粒體能量代謝以及上調線粒體生物合成基因的表達，二甲雙胍可以激活AMP激活蛋白激酶及其下游信號途徑而改善左室功能，提高心力衰竭的生存率[24-25]。其他信號通路如促分裂原活化蛋白激酶、Ca2+依賴的信號通路以及氧化應激等，通過中間信號的改變上調PGC1α 的表達與活性，促進線粒體的生物合成[26]。

綜上所述，線粒體在心力衰竭的發(fā)病機制中占有關鍵地位，然而，線粒體功能障礙的機制復雜且相互影響，其與心力衰竭發(fā)展的啟動與維持機制尚需進一步研究和探索。一些研究結果存在不一致性，可能與心力衰竭不同的病因和病理機制有關。不同階段心力衰竭的線粒體功能障礙也會影響研究結果。研究線粒體功能障礙的特點，對揭示心力衰竭的發(fā)病機制和研究心力衰竭新的干預手段，有效地延緩乃至逆轉慢性心力衰竭的發(fā)展過程具有重要臨床意義。

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(本文編輯：周白瑜)

Relationship between mitochondrial dysfunction and heart failureZhuXiaotong,LiGuangping

DepartmentofCardiology,TianjinInstituteofCardiology,SecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China

【Abstract】Mitochondria are important organelles within eukaryocytes and play a pivotal role in energy metabolism, signal transduction, oxidative stress, calcium homeostasis and apoptotic regulation. Therefore, mitochondrial function is essential in normal life activities. The mechanisms underlying the development of mitochondrial dysfunction are multiple, complex, and not well understood but evidence showed that mitochondria are key factors in the progression of heart failure. Understanding mitochondrial dysfunction and its role in heart failure are very significant for elucidating the mechanisms of heart failure and promise to provide effective, novel therapies for heart failure.

【Key words】Heart failure;Mitochondrial dysfunction;Oxidative stress;Energy metabolism

(收稿日期:2015-06-15)

Corresponding author:Li Guangping, Email: tjcardiol@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.017

通訊作者：李廣平，電子信箱：tjcardiol@126.com