張小康，馬昌翰，白潔，張大軍

( 1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級16班，遼寧沈陽110034; 2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014級22班; 3．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級9班; 4．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室)

?

埃索美拉唑回顧與臨床應(yīng)用研究進展

張小康1，馬昌翰2，白潔3，張大軍4*

( 1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級16班，遼寧沈陽110034; 2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014級22班; 3．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級9班; 4．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室)

摘要埃索美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，可長時間有效抑制胃酸的分泌，同時可在一定程度上保護胃黏膜，是治療酸相關(guān)性疾病的首選藥物，被廣泛應(yīng)用于治療胃十二指腸潰瘍、胃食管反流病、應(yīng)激性潰瘍和非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的預(yù)防。同時發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑還具有抗氧化、抗炎及抗腫瘤等多重藥理活性。

關(guān)鍵詞埃索美拉唑;質(zhì)子泵抑制劑;消化系統(tǒng)疾病;抗腫瘤

埃索美拉唑( esomeprazole)是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，也是( PPI)家族中第1個單一光學(xué)異構(gòu)體，于2004年11月進入我國醫(yī)保目錄。在眾多PPI中，埃索美拉唑24 h內(nèi)抑酸效果最為顯著［1］。

同時，除了泌酸增加外，酸相關(guān)性疾病還可有其他發(fā)病機制，如由氧化應(yīng)激、非甾體抗炎藥( NSAID)以及幽門螺桿菌感染所造成的胃黏膜損傷等［2］，而埃索美拉唑被廣泛應(yīng)用于治療和維持胃食管反流病、胃潰瘍，以及與抗生素聯(lián)合應(yīng)用根除幽門螺旋桿菌。有研究指出，埃索美拉唑在治療酸相關(guān)性疾病時，除了發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用外，可能還有抗氧化、抗炎等作用［3］?？膳c腫瘤細(xì)胞膜上的質(zhì)子泵——V型ATP酶結(jié)合并抑制其活性，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)H+積聚并減弱適于腫瘤細(xì)胞生長的酸性微環(huán)境，進而起到抗腫瘤的作用。

本文將埃索美拉唑的藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，及其臨床應(yīng)用進行綜述。

1　藥理學(xué)

埃索美拉唑為胃壁PPI的特異性抑制劑，通過特異性靶向作用機制減少胃酸分泌;為一弱堿，在壁細(xì)胞泌酸微管的低pH環(huán)境中濃集，轉(zhuǎn)化為其活化形式次磺酰胺，然后通過二硫鍵與壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶亞單位半胱氨酸殘基上的巰基結(jié)合，使酶氧化失活，從而使壁細(xì)胞產(chǎn)生的H+不能被轉(zhuǎn)運到胃腔，阻礙胃酸分泌的最后一步，對基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生較強的抑制作用，進而達到升高胃內(nèi)pH值的治療效果［4］。

有研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑除了具有抑制胃酸分泌的作用外，尚有獨特的抗氧化、抗炎和抗細(xì)胞凋亡的作用。在吲哚美辛誘導(dǎo)的Wistar大鼠胃潰瘍模型模型中，前列腺素E2( PGE2)的水平降低，丙二醛( MDA)水平升高，環(huán)氧合酶2 ( COX-2)的表達增加且caspase-3表達激活，同時表皮生長因子( VEGF)、增殖細(xì)胞核抗原( PCNA)和Ki-67表達下降。而通過埃索美拉唑治療后，可以恢復(fù)PCNA和Ki-67的表達，并使MDA回到正常水平。此外，埃索美拉唑還可以在不影響VEGF的情況下降低caspase-3的激活活性［5］。

2　藥代動力學(xué)

埃索美拉唑通過肝細(xì)胞微粒體中細(xì)胞色素P450 ( CYP)的2種同工酶進行代謝: CYP2C19 和CYP3A4。埃索美拉唑的代謝大部分依靠多形性的CYP2C19進行，生成其羥化物和去甲基代謝產(chǎn)物，剩余部分依靠CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜，后者是血漿中的主要代謝產(chǎn)物［6］。由于基因多態(tài)性的存在，白種人CYP2C19缺乏者為6%，黃種人則為15%～20%，這使奧美拉唑藥動學(xué)特性存在明顯的個體差異［7］，埃索美拉唑可通過CYP3A4代謝增加來改善其代謝途徑。牛春燕等［8］一項開放、對照研究發(fā)現(xiàn)，在確定CYP2C19基因型的志愿者中，未觀察到CYP2C19基因多態(tài)性對埃索美拉唑抑酸效果的影響。埃索美拉唑經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的3種非抑酸活性產(chǎn)物，近80%從尿中排泄，其余從糞便中排除。在所有PPI中，埃索美拉唑弱代謝者和強代謝者的藥－時曲線下面積( AUC)之比為2，變異最小，而其他的PPI均為5左右。這表明埃索美拉唑的個體差異較小［9］。

埃索美拉唑口服后吸收迅速，肝臟代謝率較低，在口服后約1～2 h即達血藥濃度高峰，血漿蛋白結(jié)合率為97%。埃索美拉唑單劑量口服40 mg的絕對生物利用度為64%，連續(xù)服藥5 d ( 40 mg/ d)，生物利用度可達到89%［10］。3組健康志愿者分別單次口服40 mg埃索美拉唑、R-異構(gòu)體和奧美拉唑，其AUC值分別為3.88、1.39和1.63 mol/ ( h·L) ;連續(xù)口服5 d ( 40 mg/d)的AUC值分別達到9.32、1.80和5.79 mol ( h·L)。無論是單次給藥還是連續(xù)給藥，其結(jié)果都顯示埃索美拉唑的AUC值明顯高于奧美拉唑和R-異構(gòu)體［11］。

3　藥效學(xué)

埃索美拉唑為一前體藥物，在胃的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為次磺酰胺，作用于胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，直接對胃酸分泌的最后一步進行抑制。多項試驗證實，與已有應(yīng)用于臨床的其他PPI相比，埃索美拉唑起效快，提升胃內(nèi)pH的持續(xù)時間更長，抑酸作用更強、更持久［1，11－12］。

對胃液酸度的抑制能力是評價藥物對酸相關(guān)疾病療效的主要指標(biāo)。衡量抑酸能力的方法是監(jiān)測服藥后24 h內(nèi)胃液pH升高時間所占百分比。在2項標(biāo)準(zhǔn)化隨機交叉研究中，對幽門螺旋桿菌陰性的健康志愿者，一組分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑( 40 mg)和蘭索拉唑( 30 mg)，24 h胃內(nèi)pH＞4的時間所占比例分別為65%和53%;另一組分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑和雷貝拉唑( 20 mg)，24 h胃內(nèi)pH＞4的時間所占比例分別為61%和45%［12］。2項研究結(jié)果表明埃索美拉唑的抑酸效果明顯好于蘭索拉唑和雷貝拉唑。

對于急性的或伴有上消化道出血等不適宜采用口服藥物治療的酸相關(guān)性疾病患者，需要進行靜脈滴注治療。在西方健康受試者中，埃索美拉唑24 h內(nèi)靜脈滴注80 mg (前30 min)，隨后連續(xù)滴注8 mg/h，即80 mg+8 mg/h是抑制胃酸的最佳給藥方案［13］，而一項對中國健康志愿者進行的研究中，其4組埃索美拉唑24h內(nèi)給藥方案分別為40 mg/12 h，40 mg+8 mg/h，80 mg+4 mg/h和80 mg+8 mg/h，各組24 h內(nèi)胃液pH＞4的時間所占百分比分別為91.4%，95.4%，95.5%和95.7%，各組差別不大，綜合考慮醫(yī)療成本和便利性，在中國人群中，埃索美拉唑靜脈滴注的最佳給藥方案為40 mg/12 h［14］。

4　安全性研究

包括埃索美拉唑在內(nèi)的PPI的耐受性都較為良好，不良反應(yīng)率低。埃索美拉唑常見的不良反應(yīng)( 1%～10%)為腹瀉、惡心、腹痛、腹脹、頭痛等;皮炎、搔癢、蕁麻疹、頭昏、口干等不良反較為少見( 0.1%～1%)。一項對老年健康志愿者(平均年齡74歲)的研究顯示，與中年健康志愿者對照組相比，埃索美拉唑的AUC值、血藥峰濃度等均無明顯差異［15］。對于老年患者、腎功能不全患者和輕度肝功能損害患者，一般情況下不需要調(diào)整藥物劑量。但對于嚴(yán)重肝功能障礙的患者，需要根據(jù)具體情況，減少給藥劑量。

5　臨床應(yīng)用

5.1胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease，GERD)胃液反流入食管腔是GERD的主要原因，因食管黏膜無類似胃的黏膜保護層，接觸胃酸就會被腐蝕破壞，導(dǎo)致糜爛和潰瘍。GRED的發(fā)病機制較為復(fù)雜，包括食管下段括約肌( LES)功能不適當(dāng)松弛或經(jīng)常性松弛，胃內(nèi)壓力升高，酸消除異常，膽汁反流以及流食管黏膜抵抗力降低等，其中食管酸暴露是關(guān)鍵因素。PPI有很強的抑制胃酸分泌作用，是治療胃食管反流病的首選藥物［16］。有研究顯示，在日本的GERD患者中，給予埃索美拉唑20 mg/d治療，在治療4、12和24周后，其累計愈合率分別達到97.8%，95.0%和92.0%［17］。在另一項五向交叉研究中，對GERD患者順序給予5種不同PPI (埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑)進行治療，觀察這5種PPI的抑酸效果，發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑組的患者胃內(nèi)pH＞4的時間達14 h，明顯長于其他的PPI［18］。此外，在GERD的維持治療中，埃索美拉唑也有良好的癥狀控制和防止復(fù)發(fā)的效果。

5.2治療消化性潰瘍并根除幽門螺桿菌( HP)

幽門螺旋桿菌感染，胃酸分泌過高，胃黏膜保護作用減弱是胃十二指腸潰瘍的主要因素。消化性潰瘍愈合所需的pH在3.5或以上，而合并幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍則必須進行根除治療。由于幽門螺桿菌耐藥率提升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已低于80%，鉍劑四聯(lián)療法被推薦為新的一線治療方案［19］。在一項3種方案治療幽門螺桿菌感染的對比研究中，分別采用埃索美拉唑四聯(lián)療法、奧美拉唑四聯(lián)療法和雷貝拉唑四聯(lián)療法對3組患者進行治療，幽門螺桿菌清除率分別達到92.5%、87.5%和75.0%，埃索美拉唑組與奧美拉唑組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)且優(yōu)于雷貝拉唑組。這表明與奧美拉唑和雷貝拉唑相比，以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法療效更為突出。

5.3防治NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷的發(fā)病率也隨之呈上升趨勢［21］。NSAIDs可抑制前列腺素( PG)的合成，從而破壞黏膜屏障，使黏膜防御修復(fù)功能受損并拮抗血小板凝集，進而引發(fā)糜爛、潰瘍、出血、穿孔等損傷。其中胃酸是一個非常重要的因素，因此控制胃內(nèi)酸度同時保護修復(fù)黏膜屏障是治療這類疾病的關(guān)鍵。

歐洲于2006年9月批準(zhǔn)埃索美拉唑用于治療NSAIDs引起的胃腸道不良反應(yīng)，以及預(yù)防長期使用NSAIDs人群消化性潰瘍。研究表明，對于需要長期使用NSAIDs治療的人群，伴隨使用埃索美拉唑能夠通過抑制泌酸而預(yù)防胃黏膜發(fā)生病變，同時減少促凋亡信號的傳導(dǎo)，并通過其獨特的抗氧化機制增強細(xì)胞的增殖和修復(fù)能力［5］。

5.4應(yīng)激性潰瘍目前應(yīng)激性貴瘍層的發(fā)病機制尚不清楚，黏膜屏障損傷和胃酸分泌過多可以導(dǎo)致胃和十二指腸近端彌漫性淺層黏膜損傷和離散性潰瘍，這反過來又可導(dǎo)致胃腸出血和穿孔。如能有效控制胃酸分泌和胃腔內(nèi)酸度，就能在某種程度上控制并治療胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)時的病理改

變［22］。

目前尚缺乏PPIs與H2受體拮抗劑在應(yīng)激性潰瘍預(yù)防方面的大樣本隨機對照試驗研究，但總體數(shù)據(jù)顯示，在應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防方面，包括埃索美拉唑在內(nèi)的PPI更被優(yōu)先考慮使用。

5.5抗腫瘤研究腫瘤細(xì)胞代謝活躍，而由于腫瘤組織內(nèi)部的無序血管發(fā)育和沃伯格效應(yīng)，細(xì)胞進行無氧糖代謝產(chǎn)生大量H+。惡性腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上的V型ATP酶表達數(shù)量增多，這是一種極度活躍的質(zhì)子泵，可將腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的大量H+外排從而自行解毒，同時這也導(dǎo)致其胞外微環(huán)境pH梯度紊亂而呈酸性［24］。而這種酸性微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞對抗化療藥物及發(fā)生轉(zhuǎn)移入侵提供了有利條件。對于大多數(shù)人類癌癥，以抑制腫瘤細(xì)胞胞外酸化為機制的治療方案都有較好的療效。

6　總結(jié)與展望

目前對于埃索美拉唑的藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究都已相當(dāng)清晰，同時其合成工藝也日趨成熟。隨著2014年埃索美拉唑化合物專利到期，國內(nèi)廠家開始仿制生產(chǎn)，其價格勢必大幅度下降，將更有利于臨床上廣泛使用。除了抑制胃酸分泌和治療胃腸道潰瘍等酸相關(guān)性疾病等作用外，埃索美拉唑在抗氧化、抗炎和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等方面的作用正逐步被研究發(fā)現(xiàn)，尤其是在抗腫瘤方面的應(yīng)用，值得更深入地研究探討。

參考文獻:

［1］Rohss K，Lind T，Wilder-Smith C．Esomeprazole 40 mg providesmore effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg，omeprazole 20 mg，pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg，in patients with gastroesophageal reflux symptoms．Eur J Clin Pharmacol，2004，60 ( 8) : 531－539．

［2］Pastoris O，Verri M，Boshi F，et al．Effects of esomeprazo lelevels and mitochondrial oxidative phosphorylation in thegastric mucosa of rats treated with indomethacin［J］．N-S Arch Pharmacol，2008，378 ( 4) : 421－429．

［3］Kedika RR，Souza RF，Spechler SJ．Potential anti-inflammatory effects of proton pump inhibitors: areview and discussion of the clinical implications［J］．Dig Dis Sci，2009，54 ( 11) : 2312－2317

［4］Sachs G，Shin JM，Vagin O，et al．The gastric H，K ATPase as adrug target; past，present，and future［J］．J Clin Gastroenterol，2007，41 ( Suppl 2) : S226－S242．

［5］Fornaia M，Coluccia R，Antoniolia L．et al．Effects of esomeprazole on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug ( NSAID) -induced gastric ulcers in the presence of a continued NSAID treatment: Characterization of molecular mechanisms［J］．Pharmacol Res，2011，63 ( 1) : 59－67．

［6］AbelA，Andersson TB，Antonsson M，et al．Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes ［J］．Drug Metab Dispos，2000，28 ( 8) : 966－972．

［7］Kanazawa H，Okada A，Higake M．et al．Stereospecific analysis of omeprazole in human plasma as a probe for CRPZC 19 phenotype［J］．J Pharm Biomed Anal．2003，30 ( 6) : 1817－1827．

［8］牛春燕，羅金燕，王學(xué)勤，等．CYP2C19基因多態(tài)性對埃索美拉唑抑酸效應(yīng)的影響［J］．西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2004，25 ( 5) : 487－489．

［9］楊麗，嚴(yán)寶霞．埃索美拉唑的藥動學(xué)［J］．中國新藥雜志，2004，13 ( 5) : 398－400．

［10］Shi S，Klotz U．Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics［J］．Eur J Clin Pharmacol，2008，64 ( 10) : 935－951．

［11］Hassan-Alin M，Andersson T，NIazi M．et al．A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral dose of 20 mg and 40 mg omeprazole and itstwo optical isomers: S-omeprazole ( esomeprazole) and R-omeprazole，in healthy subjects［J］．Eur J cLin Pharmacol，2005，60 ( 11) : 779－784

［12］Wilder-Smith CH，Rhss K，Nilsson-Pieschl C，et al．Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers［J］．Digestion，2003，68 ( 4) : 184－188．

［13］Rhss K，Wilder-Smith C，Kilhamn J，et al．Suppression of gastric acid with intravenous esomeprazole and omeprazole: results of 3 studies in healthy subjects［J］．Int J Clin Pharmacol Ther，2007，45 ( 6) : 345－54．

［14］Yang H，Li J，Zhao Q，et al．Pharmacokinetics，pharmacodynamics，and safety of esomeprazole injection/infusion in healthy Chinese volunteers: a five-way crossover study［J］．J Gastroenterol Hepatol．2013，28 ( 12) : 1823－1828．

［15］Hasselgren G，Hassan-Alin M，Andersson T，et al．Pharmacokinetic study of esomeprazole in the elderly［J］．Clin Pharmacokinet，2001，40 ( 2) : 145－150．

［16］李兵，林鳳．質(zhì)子泵抑制劑對胃食管反流病的治療進展［J］．貴州醫(yī)藥，2014，38 ( 10) : 945－947．

［17］Sugimoto M，F(xiàn)uruta T．Efficacy of esomeprazole in treating acidrelated diseases in Japanese populations［J］．Clin Exp Gastroenterol，2012，5: 49－59．

［18］Miner P Jr，Katz PO，Chen Y，et al．Gastric acid control with esomeprazole，lansoprazole，omeprazole，pantoprazole，and rabeprazole: a five-way crossover study［J］．Am J Gastroenterol，2003，98 ( 12) : 2616－2620．

［19］劉文忠，謝勇，成虹，等．第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［J］．胃腸病學(xué)，2012 ( 10) : 618－625．

［20］沈春燕，金仁國．3種方案治療幽門螺桿菌感染的成本－效果分析［J］．現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2012，24 ( 4) : 395－396．

［21］廖日斌，潘旻與，劉曉敏．埃索美拉唑?qū)Ψ乐畏晴摅w類抗炎藥致胃腸道黏膜損傷的研究進展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2011，17 ( 13) : 2030－2032．

［22］饒丹，張勤斌，王嬿，等．埃索美拉唑?qū)w外循環(huán)心臟手術(shù)應(yīng)激性潰瘍保護作用的臨床觀察［J］．心肺血管病雜志，2011，20 ( 1)，17－19．

(吳迪編輯)

Review and Research Progress in the Clinical Application of Esomeprazole

ZHANG Xiaokang1，MA Changhan2，BAI Jie3，ZHANG Dajun4*
( 1．Class 16 Grade 2013，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China; 2．Class 22 Grade 2014，Shenyang Medical College; 3．Class 9 Grade 2012，Shenyang Medical College; 4．Department of Chemistry，Shenyang Medical College)

AbstractEsomeprazole is a kind of proton pump inhibitor ( PPI)，Since esomeprazole could provide long-term inhibition of gastric acid secretion and protect gastric mucosa substantially，it is the first-choice drug for acid-related diseases and widely used in the treatment of gastric and duodenal ulcer，gastroesophageal reflux disease ( GERD)，stress ulcer and prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( NSAIDs) adverse reactions．Esomeprazole also has multiple pharmacological activities such as anti-oxidant，anti-inflammatory and anti-tumor properties．

Key wordsesomeprazole; proton pump inhibitors; digestive system diseases; anti-tumor

收稿日期2015－05－07

通訊作者張大軍( 1983—)，男(漢)，講師．研究方向:抗病毒抗腫瘤藥物分子設(shè)計與合成．E-mail: zhangdajun2008 @ 126.com

基金項目沈陽醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研課題( No．20141039)

doi:10.16753/j.cnki.1008－2344.2016.01.018

中圖分類號R975

文獻標(biāo)識碼A

文章編號1008－2344( 2016) 01－0051－04