趙曉婷，王翠芳，孫潔

( 1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)病理學(xué)與病理生理學(xué)專業(yè)研究生，遼寧沈陽110034; 2．沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院病理科)

?

趨化因子受體CXCR1/CXCR2與三陰乳腺癌的研究進(jìn)展

趙曉婷1，王翠芳2*，孫潔2

( 1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)病理學(xué)與病理生理學(xué)專業(yè)研究生，遼寧沈陽110034; 2．沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院病理科)

摘要乳腺癌是第1個(gè)被證實(shí)由腫瘤干細(xì)胞分化而來的腫瘤。乳腺癌免疫表型分型有一種亞型是三陰乳腺癌，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素8趨化因子及其受體CXCR1/CXCR2能夠刺激乳腺腫瘤干細(xì)胞的復(fù)制，與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。三陰乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、臨床病理學(xué)特征和分子表型特征等、CXCR1/CXCR2與三陰乳腺癌的關(guān)系值得探討。

關(guān)鍵詞CXCR1; CXCR2;三陰乳腺癌

三陰乳腺癌( triple-negative breast cancer，TNBC)被認(rèn)為是一種獨(dú)立的臨床病理類型，具有侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率、死亡率較高以及預(yù)后差的特點(diǎn)，由于TNBC對(duì)大多數(shù)內(nèi)分泌治療及針對(duì)Her2過表達(dá)和雌孕激素受體表達(dá)陽性的乳腺癌的靶向治療不敏感，故治療手段極其受限。近年來發(fā)現(xiàn)趨化因子受體CXCR1/CXCR2與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)以及在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等各個(gè)階段都發(fā)揮重要作用。因此，深入研究CXCR1/CXCR2與TNBC的關(guān)系，探究TNBC的發(fā)病機(jī)制、尋找其靶向藥物、改善臨床預(yù)后等對(duì)于提高患者的生存率至關(guān)重要。

1　 TNBC的研究現(xiàn)狀

1.1 TNBC的概述及發(fā)病因素乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，是女性死亡最常見的惡性腫瘤之一。2006年Bryan等［1］首次明確提出TNBC，是指在乳腺癌組織中的免疫組化染色中，雌激素受體( estrogen receptor，ER)、孕激素受體( progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體( human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均陰性表達(dá)的乳腺癌。

雖然TNBC的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，但是研究表明有些危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致TNBC的發(fā)生。其發(fā)生與患者年齡、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等密切相關(guān)。國外學(xué)者報(bào)道TNBC約占所有乳腺癌患者的15%［2］，國內(nèi)袁中玉等［3］報(bào)道，TNBC達(dá)到23.8%～25.0%。TNBC多見于非洲，非洲裔美國絕經(jīng)前年輕女性(高達(dá)50%)、BRCA1基因突變攜帶的婦女、初潮及足月懷孕年齡早、哺乳期短、體重指數(shù)及腰臀比高的女性。如果在哺乳期抑制泌乳也會(huì)使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。

1.2 TNBC的臨床病理學(xué)特征中國人TNBC的臨床特征主要為患者發(fā)病年齡小、腫塊較大、組織學(xué)分化差、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、有乳腺癌家族史［5］。Liedtke等［6］的研究也證實(shí)了TNBC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡主要發(fā)生在前3年，而非TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率則隨時(shí)間推移逐漸升高。因此TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非TNBC，以內(nèi)臟及軟組織轉(zhuǎn)移多見，如肺、肝臟。研究顯示58.0%的TNBC出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，其危險(xiǎn)性是非TNBC的4.5倍。此外，TNBC也較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直徑較小的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率較高［7］。

TNBC病理組織學(xué)類型主要是Ⅲ級(jí)浸潤性導(dǎo)管癌，此外髓樣癌、大汗腺癌、化生性癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等少數(shù)類型約占TNBC的10%，占乳腺癌的1%左右［8］。相對(duì)于非TNBC，TNBC腫瘤的組織學(xué)分級(jí)高，侵襲能力強(qiáng)，核分裂活躍，核漿比增大，癌細(xì)胞呈巢狀、片狀分布，推進(jìn)式生長，缺乏腺管樣結(jié)構(gòu)，常可見中央壞死區(qū)域并纖維化，有較多的淋巴細(xì)胞浸潤［9］。

1.3 TNBC的分子表型特征近年來，有許多研究表明，乳腺的分子亞型為患者預(yù)后提供相對(duì)可靠的證據(jù)［10－11］。了解乳腺癌的分子亞型，有利于準(zhǔn)確判斷預(yù)后并指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。2000年P(guān)erou等［12］通過cDNA微陣列技術(shù)將乳腺癌分為導(dǎo)管A型、導(dǎo)管B型、HER-2型( HER-2+)、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型5個(gè)亞型。目前被較為廣泛使用的進(jìn)行乳腺癌分子分型的免疫組織化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)為:管腔A型: ER和(或) PR陽性、HER2陰性、Ki-67陽性指數(shù)＜14%;管腔B型: ER和(或) PR陽性、HER2陽性和(或) Ki-67陽性指數(shù)≥14%; HER2過表達(dá)型: ER陰性、PR陰性、HER2陽性;基底細(xì)胞樣型: ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/6和(或) EGFR陽性;未分類型: ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR均陰性［13－14］。臨床多數(shù)采用免疫組織化學(xué)法對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型［15］，但是因腫瘤組織的異質(zhì)性高會(huì)導(dǎo)致不同部位的腫瘤組織表現(xiàn)出不同的結(jié)果［16］。因此免疫組織化學(xué)方法尚不能完全取代基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型，但會(huì)起到一個(gè)互補(bǔ)作用。此外，與TNBC相關(guān)的標(biāo)志物還有P63、血管內(nèi)皮生長因子、神經(jīng)生長因子受體、波形蛋白、巢蛋白等，其研究報(bào)道不一，因此尋找可靠的分子標(biāo)志物，可細(xì)致、準(zhǔn)確地對(duì)其進(jìn)行分型，對(duì)提高預(yù)后判斷準(zhǔn)確性，改善預(yù)后具有重要意義。

2　 CXCR1/CXCR2的結(jié)構(gòu)和功能

CXCR1和CXCR2屬于趨化因子CXC家族受體，具有75%的高度相似序列，但是在胞內(nèi)、胞外的環(huán)路及氨基端羧基端的序列不同［17］。CXCR1 和CXCR2基因都定位于2q35，CXCR1包含2個(gè)外顯子和1個(gè)長約1.7 kb的內(nèi)含子，有4 149個(gè)堿基對(duì)。CXCR2包含3個(gè)外顯子和2個(gè)3 kb、5.4 kb的內(nèi)含子，有11 964個(gè)堿基對(duì)。

CXCR1/CXCR2屬于G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體，其主要功能是當(dāng)兩者結(jié)合后，通過G蛋白變構(gòu)激活下游的效應(yīng)分子進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生遷移、脫顆粒等一系列生物學(xué)效應(yīng)，在調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)、細(xì)胞發(fā)育、新生血管生成和對(duì)組織細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的趨化等方面發(fā)揮重要功能。

3　 CXCR1/CXCR2與腫瘤的關(guān)系

3.1 CXCR1/CXCR2與腫瘤發(fā)生的關(guān)系腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟、多階段和多基因參與的復(fù)雜過程，是細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂的結(jié)果。其中CXCR1/CXCR2與其配體IL-8結(jié)合后可以引起中性粒細(xì)胞的遷移，參與機(jī)體防御反應(yīng);中性粒細(xì)胞的大量增加及其介導(dǎo)的損傷又使趨化因子高表達(dá)或使其他類型的趨化因子及其受體表達(dá)增加，從而產(chǎn)生更為廣泛的組織損傷，增加癌變概率。Wang等［18］等發(fā)現(xiàn)，CXCR2在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)量明顯高于鄰近組織。Ivarsson等［19］報(bào)道在多數(shù)上皮性卵巢癌標(biāo)本中有CXCR1和CXCR2表達(dá)。Backhed等［20］發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)的胃黏膜細(xì)胞上均有CXCR1和CXCR2表達(dá)。

3.2 CXCR1/CXCR2與腫瘤血管新生以及轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究表明CXCR1和CXCR2的配體IL-8是一種促血管因子，其通過自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)病理性血管生成［21－23］。研究證實(shí)CXCR1在人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，CXCR2中度表達(dá)［24］。CXCR1/CXCR2在多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，通過影響腫瘤細(xì)胞的存活，刺激腫瘤細(xì)胞生長和血管形成等方式，促進(jìn)腫瘤的生長。

4　 TNBC與CXCR1/CXCR2　的關(guān)系

美國密歇根大學(xué)綜合癌癥研究中心的科學(xué)家最新研究發(fā)現(xiàn)了乳腺腫瘤干細(xì)胞與炎癥的新關(guān)聯(lián)，進(jìn)而在腫瘤干細(xì)胞表面鑒定出了CXCR1受體，它在組織發(fā)生損傷或者炎癥反應(yīng)刺激下能夠促進(jìn)乳腺腫瘤干細(xì)胞生長。現(xiàn)在治療癌癥仍然主要通過放療、化療、手術(shù)、免疫療法，但是都不能從根本上治愈，原因就在于腫瘤干細(xì)胞能夠?qū)е录膊?fù)發(fā)。未來應(yīng)用CXCR抑制劑抑制CXCR1/CXCR2信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低腫瘤干細(xì)胞的活性，抑制腫瘤的生長與復(fù)發(fā)，將成為相關(guān)研究的熱點(diǎn)。最近，也有文獻(xiàn)報(bào)道CXCR2在小鼠乳腺腫瘤的生長、血管生成及轉(zhuǎn)移中具有重要作用。但是CXCR2調(diào)節(jié)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚未闡明。所以，確定TNBC與CXCR1/CXCR2的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制并開發(fā)新的腫瘤干細(xì)胞靶向治療來改善TNBC臨床預(yù)后以提高患者的生存率是至關(guān)重要的。目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道CXCR1/CXCR2在TNBC的表達(dá)的研究。

5　小結(jié)與展望

盡管影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的因素多種多樣，但趨化因子及受體的相互作用對(duì)乳腺癌進(jìn)程的影響日益受到國內(nèi)外研究者們的重視，而且已經(jīng)取得了一系列令人矚目的成果。研究TNBC的治療任重而道遠(yuǎn)，尋找針對(duì)TNBC的靶向藥物以提高患者的生存率是至關(guān)重要的，相信憑借研究者們堅(jiān)持不懈的努力，問題終將得到解決，能給TNBC患者帶來更大的希望。

參考文獻(xiàn):

［1］Bryan BB，Schnitt SJ，Collins LC．Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precurs or to invasive basal-like breast cancer［J］．Mod Pathol，2006，19 ( 5) : 617－621．

［2］Cleator S，Heller W，Coombes RC．Triple-negative breast cancer: therapeutic options［J］．Lancet Oncol，2007，8 ( 3) : 235－244．

［3］袁中玉，王樹森，高巖，等．305例三陰乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后因素分析［J］．癌癥，2008，27 ( 6) : 561－565．

［4］Millikan RC，Newman B，Tse CK，et al．Epidemiology of basallike breast cancer［J］．Breast Cancer Res Treat，2008，109 ( 1) : 123－139．

［5］Bauer KR，Brown M，Cress RD，et al．Descriptive analysis of estrogen receptor ( ER) -negative，progestrone receptor ( PR) -negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California Cancer Registry［J］．Cancer，2007，109 ( 9) : 1721－1728．

［6］Liedtke C，Mazouni C，Hess KR，et al．Response to neoadjuvant therapy and long-terms survival in patients with triple-negative breast cancer［J］．J Clin Oncol，2008，26 ( 8) : 1275－1281．

［7］Yuan ZY，Wang SS，Gao Y，et al．Clinical characteristics and prognosis of triple-negative breast cancer: a report of 305 cases ［J］．Ai Zheng，2008，27 ( 6) : 561－565．

［8］Constantinidou A，Jones RL，Reis-Filho JS．Beyond triple negative breast cancer: the need to define new subtypes［J］．Expert Rev Anticancer Ther，2010，10 ( 8) : 1197－1213．

［9］Lin NU，Vanderplas A，Hughes ME，et al．Clinicopathologic features，patterns of recurrence，and survival among women with triple-negative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network［J］．Cancer，2012，118 ( 22) : 5463－5472．

［10］杜文英．乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)［D］．鄭州大學(xué)，2011．

［11］董良，李海金，尚官敏，等．分子分型在乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用研究［J］．腫瘤學(xué)雜志，2014，20 ( 9) : 715－719．

［12］Perou CM，Sqrlie T，Eisen MB，et al．Molecular portraits of human breast tumours［J］．Nature，2000，406 ( 6797) : 747－752．

［13］Carey LA，Perou CM，Livasy CA，et al．Race，breast cancer subtypes，and survival in the Carolina Breast Cancer Study［J］．JAMA，2006，295 ( 21) : 2492－2502．

［14］Cheang MC，Chia SK，Voduc D，et al．Ki67 index，HER2 status，and prognosis of patients with luminal B breast cancer ［J］．J Natl Cancer Inst，2009，101 ( 10) : 736－750．

［15］Marusyk A，Almendro V，Polyak K．Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer［J］．Nat Rev Cancer，2012，12 ( 5) : 323－334．

［16］Longo DL．Tumor heterogeneity and personalized medicine［J］．N Engl J Med，2012，366 ( 10) : 956－957．

［17］Jones SA，Moser B，Thelen M．A comparison of postreceptor signal transduction events in Jurkat cells transfected with either IL-8R1 or IL-8R2．Chemokine mediated activation of p42/p44 MAP －kinase ( ERK－2)［J］．FEBS Lett，1995，364 ( 2) : 211－214．

［18］Wang B，Hendricks DT，Wamunyokoli F，et al．A growth-related oncogene/CXC chemokine receptor 2 autocrine loop contributes to cellular proliferation in esophageal cancer［J］．Cancer Res，2006，66 ( 6) : 3071－3077．

［19］Ivarsson K，Ekerydh A，F(xiàn)yhr IM，et al．Upregulation of interleukin-8 and polarized epithelial expression of interleukin-8 receptor A in ovarian carcinomas［J］．Acta Obstet Gynecol Scand，2000，79 ( 9) : 777－784．

［20］B? ckhed F，Torstensson E，Seguin D，et al．Helicobacter pylori infection induces interleukin-8 receptor expression in the human gastric epithelium［J］．Infect Immun，2003，71 ( 6) : 3357－3360．

［21］Bonavia R，Inda MM，Vandenberg S，et al．EGFRvIII promotes glioma angiogenesis and growth through the NF-kappaB，interleukin-8 pathway［J］．Oncogene，2012，31 ( 36) : 4054－4066．

［22］Chen RJ，Chen SU，Chou CH，et al．Lysophosphatidic acid receptor 2/3-mediated IL-8-dependent angiogenesis in cervical cancer cells［J］．Int J Cancer，2012，131 ( 4) : 789－802．

［23］Tang KH，Ma S，Lee TK，et al．CD133 ( +) liver tumor-initiating cells promote tumor angiogenesis，growth and self-renewal through neurotensin/IL-8/CXCL1 signaling［J］．Hepatology，2012，55 ( 3) : 807－820．

［24］Salcedo R，Resau JH，Halverson D，et al．Differential expression and responsiveness of chemokine receptors ( CXCR1-3) by human microvascular endothelial cells and umbilical vein endothelial cells［J］．FASEB J，2000，14 ( 13) : 2055－2064．

(文敏編輯)

The Research Progress in Chemokine Receptors CXCR1/CXCR2 and Triple-negative Breast Cancer

ZHAO Xiaoting1，WANG Cuifang2*，SUN Jie2
( 1．Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China; 2．Department of Pathology，The Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College)

AbstractBreast cancer is the first solid tumor to be identified as a case derived from cancer stem cells．A subtype of breast cancer immune phenotype is triple-negative breast cancer，its etiology and pathogenesis are unclear．It was reported that IL-8 and its receptor CXCR1/ CXCR2 were able to stimulate the replication of breast cancer stem cells，which were closely related to tumor recurrence and metastasis，The pathogenesis，clinical pathology and molecular biology of triple-negative breast cancer，the relationship between CXCR1/CXCR2 and triple-negative breast cancer are worth discussing．

Key wordsCXCR1; CXCR2; triple-negative breast cancer

收稿日期2015－10－12

通訊作者王翠芳( 1961—)，女(漢)，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:腫瘤病理診斷與鑒別診斷和腫瘤發(fā)病機(jī)制．E-mail : sywcf321@ sohu.com

doi:10.16753/j.cnki.1008－2344.2016.04.015

中圖分類號(hào)R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)1008－2344( 2016) 01－0041－03