吳雄偉　鄭永霞　藺紅梅　陳宇婷　黃興望　黃珍婷　徐琴　林敏　肖燕萍

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 嘉興　314001)

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肝再生機(jī)制的研究進(jìn)展*

吳雄偉鄭永霞藺紅梅陳宇婷黃興望黃珍婷徐琴林敏肖燕萍△

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 嘉興314001)

摘要肝再生(Liver regeneration，LR)是肝臟損傷后，殘余肝細(xì)胞受到各種反饋信號(hào)的刺激下，通過(guò)迅速增值來(lái)代償受損肝細(xì)胞以及恢復(fù)肝臟的正常的生理功能。肝臟再生分為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生以及肝臟組織結(jié)構(gòu)的重建。再生的過(guò)程中，包括啟動(dòng)階段、增值階段以及終止階段都有多種細(xì)胞因子參與調(diào)控。本文就近幾年對(duì)肝臟再生的調(diào)控機(jī)制做一綜述。

關(guān)鍵詞：肝臟；再生；調(diào)控；機(jī)制

1前言

我國(guó)肝臟疾病發(fā)病率越來(lái)越高，而肝臟疾病失代償后會(huì)發(fā)展成為肝硬化或者進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。雖然現(xiàn)在的外科肝臟切除手術(shù)的科技手段在不斷進(jìn)步，但是由于我國(guó)的肝癌患者多合并有肝炎或者一些其他的肝臟疾病，使得切除后的肝臟自我再生能力差，難以維持正常的肝臟生理功能，這也大大的限制了臨床對(duì)于手術(shù)治療肝病。在體外動(dòng)物模型的肝臟損傷后的切除模型中發(fā)現(xiàn)一些原來(lái)靜止?fàn)顟B(tài)的早期基因表達(dá)活躍，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物參與了正常的代謝以及參與細(xì)胞的增值與分化。因此，對(duì)于肝再生機(jī)制的調(diào)控的研究能夠豐富我們對(duì)肝臟再生機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及為肝臟終末期患者的肝臟移植帶來(lái)新的前景。

2肝臟再生的特點(diǎn)

硬化后的肝臟再生的過(guò)程非常緩慢。有研究顯示，當(dāng)肝硬化大鼠的肝臟被切除70%時(shí)，一般需要30d才能恢復(fù)到原來(lái)肝臟的大小。并且，這些再生的肝細(xì)胞有時(shí)難以發(fā)育成熟，并且有些可以發(fā)生變性壞死。Nishie等[1]將大鼠的肝臟硬化的組織提取肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移到正常的健康的大鼠個(gè)體中發(fā)現(xiàn)這些肝細(xì)胞能增殖，說(shuō)明這些硬化后的肝臟細(xì)胞具有再生能力，可見(jiàn)這些肝細(xì)胞并沒(méi)有失去再生能力，而是被抑制其再生的能力。

3肝臟的再生調(diào)控

肝臟再生是一個(gè)由多種因素共同調(diào)節(jié)控制的肝細(xì)胞群 “靜止—增殖—再靜止”的復(fù)雜精密過(guò)程。再生過(guò)程主要包括三個(gè)階段：(1)啟動(dòng)階段：通過(guò)白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子的作用下進(jìn)入G1期。(2)增殖階段：IL-6/STAT3信號(hào)通路和一些表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor，EGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Human growth factor，HGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(Transforming growth factor-α，TGF-α)等在肝細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要作用。其中STAT3能控制細(xì)胞周期從G1期向?yàn)镾期的進(jìn)展[2]。(3)終止階段：細(xì)胞停止生長(zhǎng)。主要通過(guò)腫瘤壞死因子-β(Tumor necrosis factor-β，TNF-β)和一些細(xì)胞因子信號(hào)通路的反饋抑制和許多抑制因子對(duì)肝臟再生的負(fù)性調(diào)控從而使細(xì)胞停止生長(zhǎng)。

3.1肝再生階段的啟動(dòng)調(diào)控

體內(nèi)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子通過(guò)不同機(jī)制進(jìn)行調(diào)控肝再生。TNF-α及IL-6可激活G0期的肝細(xì)胞。當(dāng)前認(rèn)為肝臟再生的啟動(dòng)是由于TNF-α及IL-6的共同作用[3]。TNF-α通過(guò)結(jié)合TNF-αI型受體(TNFR-I)受體后，順序誘導(dǎo)NF-κB→IL-6→STAT3，從而影響核內(nèi)眾多基因表達(dá)，激活肝臟再生的啟動(dòng)。

3.1.1IL-6

部分肝切除術(shù)，許多立即早期基因轉(zhuǎn)錄因子激活潛伏于靜止的肝臟[3]。IL-6是一種單鏈蛋白質(zhì)，大約負(fù)責(zé)40%轉(zhuǎn)錄基因的激活，氨基酸的排列順序與細(xì)胞集落刺激因子G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)同源性最大。IL-6被TNF-α所控制，無(wú)數(shù)的研究提供了相關(guān)的證據(jù)這一途徑的起始肝臟再生。IL-6在肝再生包括多種功能在急性期反應(yīng)，其保護(hù)肝臟作用和有絲分裂發(fā)生。許多基因敲除小鼠的研究已經(jīng)證實(shí)IL-6需要正常肝臟再生。受體亞基gp130對(duì)IL-6和IL-6R沒(méi)有可測(cè)量的親和力[4]。因此，IL-6只能綁定和刺激細(xì)胞，表達(dá)IL-6R[5]。在綁定后，gp130亞基被激活導(dǎo)致酪氨酸激酶活性。這導(dǎo)致的STAT3允許易位激活和二聚核激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[6]。IL-6 / STAT3通路調(diào)節(jié)肝細(xì)胞擴(kuò)散中扮演關(guān)鍵的角色，至少在急性肝肝部分切除術(shù)后反應(yīng)后的嚙齒動(dòng)物研究[7]。小鼠肝臟特異性以PH為例，IL-6信使RNA在PH后6-12 h也都保持在相當(dāng)?shù)偷乃疁?zhǔn)，之后才緩慢上升，直到72 h后才達(dá)高峰。但是IL-6也并非沒(méi)有壞處，譬如長(zhǎng)期的IL-6表達(dá)和骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)積累在肝臟可能負(fù)面影響在促進(jìn)肝臟疾病進(jìn)展如肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)展[8]。

3.1.2TNF-α

TNF-α被認(rèn)為是肝切除和損傷后的肝再生的初始相位的調(diào)節(jié)器，因?yàn)樗軌蛟黾拥母渭?xì)胞中的DNA聚合酶-α的活性和胸腺嘧啶的摻入[9]。IL-1和TNF-α，這是由活化的Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[10]。在PH值后，TNF和IL-6等細(xì)胞因子啟動(dòng)，緊隨其后的是刺激肝細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)因子。TNF-αI與TNFRI在肝內(nèi)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞相結(jié)合，這導(dǎo)致激活NF-κB和促使IL-6釋放，IL-6繼而激活STAT3以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2(ERK1/2)通路。而TNFR1脫落被認(rèn)為調(diào)節(jié)TNF信號(hào)，平衡抗細(xì)菌感染和隨后的炎癥[11]。在表達(dá)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)PH值后30～120 min，通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子激活κB(NF-κB)并啟動(dòng)NF-κB-STAT信號(hào)通路，使核因子從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，從而啟動(dòng)“及早應(yīng)答基因”(c-jun、c-fos、c-myc等)的表達(dá)，使G0期的肝細(xì)胞激活進(jìn)入G1期，開(kāi)始細(xì)胞分裂。若沒(méi)有激活NF-κB，TNF能導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。目前的概念，NF-κB抑制的程度決定了肝細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡的敏感性。TNF-α和EGF聯(lián)合能促進(jìn)體內(nèi)肝再生過(guò)程中DNA的復(fù)制。抑制細(xì)胞因子SOCS3，能促進(jìn)TNF-α誘導(dǎo)[12]。

3.2肝再生階段的增殖調(diào)控

影響肝細(xì)胞細(xì)胞周期的主要為促有絲分裂的生長(zhǎng)因子，主要包括表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor，EGF)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(Transforming growth factor-α，TGF-α)。在生理狀態(tài)下，肝臟為相對(duì)靜止的器官。但是在肝葉部分切除或者某些其他原因所產(chǎn)生的殘缺肝細(xì)胞后，余下的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)將會(huì)按一定的先后順序依次進(jìn)入增值狀態(tài)以此來(lái)補(bǔ)充肝細(xì)胞的數(shù)量及代償肝臟的功能[13,14]。輔有絲分裂原也參與再生增殖階段的調(diào)節(jié)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝再生增強(qiáng)因子(Augmenter of liver regeneration，ALR)等。

3.2.1促有絲分裂的生長(zhǎng)因子

HGF是一種強(qiáng)效生長(zhǎng)因子，它主要來(lái)自于活化的肝星狀細(xì)胞HSC(Hepatic stellate cell，HSC)，以旁分泌的方式來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞的增值和DNA合成[15]。據(jù)有關(guān)結(jié)果表明，HGF表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞可破壞肝細(xì)胞的再生潛能[16]。肝臟再生調(diào)控中另一個(gè)重要的生長(zhǎng)因子為T(mén)GF-α，它可以通過(guò)直接刺激的方式來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成[17]。TGF-α是表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor，EGF)家族中的一份子，由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，主要通過(guò)自分泌和旁分泌的方式來(lái)發(fā)揮功效的。HGF能促進(jìn)肝細(xì)胞的產(chǎn)生和TGF-α的分泌。與c-Met類(lèi)似，表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)也可以作為酪氨酸激酶受體促進(jìn)細(xì)胞的增殖及其生長(zhǎng)。EGF作為組織修復(fù)和細(xì)胞保護(hù)作用的內(nèi)源性物質(zhì)，在人類(lèi)的胃腸道、十二指腸粘膜潰瘍愈合過(guò)程中扮演者十分重要的角色[18]。EGF具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞再生的功能，可以促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂及糖、蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成，在臨床上與免疫性皮膚病、創(chuàng)面組織修復(fù)及牙周炎等許多疾病的治療密切相關(guān)[19]。

3.2.2輔有絲分裂原

輔有絲分裂原包括VEGF、ALR等。ALR除了能刺激肝細(xì)胞的增殖外，還能通過(guò)抑制肝內(nèi)NK細(xì)胞的活性來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。研究表明內(nèi)源性和外源性VEGF可以促進(jìn)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂以及啟動(dòng)血管再生。而血管再生是肝再生過(guò)程中的一個(gè)重要組成部分[20]。因此，VEGF在肝再生過(guò)程中起著非常重要的作用。通過(guò)阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2兩種受體結(jié)合的方式來(lái)降低內(nèi)源化VEGF的生物活性從而達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂，進(jìn)一步來(lái)達(dá)到抑制新生兒血管的生成和降低血管通透性的目的[21]。在調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)方面中NO也發(fā)揮著重要作用。當(dāng)阻滯NO合成時(shí)，VEGF蛋白的表達(dá)能力下降，而且還具有與VEGF協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖的作用[22,23]。當(dāng)切除大鼠70%到90%的肝臟術(shù)后，若發(fā)現(xiàn)通路被ERK/MEK阻滯劑阻斷那么會(huì)導(dǎo)致肝臟的再生速度下降[24]。核受體PXR(Pregnane X receptor，PXR)是外源性誘導(dǎo)基因表達(dá)的、與各種肝功能相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。PXR通過(guò)顯性激活FOXO3(Forkhead box O3，F(xiàn)OXO3)在體外表達(dá)的抑制作用來(lái)介導(dǎo)肝細(xì)胞增殖從而使其增強(qiáng)。目前的結(jié)果表明，PXR的活化刺激生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞的增殖，至少部分通過(guò)抑制FOXO3來(lái)加速細(xì)胞周期進(jìn)程[25]。

3.2.3miRNA及代謝

RNA基因是一類(lèi)非編碼的高度保守的非編碼基因大家族。各種miRNA都能在其他種系中找到同源體，可以調(diào)控肝再生。據(jù)相關(guān)研究表明miRNA-21和miRNA-378均具有促進(jìn)DNA合成的功能。其中miRNA-21是大部分肝被切除后，合成肝細(xì)胞DNA所必須的，miRNA-378 則以抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(或odcl)的方式來(lái)促進(jìn)DNA的合成。由于肝部分被切除后，其再生過(guò)程需要有足夠的能量來(lái)滿足DNA復(fù)制以及細(xì)胞的分裂。mTOR作為關(guān)鍵的調(diào)控蛋白，調(diào)控著許多促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白質(zhì)的翻譯。mTOR信號(hào)通路協(xié)同磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號(hào)通路，兩者根據(jù)能量需求來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的體積和增殖等從而來(lái)調(diào)節(jié)肝再生[26]。

3.3終止階段的調(diào)控

由于目前對(duì)肝硬化再生的終止階段調(diào)控的研究較少，因此，據(jù)現(xiàn)研究得此階段主要涉及TGF-β和細(xì)胞因子信號(hào)通路的反饋抑制以及一些負(fù)性抑制因子。任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過(guò)程中都有肝纖維化的過(guò)程。肝纖維化發(fā)生的核心和始動(dòng)環(huán)節(jié)是HSC的激活[27]。據(jù)研究表明，細(xì)胞周期素抑制因子、細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制素(CDK inhibitor，CKI)以及下調(diào)IL-6/STAT3信號(hào)通路活性的抑制劑(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)等在肝再生的進(jìn)程中均作為負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)[28]。

3.3.1TGF-β和SOCS

肝硬化進(jìn)展中一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子為T(mén)GF-β，它可以誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及成纖維細(xì)胞的激活、細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)沉積從而影響肝硬化進(jìn)展[29]。TGF-β可通過(guò)以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、細(xì)胞周期蛋白E(Cyelin E)的表達(dá)的方式來(lái)阻斷生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)的，進(jìn)而達(dá)到抑制細(xì)胞DNA合成的目的[30]。因此，可認(rèn)為T(mén)GF-β可以抑制肝細(xì)胞的增殖。TGF-β抗體經(jīng)過(guò)預(yù)處理后，可觀察到明顯增加部分肝切除后的肝細(xì)胞DNA復(fù)制[31]。有研究發(fā)現(xiàn)β-catenin信號(hào)也可能和酒精性肝病相關(guān)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和滅活中也發(fā)揮重要作用[32]。Wnt信號(hào)通路的抑制物組氨酸三聚體核苷酸結(jié)合蛋白-1，通過(guò)引起 Smad7和β-catenin/cyclin D1的基因表達(dá)水平的改變，降低肝臟組織中α-SMA從而改善肝硬化及其進(jìn)程[33]。Wnt信號(hào)通路能促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，參與HSC活化以及通過(guò)調(diào)控TGF-β從而影響肝硬化的發(fā)生。據(jù)采用帶有抗病毒蛋白的質(zhì)粒進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染 CCl-4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的研究表明β-catenin信號(hào)的下調(diào)能明顯改善肝硬化的進(jìn)展[34]。SOCS對(duì)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控為負(fù)調(diào)控。

3.3.2其他調(diào)控因子

研究還表明，Hippo信號(hào)通路可以通過(guò)YAP(Yes-associated protein，YAP)所誘導(dǎo)的miR-29來(lái)抑制PTEN(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)，從而激活PI3K-TOR通路來(lái)達(dá)到調(diào)控細(xì)胞大小的目的，而在此前Hippo信號(hào)通路都僅僅只是作為發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)控細(xì)胞數(shù)量[35]。活化的 HSC 轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞在肝硬化的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中的作用[36]?；罨蟮母涡切渭?xì)胞具有高增殖和遷移能力，表達(dá)兩類(lèi)蛋白即α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和各種細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白，并產(chǎn)生了大量以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成、細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致肝組織微環(huán)境及結(jié)構(gòu)的改變[37,38]。IL-10在肝臟的再生中也扮演著一個(gè)抑制劑的角色，它可以以限制炎癥應(yīng)答和調(diào)節(jié)肝臟 STAT3 的活性的方式起到抑制作用。在臨床上各種類(lèi)型的肝病患者的血清和其肝組織中均可發(fā)現(xiàn)有 IL-10的升高現(xiàn)象[39,40]。因此，IL-10可不僅有降低肝臟炎癥的作用，還可參與調(diào)控由于炎癥應(yīng)答而導(dǎo)致的肝臟的過(guò)度增生。在肝硬化動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表明，成纖維細(xì)胞因子(Fibroblast growth factor-4，F(xiàn)GF4)轉(zhuǎn)導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為肝再生通過(guò)移植的微環(huán)境提供可能性[41]。

4總結(jié)

肝臟再生的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，是由多步驟，多種細(xì)胞因子以及多種信號(hào)通路共同調(diào)控的結(jié)果。近年來(lái)對(duì)肝臟再生的研究也為臨床上的治療肝病患者提供了理論依據(jù)，但是由于對(duì)其調(diào)控機(jī)制的研究還未具體了解，也限制了臨床上用肝臟細(xì)胞增殖治療肝硬化的廣泛應(yīng)用。因此，對(duì)肝再生機(jī)制的調(diào)控研究和其治療的方案仍需繼續(xù)探討。

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Study progress on the mechanism of liver regeneration*

Wu Xiong-wei,Zheng Yong-xia, Lin Hong-mei, Chen Yu-ting,Huang Xing-wang, Huang Zhen-ting, Xu Qin, Lin-min, Xiao Yan-ping△

(MedicalCollege, Jiaxing University, Zhejiang Jiaxing 314001)

基金項(xiàng)目：國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃(編號(hào)：201510354024)；嘉興學(xué)院大學(xué)生SRT項(xiàng)目(編號(hào)：SRT2015B004)。

作者簡(jiǎn)介：吳雄偉，男，嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)醫(yī)本134班，Email：675799083@qq.com。 △通訊作者：肖燕萍，女，講師，主要從事肝再生機(jī)制的研究，Email：zhengyongxia@163.com。

(收稿日期：2016-4-20)