潘章磊 謝麗麗 賈彥諾 孫文娟 于克波

(泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎內科，山東 泰安 271000)

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丙酸睪丸酮聯(lián)合rHuEPO改善血液透析EPO抵抗的腎性貧血1例*

潘章磊 謝麗麗 賈彥諾 孫文娟 于克波

(泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎內科，山東 泰安 271000)

目的 觀察丙酸睪丸酮聯(lián)合重組人促紅素注射液(rHuEPO)改善維持血液透析EPO抵抗的腎性貧血患者的療效。方法 選擇在我院規(guī)律血液透析存在EPO抵抗的腎性貧血患者1例，給予丙酸睪丸酮聯(lián)合重組人促紅素注射液治療，觀察患者血紅蛋白及紅細胞壓積的改善情況。結果 治療2個月后，患者血紅蛋白及紅細胞壓積均得到明顯改善，且無不良反應發(fā)生。結論 丙酸睪丸酮聯(lián)合rHuEPO改善維持血液透析EPO抵抗的腎性貧血患者療效確切，且在短時間內小劑量應用未發(fā)生毒副反應。

丙酸睪丸酮；EPO抵抗；腎性貧血

腎性貧血是慢性腎衰竭尤其是尿毒癥患者最常見的并發(fā)癥之一。內源性促紅素是由腎皮質近曲小管管周細胞分泌的一種糖蛋白，通過與紅系干細胞表面的紅細胞生成素受體結合，刺激紅系干細胞，促進其增殖、分化和成熟，使紅細胞數(shù)增多，血紅蛋白含量增加，同時能穩(wěn)定紅細胞膜，增強紅細胞抗氧化能力。而rHuEPO作為一種人工合成的外源性促紅素，自1989年應用于臨床以來，使90%～95%腎性貧血的患者貧血狀況得到了極大的改善，減少左心肥大等心血管并發(fā)癥，生活質量得到了極大的提高[1]。但由于EPO抵抗因素的存在，仍有5%～10%的腎性貧血的患者貧血狀況不能達標[2]。為加強對這一疾病的診療認識，現(xiàn)報告應用丙酸睪丸酮聯(lián)合rHuEPO改善維持血液透析EPO抵抗的腎性貧血1例。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男性，年齡53歲，體重為52 kg，2013年5月因乏力、惡心、嘔吐來我院就診，當時查血肌酐為922 μmol/L，尿素氮38 mmol/L，血紅蛋白70 g/L，甲狀旁腺激素289 pg/ml，雙腎超聲：雙腎萎縮，腎實質回聲增強，當時診斷為“慢性腎臟?、跗?、慢性腎小球腎炎、 腎性貧血”，給予規(guī)律血液透析，3次/周，4 h/次，并給予間斷輸血、葉酸、鐵劑、rHuEPO 10000單位(沈陽三生制藥有限公司，國藥準字號S200100001，10000單位/支)每周一次靜脈注射及其他支持對癥治療，血紅蛋白維持在52～75 g/L之間。自2015年08月開始復查血紅蛋白為55 g/L，查鐵蛋白501.24 ng/ml，葉酸>24.0 ng/ml，維生素B12>1000 pg/ml，并增加rHuEPO劑量為10000單位皮下注射每周兩次治療。2015年12月查血紅蛋白在52 g/L。當時查體：體溫36.4 ℃，心率76次/min，呼吸18次/min，血壓182/95 mmHg，慢性病容，貧血貌，周身皮膚黏膜無出血，雙肺呼吸音清，雙肺底可聞及少量細濕啰音，心前區(qū)無隆起，心律齊，心界大，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙腎區(qū)無叩擊痛。雙下肢輕度水腫?；灆z查：血常規(guī)：白細胞6.97×109/L，紅細胞計數(shù)1.77×1012/L，血紅蛋白52 g/L，紅細胞壓積21%，紅細胞平均體積98 fL，平均血紅蛋白量35.0 pg，平均血紅蛋白濃度294 g/L，血小板177×109/L；貧血三項：鐵蛋白341.77 ng/ml，葉酸>24.0 ng/ml，維生素B12>1000 pg/ml；腎功：血肌酐1094.2 μmol/L，尿素氮38.18 mmol/L；無機離子：鈣1.71 mmol/L，鉀4.93 mmol/L，鐵12.8 μmol/L，HCO3-19.0 mmol/L；EPO濃度228.00 mIU/ml；目前診斷為“慢性腎臟?、跗凇⒙阅I小球腎炎、腎性貧血、高血壓3級”，規(guī)律行血液透析治療。

1.2 治療方法

1.2.1 一般治療 囑患者低鹽優(yōu)質蛋白飲食，給予氨氯地平片控制血壓、左卡尼汀粉針改善代謝、甲鈷胺、葉酸片、琥珀酸亞鐵及其他對癥治療，并行血液透析3次/周，4 h/次，每月一次血液透析濾過治療。

1.2.2 聯(lián)合治療 給予丙酸睪丸酮注射液25 mg(上海通用制藥有限公司，國藥準字號H31020524，25 mg/支)隔日一次肌肉注射，聯(lián)合rHuEPO 10000單位每周兩次皮下注射，治療期間未輸血治療。

2 結 果

經丙酸睪丸酮聯(lián)合rHuEPO治療2個月后，檢查血紅蛋白102 g/L及紅細胞壓積30%，即停用丙酸睪酮，4個月后查血紅蛋白120 g/L、紅細胞壓積36%，均已達標，未出現(xiàn)肝功損害等不良反應。

3 討 論

EPO抵抗增加了腎性貧血的治療難度，而造成EPO抵抗的原因較多。在排除rHuEPO用量不足的前提下，鐵缺乏是其最常見的原因，因此糾正鐵缺乏有助于腎性貧血的改善。但也有研究顯示過量的鐵負荷亦可造成EPO抵抗。此外，與疾病本身、血液透析的時間、方式及充分性，感染/炎癥因子(白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子α、干擾素γ等)、鋁中毒、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、營養(yǎng)元素的缺乏(如維生素B1、維生素B12、葉酸等)、EPO抗體生成、藥物如ACEI/ARB、左旋肉堿的缺乏、基因的多態(tài)性等因素密切相關[3]。在臨床工作中，針對病因治療可以明顯改善血液透析EPO抵抗的腎性貧血，但仍有部分患者單是加用rHuEPO的劑量，貧血情況仍不能得到很好改善，常借助輸血治療，但隨之輸血反應、過敏反應、病毒性肝炎、梅毒、艾滋等疾病的風險會明顯增加。在rHuEPO應用于臨床之前，丙酸睪丸酮是糾正貧血的重要治療手段之一。丙酸睪丸酮在腎臟組織內可降解為5α- 雙氫睪丸酮，后者能夠促進EPO的生成和釋放，并與其發(fā)揮協(xié)同作用。此外丙酸睪丸酮除了能刺激骨髓造血干細胞和紅系祖細胞定向增殖和分化外，能夠促進蛋白質的合成，提高血紅蛋白含量及紅細胞比容，延長紅細胞壽命，進而改善貧血[4]。在長期大劑量應用雄激素時可引起肝腎損害、女性男性化、水鈉潴留、高血壓、局部纖維化等毒副反應。但因其副作用較多，目前在腎內科已較為少用。在本病例中，在給予積極的內科治療的基礎上，如補充鐵劑、葉酸、維生素、左旋肉堿，增加血液透析頻率，間斷血液透析濾過，糾正繼發(fā)性甲旁亢等治療，貧血仍未得到有效緩解，加用丙酸睪丸酮治療維持2個月后，患者血紅蛋白及紅細胞壓積均明顯升高，整個治療過程未出現(xiàn)明顯毒副反應。

總之，丙酸睪丸酮聯(lián)合rHuEPO可明顯改善維持性血液透析EPO抵抗的腎性貧血，并能減少rHuEPO用量及費用，提高患者的生活質量。但因觀察例數(shù)有限，尚需進一步擴大觀察范圍，以便能提高結果的可靠性。

[1] Muirhead N, Bargman J, Burgess E, et al.Evidence- based recommendations for the clinical use of recombinant human erythropoietin[J].Am J Kidney Dis, 1995, 2: s1- 4.

[2] Cooper AC， Breen CP， Vyas B， et al.Poor response to recombinant erythropoietin is associated with loss of T - lymphocyte CD28 expression and altered interleukin -10 production[J].Nephrol Dial Transplant，2003，18: 133 -140.

[3] 趙穎丹，顧波.促紅細胞生長素抵抗的發(fā)病機制研究新進展[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2012,10(13)：924-925.

[4] 劉加軍, 秦永春, 莊茂友.丙酸睪丸酮治療慢性腎性貧血患者血紅蛋白含量和紅細胞免疫功能的變化[J].中華血液學雜志,1997, 18(11): 562 .

潘章磊(1983—)，男，山東泰安人，住院醫(yī)師，碩士，主要從事臨床腎內科工作。

于克波。

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10.3969/j.issn.1004-7115.2016.10.040

2016-07-18)