周雙男，張 敏

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丙型肝炎直接抗病毒藥物的代謝及藥物相互作用

周雙男，張 敏

[摘要]直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的抗HCV療效顯著，但須關(guān)注DAAs的不良反應(yīng)、安全性檢測(cè)以及與其他藥物的相互作用。本文對(duì)DAAs的代謝及其與其他藥物的相互作用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]丙型肝炎；抗病毒藥；藥代動(dòng)力學(xué)；藥物相互作用

[作者單位] 100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝移植研究中心（周雙男），青少年肝病診療與研究中心（張敏）

口服直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的出現(xiàn)標(biāo)志著丙型肝炎（丙肝）的治療領(lǐng)域正在發(fā)生一場(chǎng)革命[1-4]。DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑等。臨床試驗(yàn)顯示最新的DAAs抗病毒療效顯著，治愈率高達(dá)90％以上[5-11]。然而藥物的安全性永遠(yuǎn)要放在療效之前考慮，尤其是針對(duì)器官移植后，同時(shí)患有其他疾病須合并用藥的特殊患者。DAAs的不良反應(yīng)、安全性檢測(cè)、與其他藥物的相互作用更要受到關(guān)注。本文對(duì)DAAs的代謝及其與其他藥物的相互作用進(jìn)行綜述。

1　幾種DAAs的代謝特點(diǎn)

1.1Sofosbuvir Sofosbuvir系核苷類NS5B聚合酶抑制劑。用法為1次/d，400 mg/次，口服。大約80％的sofosbuvir經(jīng)過腎臟排泄，15％經(jīng)糞便排泄。在尿中主要是脫磷酸作用衍生的核苷代謝物GS-331007（78％），僅少部分為sofosbuvir原型（3.5％）[12]。這表明通過腎臟主動(dòng)分泌GS-331007是其主要清除途徑。對(duì)有嚴(yán)重腎損傷[估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73m2）]或有終末期腎病的患者來說，由于GS-331007的暴露最高可升高達(dá)20倍，其sofosbuvir的合適劑量還未確定[13]。輕度肝損傷患者的sofosbuvir暴露沒有明顯改變，但是在中度肝損傷患者中sofosbuvir暴露會(huì)增加2～3倍[14]。

1.2Sofosbuvir/ledipasvir Sofosbuvir/ledipasvir為固定劑量復(fù)方單片藥物（每片包含400 mg的sofosbuvir及90 mg的ledipasvir），ledipasvir 系NS5A抑制劑。用法為1次/d，1片/次，口服。膽汁排泄是ledipasvir的主要清除途徑（約70％），腎排泄是其次要途徑（約1％）[15]。Sofosbuvir主要經(jīng)腎臟清除（如上文所述）。Sofosbuvir/ledipasvir給藥后sofosbuvir及其主要代謝產(chǎn)物GS-331007的中位終末半衰期分別是0.5 、27.0 h[12]。嚴(yán)重肝損傷者和肝功能正常者的ledipasvir血漿暴露[藥時(shí)曲線下面積（area under the curve, AUC）]相似，ledipasvir的暴露對(duì)失代償期丙肝肝硬化無臨床相關(guān)影響[15-16]。相對(duì)于腎功能正?；颊遊eGFR＞80 ml/（min·1.73m2）]，輕度、中度及重度腎損傷患者sofosbuvir的AUC分別高出61％、107％及171％，而GS-331007的AUC分別高出55％、88％及451％。因此，輕度及中度腎損傷患者無須調(diào)整sofosbuvir/ledipasvir的劑量，但是針對(duì)重度腎損傷[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）]或終末期腎病患者來說，sofosbuvir /ledipasvir適當(dāng)?shù)耐扑]劑量還未確定[15]。

1.3Simeprevir Simeprevir系第二代NS3/4A蛋白酶抑制劑。用法為1次/d，150 mg/次，口服。Simeprevir廣泛結(jié)合于血漿蛋白（＞99.9％），主要是白蛋白。Simeprevir主要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450 3A（CYP3A）系統(tǒng)氧化代謝。通過膽汁排泄清除，腎臟排泄可忽略不計(jì)[17-18]。未感染HCV的受試者中，Child-Pugh B級(jí)的simeprevir平均穩(wěn)態(tài)AUC比正常高出2.4倍，Child-Pugh C級(jí)的受試者則高出5.2倍[19]。這些患者應(yīng)用simeprevir實(shí)際上有更高的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦應(yīng)用。針對(duì)合并有輕度、中度和重度腎損傷的患者不須調(diào)整simeprevir劑量。對(duì)于肌酐清除率低于30 ml/min或終末期腎病患者，包括血液透析患者，simeprevir的安全性及療效尚未被研究，應(yīng)注意血液透析不能顯著地清除simeprevir[17-18]。

1.4Daclatasvir Daclatasvir系NS5A抑制劑。用法為1次/d，60 mg/次，口服。如需要減量則為1次/d，30 mg/次。大約90％的daclatasvir經(jīng)糞便排泄（其中半數(shù)為藥物原型），不到10％經(jīng)尿排泄（其中主要是藥物原型）[20]。與無肝損傷受試者相比，肝損傷對(duì)于daclatasvir的游離藥物濃度并沒有臨床意義的影響。因此，對(duì)于合并有輕度、中度及重度肝損傷的患者無須調(diào)整daclatasvir的劑量[21-22]。60 mg單次口服daclatasvir的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，相對(duì)于腎功能正常的受試者，肌酐清除率為60 、30 、15 ml/min的腎損傷受試者的daclatasvir游離AUC分別高出18％、39％和51％，需要血液透析的受試者增高27％，其中游離AUC增高20％。因此，對(duì)于任何程度的腎損傷患者都無須調(diào)整daclatasvir用量[20-21，23]。

1.5Ritonavir/paritaprevir/ombitasvir聯(lián)合dasabuvir （3D療法） Paritaprevir系NS3/4A蛋白酶抑制劑，ombitasvir系NS5A抑制劑，dasabuvir系非核苷類NS5B聚合酶抑制劑。Ritonavir作為paritaprevir的增效劑使用：paritaprevir主要經(jīng)過CYP3A4代謝，ritonavir屬CYP3A抑制劑，合用可以使paritaprevir每日的用量降低。Ombitasvir與paritaprevir/ritonavir作為固定劑量的復(fù)方組合，推薦的治療劑量為1次/d，2片/次（每片包含ritonavir 50 mg、paritaprevir 75 mg、ombitasvir 12.5 mg），與食物同服。Dasabuvir用法為2次/d，250 mg/次，口服。3D療法用于治療基因1型患者。Paritaprevir主要經(jīng)糞便排泄。Ombitasvir表現(xiàn)為線性動(dòng)力學(xué)，也主要經(jīng)糞便排泄。Dasabuvir經(jīng)肝臟代謝，其主要代謝物大部分通過膽汁及糞便排泄清除，極少部分經(jīng)腎臟清除[24]。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，Child-Pugh C級(jí)患者paritaprevir的AUC比健康者增加9.5倍，ombitasvir的AUC降低54％，dasabuvir的AUC增加3.3倍。因此，對(duì)于輕度（Child-Pugh A級(jí)）及中度（Child-Pugh B級(jí)）肝損傷患者不須要調(diào)整劑量。但是，本組合方案對(duì)于重度肝損傷（Child-Pugh C級(jí)）患者是禁忌使用的[24-25]。在重度腎損傷（肌酐清除率15～29 ml/min）患者中paritaprevir的AUC會(huì)增加45％，ritonavir的AUC增加114％，dasabuvir的AUC增加50％。所以，對(duì)于輕度、中度和重度腎損傷患者無須調(diào)整劑量。Paritaprevir、ombitasvir及dasabuvir能否部分經(jīng)過透析清除還不清楚[24]。

2　幾種DAAs與其他藥物的相互作用

2.1Sofosbuvir Sofosbuvir不經(jīng)過細(xì)胞色素P450 （CYP）代謝，但是經(jīng)過P-糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)。強(qiáng)力的P-gp誘導(dǎo)劑藥物會(huì)顯著地降低sofosbuvir血藥濃度并且可能導(dǎo)致治療效果降低。因此，sofosbuvir不能與某些已知的P-gp誘導(dǎo)劑聯(lián)用，比如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉或圣約翰草。與利福布汀、利福噴丁或莫達(dá)非尼的聯(lián)用亦可能產(chǎn)生潛在的藥物間相互作用。目前沒有其他明確的藥物間相互作用被報(bào)道，尤其是抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物[12，26-27]。

值得臨床醫(yī)師格外注意的是，因?yàn)橛袊?yán)重心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)（1例致死病例的報(bào)道），胺碘酮（可能包括決奈達(dá)?。┡csofosbuvir、daclatasvir、simeprevir、ledipasvir不能共同使用。對(duì)于正在服用胺碘酮、無其他替代治療選擇并且病情必須合用上述藥物的患者，用藥前臨床醫(yī)師應(yīng)與患者充分討論用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在首次給藥后48 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行心臟密切監(jiān)測(cè)，之后每天監(jiān)測(cè)患者心率，至少持續(xù)2周。目前其相互作用的機(jī)制尚不明確，須進(jìn)一步研究[28]。

2.2Sofosbuvir/ledipasvir 因?yàn)檫@個(gè)組合包含2種成分，因此任何對(duì)sofosbuvir或ledipasvir成分存在的相互作用均應(yīng)考慮。Sofosbuvir和ledipasvir都經(jīng) P-gp和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistant protein, BCRP）轉(zhuǎn)運(yùn)，因此與任何強(qiáng)力的P-gp誘導(dǎo)劑同時(shí)服用會(huì)降低sofosbuvir和ledipasvir的血藥濃度，導(dǎo)致治療效果降低。P-gp和（或）BCRP抑制劑與ledipasvir共同服用時(shí)腸吸收增加，如地高辛和達(dá)比加群，也包括部分通過這些蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的其他藥物（如阿利吉侖、氨氯地平、丁丙諾啡、卡維地洛和環(huán)孢素）[15，29]。Sofosbuvir/ledipasvir不能與胺碘酮（可能包括決奈達(dá)?。┕餐瑧?yīng)用，有嚴(yán)重的心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)（相互作用機(jī)制未明）。Ledipasvir對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporting polypeptide, OATP）有抑制劑的作用，因此不推薦與瑞舒伐他汀聯(lián)用，包括其他他汀類藥物，須仔細(xì)監(jiān)測(cè)不良相互作用。由于ledipasvir溶解度隨著pH值升高而降低，因此能夠升高胃內(nèi)pH值的藥物（包括制酸劑、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑）可能會(huì)降低ledipasvir的藥物濃度。H2受體拮抗劑可以與sofosbuvir/ledipasvir同時(shí)應(yīng)用或間隔12 h應(yīng)用，法莫替丁單次劑量不超過40 mg。質(zhì)子泵抑制劑可以與sofosbuvir/ledipasvir同時(shí)應(yīng)用，單次劑量相當(dāng)于奧美拉唑20 mg[15]。

Ledipasvir/sofosbuvir可以與所有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用。然而，由于藥代動(dòng)力學(xué)增敏劑（ritonavir 或cobicistat）會(huì)增加替諾福韋酯的藥物濃度，含增敏劑的組合應(yīng)該小心應(yīng)用，如果沒有其他替代方法的話，須密切地監(jiān)測(cè)腎功能。目前沒有聯(lián)合應(yīng)用sofosbuvir和ledipasvir以及包含增敏HIV蛋白酶方案的安全性及療效的數(shù)據(jù)，并且其相互作用不能夠通過延長(zhǎng)服藥時(shí)間間隔來減輕，因此須要小心應(yīng)用[15，30]。

2.3Simeprevir Simeprevir代謝主要涉及的酶是CYP3A4，不推薦simeprevir與中度及強(qiáng)力的CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑共同使用，因?yàn)檫@可能分別導(dǎo)致CYP3A4血漿暴露顯著降低或升高[17-18]。許多復(fù)合物不能應(yīng)用于接受simeprevir治療的患者，包括抗痙攣藥（卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥和苯妥英鈉）、抗生素（紅霉素、克拉霉素和泰利霉素）、抗結(jié)核分枝桿菌藥（利福平、利福布汀和利福噴?。?、抗真菌藥（伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、氟康唑和伏立康唑）、地塞米松、西沙必利、草本產(chǎn)品（水飛薊、圣約翰草）、多種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物（依法韋侖、依曲韋林、奈韋拉平、ritonavir）以及任何用或不用ritonavir/cobicistat增敏的HIV蛋白酶抑制劑。雷特格韋、馬拉維若、利匹韋林、替諾福韋酯、恩曲他濱、拉米夫定和阿巴卡韋與simeprevir不存在相互作用，使用這些藥物的患者可以安全服用simeprevir。Simeprevir與某些抗心律失常藥、華法林鈉、鈣離子通道拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑和鎮(zhèn)靜劑聯(lián)用則須要調(diào)整simeprevir劑量[17-18，31]。

與免疫抑制劑他克莫司和（或）西羅莫司聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不須要改變simeprevir劑量[32]。而simeprevir與環(huán)孢素合用會(huì)導(dǎo)致simeprevir血漿濃度顯著升高（肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)抑制），因此不推薦simeprevir與環(huán)孢素共同應(yīng)用[17-18]。

2.4Daclatasvir Daclatasvir是CYP3A4和P-gp的底物，也是中等的P-gp抑制劑。另外，daclatasvir還是OATP1B1和BCRP的抑制劑。Daclatasvir與強(qiáng)力的CYP3A4和P-gp誘導(dǎo)劑共同應(yīng)用會(huì)減少daclatasvir的暴露，因此禁忌共同使用[21，33]。這些藥物包括抗痙攣藥、抗結(jié)核分枝桿菌藥、地塞米松和圣約翰草。強(qiáng)力CYP3A4抑制劑可增加daclatasvir血藥濃度，因此，聯(lián)用時(shí)推薦調(diào)整daclatasvir劑量[34]。與阿扎那韋/ritonavir和包含cobicistat的抗反轉(zhuǎn)錄病毒方案聯(lián)用時(shí)，daclatasvir劑量應(yīng)減量為30 mg/d。不過在ALLY-2研究中，合并HIV感染者接受sofosbuvir和daclatasvir治療，應(yīng)用以地瑞納韋為主方案的患者的daclatasvir劑量減少為30 mg（基于初始的阿扎那韋/ritonavir研究數(shù)據(jù)）時(shí)，其12周的持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答降低，尤其以療程為8周的患者為著。此結(jié)果提示針對(duì)這些應(yīng)用增敏蛋白酶抑制劑的患者須要維持daclatasvir的標(biāo)準(zhǔn)劑量[34]。與依法韋侖合用時(shí)，daclatasvir劑量推薦增加至90 mg。由于缺乏數(shù)據(jù)，同樣的用法不推薦應(yīng)用于與依曲韋林和奈韋拉平2種酶誘導(dǎo)物合用時(shí)[21]。

Daclatasvir在與某些抗細(xì)菌藥物（克拉霉素、泰利霉素、紅霉素）以及抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑）合用時(shí)，劑量應(yīng)該調(diào)整為30 mg。Daclatasvir與制酸藥物（法莫替丁、奧美拉唑）、依他普侖以及口服避孕藥物合用可以不調(diào)整劑量。然而，由于daclatasvir抑制某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此daclatasvir與達(dá)比加群和地高辛以及其他P-gp底物合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，防止這些藥物濃度異常升高。

2.5Ritonavir/paritaprevir/ombitasvir聯(lián)合dasabuvir Paritaprevir 主要經(jīng)CYP3A4代謝，dasabuvir主要經(jīng)CYP2C8代謝，ombitasvir經(jīng)水解代謝。然而，ombitasvir和dasabuvir也可以部分經(jīng)CYP3A4代謝。Paritaprevir抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1/B3、P-gp和BCRP，dasabuvir和ritonavir也可能抑制P-gp和BCRP[24，35]，在這些藥物的清除中扮演著重要角色。考慮到藥物的代謝和ritonavir的表達(dá)，藥物間存在著許多潛在的相互作用?；跉W盟藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的管理指南，當(dāng)前已經(jīng)建立藥物間相互作用綜合項(xiàng)目表。重視這些藥物作為一個(gè)復(fù)合物組合，之間存在著相互作用是十分重要的。

Ritonavir是強(qiáng)力的CYP3A4抑制劑，因此，ritonavir與經(jīng)過這些酶代謝的藥物共同應(yīng)用可能導(dǎo)致血藥濃度顯著升高。因?yàn)樵黾友獫{暴露可導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，所以許多藥物是禁忌合用的。這些藥物包括阿夫唑嗪、胺碘酮、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、麥角類生物堿、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、口服咪達(dá)唑侖、三唑侖、喹硫平、奎尼丁、沙美特羅、西地那非（用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)）等。另外，可能使抗病毒療效減弱的酶誘導(dǎo)劑（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、圣約翰草、恩雜魯胺）也是禁忌的，可能增加paritaprevir暴露的酶抑制劑（如唑類抗真菌藥、某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）也是禁忌的。除禁忌證外，還有其他一些藥物須要謹(jǐn)慎應(yīng)用，并根據(jù)需要調(diào)整劑量或者更改用藥時(shí)機(jī)，且進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。在合并HIV感染者中應(yīng)仔細(xì)考慮藥物間相互作用。阿扎那韋和地瑞納韋不應(yīng)該與ritonavir合用，同時(shí)其他蛋白酶抑制劑也禁忌與ritonavir合用。依法韋侖、依曲韋林和奈韋拉平是禁用的，利匹韋林應(yīng)在嚴(yán)密的心電監(jiān)護(hù)下小心應(yīng)用。雷特格韋和dolutegravir的暴露可能會(huì)增加，但是與安全問題無關(guān)。因?yàn)榇嬖陬~外的增強(qiáng)作用，埃替格韋/cobicistat不應(yīng)與3D療法合用[24，30，36-37]。

2.6國際指南有關(guān)DAAs藥物相互作用的推薦意見 在丙肝DAAs間存在許多復(fù)雜的藥物間相互作用，尤其是在應(yīng)用無干擾素方案組合時(shí)，因此應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的規(guī)定。隨著數(shù)據(jù)的積累，禁忌和劑量調(diào)整的指導(dǎo)推薦意見可在www.hep-druginteractions.org網(wǎng)站上查到并且會(huì)定期更新[38]。

3　小結(jié)

DAAs的出現(xiàn)給丙肝治愈帶來希望，相對(duì)于以干擾素為主的抗病毒方案，DAAs的療效更為理想。但DAAs也存在著藥物間相互作用問題，對(duì)于HCV感染同時(shí)合并其他基礎(chǔ)疾病并須要長(zhǎng)期用藥的患者來說，此問題更為突出。因此，要避免藥物相互作用帶來的治療隱患，須要臨床醫(yī)師提高重視程度，熟練掌握DAAs藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、藥物相互作用等方面的專業(yè)知識(shí)，為患者制定最優(yōu)的治療方案，以更好地保障丙肝患者抗病毒治療期間的療效及用藥安全。

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Metabolism and drug interactions of direct-acting antiviral agents for hepatitis C

ZHOU Shuang-nan，ZHANG Min*
Liver Transplantation Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China
Corresponding author, E-mail: 13911517721@163.com

[Abstract]Direct-acting antiviral agents (DAAs) are highly effective in patients with hepatitis C. However, the adverse reactions, safety and drug interactions of the DAAs should be paid much attention. This review focuses on the metabolism and drug interactions of DAAs.

[Key words]hepatitis C; antiviral agents; pharmacokinetics; drug interactions

[通訊作者]張敏，E-mail: 13911517721@163.com

[基金項(xiàng)目]中國肝炎防治基金會(huì)王寶恩肝纖維化研究基金資助課題（2011xjs）；2013年解放軍第三〇二醫(yī)院院長(zhǎng)創(chuàng)新基金（YNKT2013021）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.015

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中國圖書資料分類號(hào)] R512.63 A

[文章編號(hào)]1007-8134(2016)02-0121-05