魏 宏，龐秋梅

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妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播研究進(jìn)展

魏 宏，龐秋梅

[摘要]HBV感染是世界衛(wèi)生問題，母嬰傳播是HBV慢性感染的主要途徑。HBeAg陽性孕婦所生嬰兒經(jīng)正規(guī)免疫接種后，仍有5％～15％發(fā)生HBV感染。現(xiàn)有多項研究證實孕期給予核苷（酸）類似物抗病毒治療的安全性及有效性，其可提高母嬰傳播阻斷率，改善HBV感染對妊娠和分娩結(jié)局的不良影響。本文就HBV DNA高水平孕婦的抗病毒治療指征、藥物選擇、服藥開始與停止的時間、用藥監(jiān)測、產(chǎn)后哺乳及產(chǎn)后新生兒隨訪的相關(guān)問題進(jìn)行綜述，以期為降低HBV母嬰傳播提供新的方法。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎病毒；抗病毒藥；母體胎兒交換

[作者單位] 100069，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院婦幼中心（魏宏、龐秋梅）

全球約20億人曾感染過HBV，其中2.4億為慢性HBV感染者［1］。HBV的傳播途徑主要經(jīng)血（如不安全注射）、母嬰傳播及性接觸傳播，每年65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌［2-3］。有5％的妊娠女性為慢性HBV感染者，母嬰傳播是目前最主要的傳播途徑，研究表明孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時，其所生嬰兒經(jīng)正規(guī)免疫接種，保護率達(dá)98％～100％；HBeAg陽性孕婦所生嬰兒經(jīng)正規(guī)免疫接種后，仍有5％～15％發(fā)生HBV慢性感染。因感染年齡是慢性化的主要因素，一旦發(fā)生圍生期感染，85％～95％將發(fā)展成慢性感染者，即使出生后進(jìn)行正規(guī)主被動聯(lián)合免疫，也不能阻斷新生兒感染，所以圍生期感染是乙型肝炎（乙肝）母嬰傳播阻斷治療的一個難點［4］。另一方面，已有研究證實妊娠期合并高病毒載量HBV感染對妊娠和分娩結(jié)局均有不良影響，且在肝功能異常的情況下影響更為顯著［5］。所以對圍生期感染高風(fēng)險的孕婦及所生嬰兒，找到一種干預(yù)策略降低母嬰傳播及孕期各種并發(fā)癥風(fēng)險尤為重要。鑒于孕期使用核苷（酸）類藥物減少HIV母嬰傳播的有效性和安全性已經(jīng)得到確認(rèn)，國內(nèi)外學(xué)者將此理念引進(jìn)到母嬰HBV傳播的阻斷，從而孕期抗病毒治療阻斷HBV的母嬰傳播得到認(rèn)可［6］。

1　孕期抗病毒治療的安全性和有效性

HBV DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素，HBV DNA水平較高（＞2×106IU/ml）孕婦所生的嬰兒更易發(fā)生母嬰傳播，研究顯示妊娠中晚期應(yīng)用抗病毒藥物可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA水平降低［7］。

在抗病毒治療降低母嬰傳播的有效性方面，我國學(xué)者對替比夫定（LdT）阻斷HBV母嬰傳播進(jìn)行了研究，提高了新生兒的母嬰阻斷成功率［8-13］。Zhang等［8］在針對妊娠晚期一項前瞻開放性干預(yù)大樣本研究中，納入HBeAg陽性、HBV DNA水平＞2×106IU/ml及ALT正常的孕婦（治療組318例，對照組374例），從孕28周開始接受LdT治療直至產(chǎn)后4周。分娩了316/370例嬰兒，所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周時的HBsAg陽性率治療組0％（0/309），對照組2.8％ （10/352），研究表明妊娠晚期開始應(yīng)用LdT有利于降低HBV母嬰傳播。Pan等［14］將高病毒載量孕婦分為LdT組252例、拉米夫定（LAM）組51例和對照組345例，對應(yīng)嬰兒阻斷失敗率分別為1.9％、3.7％和7.6％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

在抗病毒治療的安全性方面，陳川英等［15］研究提示，抗病毒治療組和對照組孕婦在肌肉酸痛、胸悶、氣憋，嬰兒在胎兒窘迫、窒息、羊水污染、發(fā)育異常或畸形等并發(fā)癥、胎齡、平均體重和Apgar評分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，抗病毒治療組和對照組母嬰安全性相當(dāng)。陳曉勤等［10］研究中高病毒載量的孕婦在妊娠晚期口服LdT，新生兒均予主被動聯(lián)合免疫，進(jìn)行Apgar評分和行為神經(jīng)評分并觀察其生長發(fā)育指標(biāo)，治療組新生兒生長發(fā)育指標(biāo)和智能發(fā)育商均在正常范圍內(nèi)，提示LdT能有效阻斷HBV垂直傳播且不會影響嬰兒發(fā)育。2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》［16］關(guān)于孕期如何抗病毒治療方面推薦妊娠中晚期如檢測 HBV DNA水平＞2×106IU/ml，于妊娠第24～28周開始給予替諾福韋酯（TDF）、LdT或LAM治療，以減少母嬰傳播。妊娠期間乙肝發(fā)作者，如ALT輕度升高可密切觀察；肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療。

2　妊娠期抗病毒治療策略

2.1治療適應(yīng)證 妊娠期抗病毒治療應(yīng)在HBV DNA水平＞2×106IU/ml，如孕前合并肝硬化則推薦使用口服抗病毒藥至整個孕期。

2.2用藥開始時間 大多數(shù)研究認(rèn)為抗病毒開始時間在妊娠中晚期，選擇孕20～32周［17］。免疫耐受肝功能正常者在26～28周評估ALT及HBV DNA水平，從孕晚期28周左右開始即可；免疫清除期及肝功能異常者視病情需要，從孕12周即可開始。目前臨床上有許多慢性乙肝患者，因肝功能異?；蛱幱诟窝谆顒悠冢虬橛懈斡不?，接受抗病毒藥物治療可有效減少母嬰并發(fā)癥，降低重癥化風(fēng)險。如在治療期間懷孕，以往做法是中斷抗病毒治療，避免妊娠早期胎兒致畸。但也有研究顯示，孕早期中斷抗病毒治療后，約半數(shù)患者出現(xiàn)ALT升高明顯，并可能會增加孕期發(fā)生肝衰竭、妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血和切口感染等風(fēng)險，而孕期全程行抗病毒治療者未發(fā)生新生兒不良事件[18]。但因樣本量小，仍須大樣本多中心隨機對照試驗證實。

2.3藥物選擇與耐藥 適用于妊娠期的抗病毒藥物為LAM、LdT和TDF，大多數(shù)研究應(yīng)用LAM和TDF阻斷HBV母嬰傳播［18］。據(jù)報道，LAM可有效降低HBV母嬰垂直傳播的風(fēng)險，但較易出現(xiàn)耐藥，其耐藥原因可能與 HBV聚合酶基因的酪氨酸-蛋氨酸-門冬氨酸-門冬氨酸基序（YMDD）變異有關(guān)[19]。LdT的作用機制是HBV的多聚酶將其錯誤識別為脫氧核苷整合到HBV DNA中，引起鏈終止反應(yīng)而抑制病毒復(fù)制，保護正常的肝細(xì)胞免遭傷害，LdT的原發(fā)治療無效率及服藥后第1年后的病毒耐藥率顯著低于LAM［20-21］。臨床試驗中LdT的療效優(yōu)于LAM，耐藥風(fēng)險較LAM小，1年期持續(xù)用藥耐藥率僅5％，2年期11％[22]。LdT在美國食品藥品監(jiān)督管理局的妊娠分級為B類藥物［23］，無遺傳毒性、致癌性、生殖毒性，可通過單純擴散的方式透過胎盤，胎兒暴露于其中具有相對安全性［24］。近期完成的TDF長期隨訪研究表明，經(jīng)過8年TDF 治療，未檢測到相關(guān)耐藥，TDF表現(xiàn)出較好的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好[25]。故LdT耐藥低于LAM，經(jīng)濟性優(yōu)于TDF（TDF價格昂貴但無耐藥性）。

2.4不良反應(yīng) TDF：長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生。LdT：有發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的個案報道，應(yīng)引起關(guān)注。LAM：有乳酸酸中毒不良反應(yīng)的報道[26]。

2.5治療中的監(jiān)測 每4周監(jiān)測孕婦肝功能、生化指標(biāo)和病毒載量。服藥過程中密切關(guān)注患者治療依從性問題，包括用藥劑量、使用方法、是否有漏服或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。耐藥監(jiān)測：耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝臟失代償、急性肝衰竭，甚至死亡[27]；監(jiān)測其他產(chǎn)科合并癥及胎兒的宮內(nèi)生長發(fā)育情況。

2.6治療目標(biāo) 短期治療目標(biāo)包括HBV DNA水平下降，降低HBV母嬰傳播率，保護孕婦平穩(wěn)度過孕期。

2.7產(chǎn)后停藥 孕期進(jìn)行抗病毒治療的孕婦，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情選擇適當(dāng)?shù)耐Ｋ帟r機，產(chǎn)后是否繼續(xù)抗病毒治療須再次肝病評價后決定。如患者因處于肝炎活動期或病毒載量較高而行抗病毒治療，停藥時機應(yīng)參考相關(guān)治療指南[28]。對于單純?yōu)榻档湍笅雮鞑ヂ识x擇藥物治療的孕婦，有學(xué)者認(rèn)為可在分娩后即刻停藥，以便于產(chǎn)婦哺乳；有學(xué)者考慮產(chǎn)后分娩的應(yīng)激、產(chǎn)后激素水平變化及勞累，有可能存在肝功能異常及病毒學(xué)反彈的風(fēng)險。Xu等[29]報道，產(chǎn)后4周停藥者有19％出現(xiàn)肝功能異常，建議選擇分娩1～3個月后停藥，保護肝臟平穩(wěn)過度圍生期。但Nguyen等[30]研究顯示，產(chǎn)后立即停藥或持續(xù)用藥均不增加HBV DNA反彈風(fēng)險，須密切監(jiān)測肝功能及病毒載量變化，故關(guān)于產(chǎn)后停藥及產(chǎn)后哺乳的問題還待進(jìn)一步后續(xù)的科學(xué)研究進(jìn)行指導(dǎo)。

3　新生兒HBV母嬰阻斷的評估

高病毒載量的孕婦在孕期行抗病毒治療，新生兒出生后盡早注射HBIG 100～200 IU，同時在不同部位接種重組酵母乙肝疫苗10μg，第1、6個月時分別接種第2、3針乙肝疫苗。推薦隨訪時間為接種第3針疫苗后1個月（7月齡）至12月齡檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物（乙肝五項），如未按時隨訪，12月齡后仍須隨訪，以判斷母嬰阻斷及免疫接種效果。如何評價新生兒是否宮內(nèi)感染，有研究將新生兒出生24 h內(nèi)或1月齡檢測HBsAg陽性并持續(xù)到6月齡作為宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［31］，但至今尚存爭議。新生兒出生時外周血中HBsAg和HBeAg為陰性并不能排除母嬰傳播，因HBV感染潛伏期較長；新生兒出生時外周血中HBsAg 和HBeAg為陽性也不能判為母嬰傳播，因HBsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，所以單純以出生時的HBsAg來定性意義不大。

4　新生兒HBV母嬰阻斷的隨訪

7～12月齡時檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物中抗-HBs滴度最重要，若發(fā)現(xiàn)抗-HBs滴度低于10 mIU/ml時應(yīng)復(fù)種，復(fù)種仍按初種的劑量和時間方案進(jìn)行。抗-HBs滴度最高僅為10～100 mIU/ml時體內(nèi)產(chǎn)生的抗-HBs滴度很低，達(dá)不到保護值，不能有效阻止HBV感染和復(fù)制，最好在6個月后復(fù)種1次；抗-HBs滴度最高＞100 mIU/ml時免疫應(yīng)答良好，但因抗-HBs滴度會隨時間推移逐漸下降，應(yīng)1～2年內(nèi)復(fù)測抗-HBs；還有少數(shù)人接種乙肝疫苗后產(chǎn)生了高滴度的抗-HBs，但仍患了肝炎，主要是因為HBV是一種高度變異的病毒，可突變成新結(jié)構(gòu)、新屬性的病毒變異體，原來體內(nèi)的抗體對新的變異株無免疫力，就失去了預(yù)防作用。

綜上所述，孕期抗病毒治療可顯著降低孕婦血清HBV DNA水平，提高HBV的母嬰阻斷率，減少母嬰并發(fā)癥，在胎兒出生缺陷及生長發(fā)育等方面無不良影響，是安全有效的母嬰阻斷方法。但要在抗病毒方案的制定方面，包括初始抗病毒藥物選擇、治療時機、停藥時機、藥物耐藥和用藥不良反應(yīng)等方面更加規(guī)范謹(jǐn)慎，希望今后有更大的樣本及長期追蹤隨訪證實其有效性及安全性。

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（2016-02-24 收稿 2016-03-08 修回）

（責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 陳玉琪）

Research progress of antiviral treatment for interruption of mother-to-child transmission of HBV during pregnancy

WEI Hong, PANG Qiu-mei*
Center of Maternal and Child Health, You’an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China
*Corresponding author, E-mail: pqm19650930@sina.com

[Abstract]HBV infection is a worldwide health problem, and mother-to-child transmission is the main source of chronic HBV infection. Chronic vertical transmission may occur in 5％-15％ of infants born to HBeAg-positive mothers even after immunoprophylaxis. Previous studies indicate that antiviral therapy with nucleos(t)ide analogues is safe and efficient, which may improve the interruption of vertical transmission and reduce the effect of HBV infection on pregnancy and delivery outcome. This review focuses on indications of antiviral therapy, drug choosing, time of initiating and ending of antiviral agents, medication monitoring, postpartum breast-feeding and newborn follow-up, in order to provide efficient methods for reducing mother-to-child transmission of HBV.

[Key words]hepatitis B virus; antiviral agents; maternal-fetal exchange

[通訊作者]龐秋梅，E-mail：pqm19650930@sina.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.003

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中國圖書資料分類號] R373.21 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0073-04