李　萍，孫巖峰，袁海蓮，苗麗霞，李彥珊，劉秋玲

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兒童橫紋肌肉瘤的回顧性分析

李萍，孫巖峰，袁海蓮，苗麗霞，李彥珊，劉秋玲

100039北京，武警總醫(yī)院兒科

【摘要】目的探討兒童橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)的臨床特點(diǎn)、綜合治療方法、療效和預(yù)后。方法回顧性分析武警總醫(yī)院2003-01至2013-06初治的20例RMS患兒的臨床資料，總結(jié)兒童RMS的臨床特點(diǎn)、綜合治療方法、療效及預(yù)后。結(jié)果20例患兒全部獲隨訪，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月；男女比例為2.3∶1；平均發(fā)病年齡4.25歲。所有患兒均經(jīng)病理確診，依據(jù)美國RMS研究組(IRS) 的分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例；依據(jù)世界衛(wèi)生組織( WHO) 分類，胚胎型17例，腺泡型2例，多形型1例；低危組0例，中危組15例，高危組5例。原發(fā)于頭頸部18例，四肢1例，睪丸1例。結(jié)合上海兒童醫(yī)學(xué)中心RMS 2002方案與美國(IRS)方案制定的方案，7例接受手術(shù)+化療，13例接受以手術(shù)、化療及放療為主的綜合規(guī)范治療，所有患兒治療后療效評(píng)價(jià)：CR12例，PR2例，PD6例，CR率60%。5例高?；純核劳觯渲幸?guī)范治療的3例患兒平均隨訪時(shí)間為39.3個(gè)月，另2例平均隨訪時(shí)間為14.4個(gè)月；13例復(fù)發(fā)患兒在隨訪12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)最多，其中7例接受手術(shù)聯(lián)合化療治療。結(jié)論胚胎型為兒童RMS多發(fā)的病理分型，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，手術(shù)、化療聯(lián)合放療為主的綜合規(guī)范治療方法對(duì)提高RMS的預(yù)后有一定的作用。

【關(guān)鍵詞】橫紋肌肉瘤；臨床特征；綜合治療；預(yù)后

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是一種起源于原始間葉組織的軟組織惡性腫瘤，是兒童最常見的軟組織肉瘤。軟組織腫瘤占兒童惡性腫瘤的10%[1]，RMS占兒童軟組織腫瘤的2/3，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒。國外統(tǒng)計(jì)顯示，兒童RMS占所有兒童腫瘤的5%～8%，占兒童實(shí)體瘤的4%[2]，統(tǒng)計(jì)顯示男女比例在美國為1.3～1.4∶1[3]，臨床表現(xiàn)無特異性，就診時(shí)常已進(jìn)入臨床Ⅲ～Ⅳ期。1970年以前治療以手術(shù)切除為主，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率達(dá)65%～80%；近年來手術(shù)方式的改進(jìn)、化療和放射療法等綜合治療技術(shù)的應(yīng)用使RMS患兒生存率得到提高，但總體預(yù)后仍較差。本研究收集了20例RMS患兒臨床資料，總結(jié)該病的臨床特點(diǎn)，治療經(jīng)驗(yàn)，為今后改善兒童RMS的療效及預(yù)后提供一定的臨床依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象20例患兒均為在武警總醫(yī)院2003-01至2015-06就診初治的RMS患兒，且病歷資料完整?；仡櫺哉矸治?0例患兒詳細(xì)的臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病至確診時(shí)間、腫瘤部位、大小、伴隨癥狀、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理分型、分期、治療方案及預(yù)后。其中男14例，女6例，發(fā)病年齡3個(gè)月～13.5歲，平均發(fā)病年齡4.25歲。

1.2臨床診斷及分期依據(jù)患兒癥狀、體征、CT、MRI及其他輔助檢查，如肌電圖、腦電圖、骨髓細(xì)胞學(xué)分析及全身骨掃描等，記錄腫瘤的位置、大小、數(shù)目、范圍、信號(hào)、強(qiáng)化特征及是否出現(xiàn)鈣化、出血、骨質(zhì)破壞、轉(zhuǎn)移。經(jīng)腫瘤組織病理確診。結(jié)合美國RMS研究組(IRS) 的分期標(biāo)準(zhǔn)[4]及世界衛(wèi)生組織(WHO) 分類[2]進(jìn)行分期及分型，最終將RMS分為3個(gè)組：低危組，Ⅰ期(Rs非腺泡型)，非生殖細(xì)胞性腫瘤；中危組，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期Rs腺泡型，Ⅱ、Ⅲ期Rs非腺泡型； 高危組： Ⅳ期Rs腺泡型、非腺泡型。

1.3治療方案結(jié)合上海兒童醫(yī)學(xué)中心RMS 2002方案與美國(IRS)方案制定的方案。低危組：術(shù)后0、4、8、12、16、20周VAC化療方案，術(shù)后18周局部放療。高危組：術(shù)后0、8、16周VAC化療方案，4、12、20周VDC化療方案，18周手術(shù)，21周放療，24、32、40周VAC化療方案，28、36、44周VDC化療方案，44、48周VDC化療方案，52、56周PE化療方案，60、64周VCE化療方案。VAC方案：長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環(huán)磷酰胺400～600 mg/m2，第1、2、8天；表阿霉素30 mg/m2，第1、2天。VDC方案：長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環(huán)磷酰胺400～600 mg/m2，第1、2、8天；更生霉素10～15 μg/kg，第1～5天。PE方案：順鉑15～20 mg/m2，第1～5天，依托泊苷150 mg/m2，第1、3、5天。VCE方案：長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環(huán)磷酰胺400～600 mg/m2，第1、2、8天；依托泊苷150 mg/m2，第1、3、5天。

放射治療適用于3歲以上患兒，部位為原發(fā)腫瘤部位術(shù)后殘留病灶(無殘留、鏡下殘留或肉眼殘留) 、轉(zhuǎn)移部位和受累的區(qū)域淋巴結(jié)，放射劑量取決于殘留病灶的數(shù)量，一般情況下，術(shù)后鏡下殘留(Ⅱ期)，區(qū)域淋巴結(jié)未被侵犯的患者放射治療劑量為40 Gy，已有淋巴結(jié)受累的劑量為45 Gy，有肉眼殘留(Ⅲ期)接受40～50 Gy放射劑量，放射治療過程中每周給予靜推長(zhǎng)春新堿小化療。

6例采用生物治療(自體CIK細(xì)胞回輸)，具體實(shí)行方案為：于術(shù)前化療或治療結(jié)束后加入，具體為在化療開始前1 d抽取20～40 ml外周血(根據(jù)年齡及體重計(jì)算)，培養(yǎng)10～12 d，化療結(jié)束后1周回輸給患兒，每次輸注細(xì)胞1.5億/kg，隔日1次，共3次。

1.4隨訪及療效指標(biāo)2015-07通過患兒復(fù)查及電話進(jìn)行隨訪，以中位隨訪時(shí)間表示。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)近期客觀療效[5]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。

安全性指標(biāo)包括體重、心功能、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶)、腎功能(肌酐)及神經(jīng)系統(tǒng)功能。每次患兒住院治療第1天測(cè)體重、血常規(guī)、小兒生化、心電圖、胸片，出院當(dāng)天復(fù)測(cè)體重、血常規(guī)、小兒生化；體重評(píng)判參照實(shí)用兒科學(xué)兒童身高體重生長(zhǎng)表[3]，毒副反應(yīng)參考NCI-CTCAE(化療毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料Ⅰ期0例，Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例；低危組0例，中危組15例，高危組5例。原發(fā)癥狀為局部腫物14例，視力下降3例，流淚2例，鼻塞1例；原發(fā)于頭頸部18例，四肢1例，睪丸1例；均有明確病理分型，其中胚胎型17例，腺泡型2例，梭形型1例。

2.2療效20例經(jīng)綜合治療后獲得CR12例，PR2例，PD6例，CR率60%。其中7例因?yàn)榻?jīng)濟(jì)、年齡等原因，接受手術(shù)聯(lián)合化療治療，化療療程9～20個(gè)；7例中5例為中危組，2例為高危組；其中3例于隨訪2年內(nèi)死亡，余4例持續(xù)完全緩解狀態(tài)，隨訪時(shí)間17～31個(gè)月，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月。13例接受以手術(shù)、化療聯(lián)合放療為主的規(guī)范綜合治療，其中10例為中危組，3例為高危組，6例接受生物治療；3例高危組患兒分別于隨訪26、38、54個(gè)月死亡；余10例均為中危組患兒，其中2例分別于治療結(jié)束后1、3個(gè)月復(fù)發(fā)，現(xiàn)仍在治療中，余8例持續(xù)完全緩解狀態(tài)，隨訪時(shí)間26～144個(gè)月，中位隨訪時(shí)間49.5個(gè)月。

5例高危患兒中2例接受手術(shù)聯(lián)合化療治療，隨訪7、22個(gè)月出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡，中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月；1例接受手術(shù)、化療聯(lián)合放療治療的患兒，隨訪26個(gè)月出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡；2例接受手術(shù)、化療、放療聯(lián)合CIK綜合治療，隨訪38、54個(gè)月復(fù)發(fā)且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡，3例中位隨訪時(shí)間為39.3個(gè)月。

2.3安全性分析20例中僅1例出現(xiàn)手腳麻木，行各項(xiàng)檢查后診斷為化療相關(guān)周圍神經(jīng)功能受損，經(jīng)調(diào)整化療藥物劑量及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后治愈；14例存活患兒體重均在同齡兒童體重正常范圍內(nèi)(參照生長(zhǎng)發(fā)育曲線)；血常規(guī)均發(fā)現(xiàn)0～5級(jí)的三系降低，經(jīng)對(duì)癥治療后均可恢復(fù)正常，無與化療后骨髓抑制相關(guān)死亡；小兒生化及心電圖等檢查示心功能、肝功能、腎功能損傷均為0級(jí)或Ⅰ級(jí)，均無不可逆損傷。

3討論

橫紋肌肉瘤是兒童軟組織腫瘤中一種常見的惡性腫瘤,主要起源于胚胎期未分化的間充質(zhì)細(xì)胞。因此，本病可發(fā)生于將要分化為橫紋肌的未成熟間葉細(xì)胞，也可發(fā)生于無橫紋肌的組織或者器官，如膀胱、子宮等，故可發(fā)生于全身任何部位，但以頭頸部多發(fā)，尤其是眼眶周圍[7]。本研究原發(fā)于頭頸部18例，占90%，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道相符。RMS腫瘤惡性程度高，呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)且生長(zhǎng)迅速，經(jīng)淋巴及血行轉(zhuǎn)移較早,且RMS臨床表現(xiàn)無特異性，主要為腫瘤組織占位、壓迫、浸潤(rùn)后引起，所以大部分患兒就診時(shí)腫瘤已經(jīng)侵犯鄰近組織甚至遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移, 即已經(jīng)是臨床Ⅲ～Ⅳ期[8],本研究20例患兒，14例屬于Ⅲ～Ⅳ期, 占70%。WHO將RMS病理分型主要分為胚胎型、腺泡狀型、多形型，以及梭形/硬化性型[2]。兒童胚胎型是最常見的類型，占65%～80%[8]，本組病例中亦是胚胎型所占最多，占85%。

近年來，隨著手術(shù)、化療及放療為主的綜合治療的進(jìn)展，國外RMS患兒的5年生存率已提高至70%以上[9]，但我國與發(fā)達(dá)國家尚存在一定的差距，國內(nèi)有報(bào)道顯示5年生存率最高為52%[10]，且復(fù)發(fā)率及病死率較高。本組13例復(fù)發(fā)，隨訪12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)最多，其中7例接受手術(shù)聯(lián)合化療治療，治療不規(guī)范是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的主要因素。

本組5例高?；純壕蝻B內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡，提示危險(xiǎn)度分級(jí)是影響預(yù)后的重要因素；5例高?；純褐?例接受以手術(shù)、化療聯(lián)合放療為主的規(guī)范治療患兒的生存期明顯比另2例長(zhǎng)，提示規(guī)范治療對(duì)延長(zhǎng)高?；純旱纳嫫谟幸欢ǖ淖饔?。近年來，隨著研究的深入，免疫組化及染色體方面的新發(fā)現(xiàn)對(duì)提高早期診斷率、降低分期及危險(xiǎn)度、鑒別診斷、提高生存率意義越來越明顯[11，12]。

近年來，隨著對(duì)本病包膜外仍有浸潤(rùn)生長(zhǎng)的衛(wèi)星灶的認(rèn)識(shí)[13],手術(shù)切除并未達(dá)到安全界限，術(shù)前化療成為頗具爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。它不僅可以消除腫瘤包膜外的衛(wèi)星灶，還可以使原發(fā)瘤體積減小, 減滅腫瘤細(xì)胞活性，使包膜穩(wěn)固，從而減少了手術(shù)中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的機(jī)會(huì),提高手術(shù)完整切除率, 減少復(fù)發(fā)[14]。但有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前化療影響腫瘤分期，從而對(duì)化療方案的選擇不利。我們主張對(duì)手術(shù)難以完整切除的患兒先行活檢，明確患兒病理，再行術(shù)前化療，動(dòng)態(tài)評(píng)估后行手術(shù)完整切除。本組所有患兒體格發(fā)育正常，且均未發(fā)生嚴(yán)重感染及重要臟器不可逆的損害，無治療相關(guān)死亡，提示本方案安全可行。

生物治療在協(xié)助殺傷腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)上，還可調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫耐受狀態(tài)[15-17]。國內(nèi)外均有文獻(xiàn)證實(shí)生物治療可以提高患者的治療耐受力，但對(duì)其療效方面，尚缺乏大型的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。本組6例患兒行生物治療，特別是2例高危組患兒接受生物治療，其隨訪時(shí)間明顯較其他高危組患兒長(zhǎng)。因此，新型治療方法對(duì)提高兒童RMS療效有一定的作用，但目前尚缺乏大型統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果證實(shí)。

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(2016-03-05收稿2016-04-16修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

作者簡(jiǎn)介：李萍，碩士研究生。 通訊作者：劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

【中國圖書分類號(hào)】R730

Clinical study of 20 cases of children with rhabdomyosarcoma

LI Ping, SUN Yanfeng, YUAN Hailian, MIAO Lixia, LI Yanshan, and LIU Qiuling.

Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical characteristics, the comprehensive treatment, curative effect and prognosis of rhabdomyosarcoma.MethodsA retrospective analysis was performed on 20 children with rhabdomyosarcoma who visited China People’s Armed Police Hospital from January 31, 2003 to December 31, 2014. The clinical characteristics, comprehensive treatment efficacy and prognosis of these cases were analyzed.ResultsAll the 20 cases were followed up. The median follow-up time was 38 months; among the 20 cases, male: female 2.3∶1, and the median age was 4.25years old. All the children were with rhabdomyosarcoma confirmed by pathological biopsy. According to The United States Rhabdomyosarcoma Study Group (IRS) staging system, stage I 0 cases stageⅡ 6 cases, stage Ⅲ 9 cases and Ⅳ 5 cases; according to World Health Organization (WHO) classification, 17 cases of embryonic type, two cases of alveolar type and 1 case of polymorphous type; 0 case in low-risk group, 15 cases in the median risk group and 5 cases in high risk group. 18 cases original sites were head and neck, 1 case in limbs and 1 case in testies. Treatment consisted of Shanghai Children’s Medical Center RMS 2002 program combined with the United States (IRS) program development program. Seven cases underwent surgery plus chemotherapy and 13 patients underwent combined standard treatment (surgery, chemotherapy and radiotherapy).The efficacy rates: CR12 cases, PR2 cases, PD6 cases, the CR rate was 60%. 5 cases of high-risk all died, 3 patients’ who underwent standard treatment average follow-up time was 39.3 months, and the other two cases’ average follow-up time was 14.4 months.Almost all 13 cases had relapse at 1 year follow-up, among the 13 cases, seven patients received surgery combined with chemotherapy.ConclusionsEmbryonal rhabdomyosarcoma is the common pathological type. Clinical manifestations lack specificity.The comprehensive standard treatment method(surgery, chemotherapy, radiotherapy)has a certain role in improving the prognosis of rhabdomyosarcoma.

【Key words】rhabdomyosarcoma; clinical features; comprehensive treatment; prognostic