杜旭艷,苗麗霞,孫巖峰,李彥珊,袁海蓮,劉秋玲

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伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效觀察

杜旭艷,苗麗霞,孫巖峰,李彥珊,袁海蓮,劉秋玲

100039北京，武警總醫(yī)院兒科

【摘要】目的探討含伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對(duì)晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma ,NB)患者的臨床療效及安全性。方法回顧性總結(jié)分析武警總醫(yī)院兒科自2008-05至2015-09收治的采用含伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案(觀察組)治療的18例晚期神經(jīng)母細(xì)胞患者臨床資料,并與采用未含伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案(對(duì)照組)治療的18例晚期NB患兒進(jìn)行比較，分析并總結(jié)伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療晚期NB臨床療效和安全性。結(jié)果至2015-09-30，(1)疾病總有效率觀察組(55.6%)高于對(duì)照組(27.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；疾病總控制率觀察組(77.8%)高于對(duì)照組(38.9%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(2)中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位總生存期觀察組(31個(gè)月，28個(gè)月)較對(duì)照組高(15個(gè)月，17個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(3)隨訪時(shí)間達(dá)1年患者，觀察組15例，對(duì)照組18例，1年生存率觀察組(100%)高于對(duì)照組(61.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(4)用藥期間不良事件主要包括惡心、嘔吐等消化道癥狀及骨髓抑制相關(guān)的血液學(xué)毒性，觀察組發(fā)生血小板下降、貧血、轉(zhuǎn)氨酶增高較對(duì)照組少。結(jié)論伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺用于治療晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤，療效肯定，且未發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)母細(xì)胞瘤；伊立替康；環(huán)磷酰胺；療效；安全性

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童顱腦外最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)體腫瘤，其惡性程度高，進(jìn)展快。臨床上雖采用化療、手術(shù)、放療等綜合治療，晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的5年無(wú)病生存率仍低于40%[1，2]。目前，我國(guó)晚期兒童NB采用以化療+手術(shù)+放療+13-順維甲酸為主的治療，隨著化療療程的增加，化療療效逐漸減低，毒副反應(yīng)及耐藥性卻逐漸增加。伊立替康(Irinotecan，CPT-11) 是半合成喜樹(shù)堿衍生物，為拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topo I)抑制劑，可阻斷DNA復(fù)制叉，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，目前，主要用于晚期結(jié)腸癌患者的治療[3，4]。近年來(lái)，歐美臨床前研究和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CPT-11在治療NB中有一定療效，但其在臨床應(yīng)用的報(bào)道甚少，對(duì)于其療效和安全性的探索是目前的研究重點(diǎn)。本研究通過(guò)收集使用伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療的18例晚期NB患兒的資料，并與未使用伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療的患兒進(jìn)行對(duì)比分析，探討伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺在兒童晚期NB近期療效及安全性。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選擇2011-08至2015-09我院兒科收治的18例采用含伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療、隨訪資料完整的晚期NB患者，記為觀察組，同時(shí)選取2008-05至2014-1118例采用未含伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，且性別、年齡、臨床分期及療程與之匹配的患者18例列入對(duì)照組。36例均經(jīng)臨床診斷和(或)病理確診。

1.2診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)所有患者術(shù)前均根據(jù)典型影像學(xué)特征、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、24 h尿香草扁桃酸(VMA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、血清鐵蛋白(SF)水平進(jìn)行臨床診斷，均經(jīng)術(shù)前化療后進(jìn)行手術(shù)病理確診。所有患兒均行影像學(xué)檢查，包括放射性核素掃描、CT、磁共振成像，部分患兒行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查(positron emission tomography-computedtomography，PET-CT) ，全部患兒進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、骨髓流式細(xì)胞術(shù)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)。按國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(international neuroblastoma staging system，INSS) 分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中Ⅲ期6例，Ⅳ期30例。36例一般資料見(jiàn)表1。

表1　36例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒一般資料　(n=18)

1.3治療方法36例均無(wú)直接行手術(shù)者，術(shù)前化療1～3個(gè)療程，最長(zhǎng)達(dá)4～6個(gè)療程，經(jīng)檢測(cè)腫塊縮小明顯，與血管關(guān)系顯露可耐受手術(shù)者可行手術(shù)切除，術(shù)后化療Ⅲ期行6～8個(gè)療程，Ⅳ期行9～12個(gè)療程，個(gè)別患者根據(jù)臨床耐受情況調(diào)整?；煼桨妇唧w見(jiàn)(表2)。觀察組采用化療方案①+②+③+④，對(duì)照組采用方案①+②+③。術(shù)后對(duì)于大于3歲能配合放療患者，進(jìn)行原發(fā)部位和(或)轉(zhuǎn)移部位的放療?；熑拷Y(jié)束后均口服13-順式維甲酸誘導(dǎo)分化治療，劑量為160 mg/m2，第1～14天口服，停14 d，交替進(jìn)行，共6個(gè)月。所有患者在化療期間，給予應(yīng)用昂?jiǎn)嗡经傋⑸湟褐雇隆Ｔ诨熃Y(jié)束后，采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療粒細(xì)胞缺乏癥；輸入紅細(xì)胞懸液糾正貧血；輸注血小板治療血小板降低及出血傾向；必要時(shí)輸注血漿改善凝血功能。

表2　神經(jīng)母細(xì)胞瘤36例不同化療方案及藥物用法

1.4療效評(píng)價(jià)

1.4.1總有效率、疾病控制率及獲得手術(shù)機(jī)會(huì)情況36例每次化療前均行原發(fā)部位超聲和(或)CT，將此結(jié)果作為臨床近期療效評(píng)判的依據(jù)。近期療效按照RECIST (response evaluation criteria in solid tumor)1.1 版療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。(1)CR (Complete Response ): 完全緩解，所有目標(biāo)病灶消失，并維持1個(gè)月以上；病理性淋巴結(jié)短徑<10 mm；(2)PR(partial response):部分緩解，與基線病灶長(zhǎng)徑總和比較縮小30%，病情穩(wěn)定1個(gè)月以上；(3)PD (progressive disease):進(jìn)展，原靶病灶長(zhǎng)徑總和增加大于20%并且原靶病灶長(zhǎng)徑總和絕對(duì)值增加大于5 mm；出現(xiàn)新病灶；(4)SD (stable disease ):穩(wěn)定，基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。觀察兩組疾病總有效率和控制率，有效率(response rate，RR)，即(CR + PR )/ 總例數(shù)x100%；疾病控制率 (disease control rate，DCR)，即(CR+ PR+ SD )/總例數(shù)×100%。觀察比較兩組患者獲得手術(shù)概率。

1.4.2無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期隨訪截止至2015-09-30，觀察所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS )和總生存期(overall survival, OS)。PFS、OS通過(guò)查閱住院病歷資料和電話隨訪確定。治療完全結(jié)束后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，每月1次，共3個(gè)月，如無(wú)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，每3個(gè)月1次，連續(xù)2次，如仍無(wú)異常，延長(zhǎng)為6個(gè)月1次，連續(xù)2次，最后為1年1次，總隨訪時(shí)間為5年。

1.5安全性評(píng)價(jià)所有患者均于每療程化療前行血常規(guī)、小兒生化、心電圖等輔助檢查；化療期間及治療后，每2～3 d行血常規(guī)檢查，每1周行小兒生化檢查，觀察毒副作用，并按照WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級(jí)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法分析比較，兩組間總生存期曲線描述采用Kaplan-Meier并用Log-rank法比較。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效化療后，兩組臨床癥狀均有不同程度的改善，觀察組臨床有效率(55.6%)優(yōu)于對(duì)照組(27.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組疾病控制率(77.8%)顯著優(yōu)于對(duì)照組(38.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組化療效果比較見(jiàn)表3。

表3　兩組神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者化療效果比較　(n;%)

觀察組18例患者共接受66療程的伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療，最少3個(gè)療程，最長(zhǎng)7個(gè)療程，平均3.6個(gè)療程。觀察18例患者總療程，1例Ⅳ期患兒治療5療程后達(dá)到PR，9例治療2～6個(gè)療程后達(dá)到PR(圖1)；4例治療3～6個(gè)療程后疾病穩(wěn)定；4例治療4～12個(gè)療程后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中2例出現(xiàn)新病灶，家長(zhǎng)放棄治療，另2例原發(fā)部位復(fù)發(fā)。所有患者均獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)照組3例Ⅲ期均獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中2例分別治療3、5療程后達(dá)到PR；15例Ⅳ期患兒僅3例治療4～6個(gè)療程后達(dá)到PR，2例分別在3、5個(gè)療程后疾病穩(wěn)定；11例患兒治療3～11個(gè)療程后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中10例疾病進(jìn)展后死亡，3例未獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。

隨訪至2015年9月30日，觀察組隨訪時(shí)間6～43個(gè)月，平均16.5個(gè)月；對(duì)照組隨訪時(shí)間4～42個(gè)月，平均15.8個(gè)月；兩組隨訪時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組患者中位PFS為31個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為15個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007，圖2)。觀察組中位OS為28個(gè)月，對(duì)照組中位OS為17個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023，圖3)。隨訪時(shí)間達(dá)1年患兒，觀察組15例，對(duì)照組18例，觀察組1年生存率(100%)較對(duì)照組(61.1%)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1　晚期NB患者使用伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療2療程前、后的CT影像

圖2　神經(jīng)母細(xì)胞瘤觀察組與對(duì)照組PFS曲線

圖3　神經(jīng)母細(xì)胞瘤觀察組與對(duì)照組OS曲線

2.2安全性評(píng)估兩組均沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的致死病例，用藥期間主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、三系降低等，其中血小板下降、貧血、轉(zhuǎn)氨酶增高兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞降低、心肌酶增高兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。所有肝腎功能異常、心肌受損者經(jīng)保心、保肝對(duì)癥治療及隨著化療結(jié)束后化療藥的停用，均逐漸恢復(fù)正常。

表4　兩組神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者化療用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

注：與對(duì)照組相比，①P<0.05

3討論

目前，我國(guó)NB形成化療聯(lián)合手術(shù)、放療、13-順維甲酸維持治療的綜合模式，而腫瘤的生物治療是繼上述傳統(tǒng)治療之后新型的抗腫瘤模式。自2009年Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF等[6]首次發(fā)現(xiàn)，GD2免疫療法能提高高危NB生存率后，發(fā)達(dá)國(guó)家GD2生物治療逐漸應(yīng)用于臨床，療效肯定[7，8]。在我國(guó)，由于未普及嬰幼兒常規(guī)體格檢查，大多數(shù)患兒就診時(shí)已為晚期，且受大多數(shù)家庭經(jīng)濟(jì)情況等原因影響，生物治療未能于臨床推廣使用，化療仍是目前最重要的治療手段[9]，我國(guó)目前晚期NB的療效總體較差，其原因一方面由于腫瘤細(xì)胞惡性程度高，另一方面的原因?yàn)榛煯a(chǎn)生耐藥[10],且隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)，化療療效會(huì)逐漸降低，化療引起的臟器功能損害及耐受能力逐漸增加。

環(huán)磷酰胺為烷化劑類(lèi)的細(xì)胞毒性藥物，已被證實(shí)對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤有效，屬于一線藥物[11]。筆者選擇伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，是因?yàn)橐亮⑻婵禐橥負(fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥，其活性代謝物可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物發(fā)生結(jié)合, 對(duì)單鏈起到較好的阻斷效果；烷化劑類(lèi)的細(xì)胞毒性藥物細(xì)胞毒作用基于其烷化代謝物與DNA相互作用，導(dǎo)致DNA鏈斷裂及與DNA-蛋白交聯(lián)的聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞周期中G2被延遲。國(guó)外Ⅰ、Ⅱ期臨床研究顯示伊立替康與烷化劑類(lèi)細(xì)胞毒性藥物替莫唑胺聯(lián)合用藥可以起到協(xié)同抗腫瘤的作用[12]，具體表現(xiàn)在：烷基化的細(xì)胞毒性藥物，通過(guò)減少DNA修復(fù)機(jī)制，可以顯著降低伊立替康毒性[13]；與單一藥物治療相比，小劑量的兩種藥物聯(lián)合能起到顯著的抗腫瘤作用[13-15]；兩藥無(wú)藥動(dòng)學(xué)相互作用[12]；兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用不增強(qiáng)毒性[17-19]。聯(lián)合用藥過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是藥物相關(guān)性腹瀉、嘔吐、骨髓抑制等，給予相應(yīng)處理后患者可以耐受；未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺觀察組疾病控制率達(dá)77.8%明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者總有效率可能為樣本量較小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從結(jié)果可以看出，觀察組總有效率55.6%高于對(duì)照組27.8%。2006年，Brian 等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，伊立替康聯(lián)合替莫唑胺方案用于復(fù)發(fā)或者頑固性NB的治療，結(jié)果表明有效率僅為8%。有效率明顯較本研究觀察組低，造成這一差異的原因可能與藥物使用途徑及使用劑量不同有關(guān)。

晚期NB患者，由于其腫瘤體積多較大，常包繞原發(fā)部位周邊多血管，手術(shù)困難，因此化療縮小腫瘤，獲得手術(shù)機(jī)會(huì)至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，觀察組獲得手術(shù)概率(18/18)較對(duì)照組(15/18)多，可能樣本量小，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但根據(jù)臨床體會(huì)，觀察組瘤體縮小程度及耐受情況均優(yōu)于對(duì)照組，能為手術(shù)治療提供良好的時(shí)機(jī)。晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤因預(yù)后差，5年無(wú)病生存率僅為36%。本研究觀察組PFS、OS，1年生存率均較對(duì)照組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，關(guān)于化療相關(guān)毒性分析中，觀察組發(fā)生血小板下降、貧血、轉(zhuǎn)氨酶增高例數(shù)均較對(duì)照組少，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未出現(xiàn)嚴(yán)重心肺及肝腎功能損害?；熞鸬膼盒摹I吐及腹瀉均可耐受，化療間歇期未再出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐，可明顯提高患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，晚期NB 5年生存率仍低，復(fù)發(fā)率高，而伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)晚期NB療效好，骨髓抑制及臟器損害作用小，對(duì)于初發(fā)病例，可早期使用，一方面保證療效，另一方面在復(fù)發(fā)后，保證患兒臟器功能損害小，能耐受其他化療及治療方法。對(duì)于已達(dá)到手術(shù)指征，術(shù)前出現(xiàn)臟器功能受損或合并其他癥狀需暫緩手術(shù)患者，可行伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療，延緩腫瘤進(jìn)展且不造成嚴(yán)重骨髓抑制及臟器功能損害，待臟器功能恢復(fù)及癥狀緩解后即可行手術(shù)。盡管本研究為小樣本病例的回顧性研究，且隨訪時(shí)間不足，但仍可以得出結(jié)論：伊立替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺是目前治療晚期NB的有效方法之一，但對(duì)于其后續(xù)治療的選擇仍需今后不斷地累積病例進(jìn)行一定數(shù)量的臨床樣本對(duì)照研究。

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(2015-11-22收稿2016-04-21修回)

(責(zé)任編輯郭青)

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作者簡(jiǎn)介：杜旭艷，碩士研究生。 通訊作者：劉秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com

【中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)】R453.9

A clinical study of irinotecan plus cyclophosphamide for advanced neuroblastoma

DU Xuyan, MIAO Lixia, SUN Yanfeng, LI Yanshan, YUAN Hailian, and LIU Qiuling.

Department of Pediatrics, the General Hospital of Chinese People’s Armed Force, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo study the clinical efficacy of irinotecan plus cyclophosphamide in children with advanced neuroblastoma (NB).MethodsWe summarized clinical data of 18 children with advanced neuroblastoma who were treated with irinotecan plus cyclophosphamide (observation group) between May 2008 to September 2015 in the General Hospital of Peoples Armed Forces. Another 18 cases with advanced neuroblastoma received non irinotecan plus cyclophosphamide chemotherapy were employed as control group.The efficacy and safety were reviewed.ResultsAs of September 30,2015， The disease control rate in observation group(55.56%)was higher than that in control group(27.8%); The responsive rate in observation group (77.78%) was higher than that in control group (38.9%).The progression-free survival and overall survival of observation group (31 months,28 months) was higher than that in control group(15 months,17 months)(P<0.05).In the observation group, 15 cases were followed up for 1 year, 18 cases in the control group were followed up for 1 year. The 1 year survival rate in the observation group (100%) was higher than that in the control group (61.1%,P<0.05). The dose-limiting toxicity(DLT) included nausea, vomiting, diarrhea and other gastrointestinal symptoms and bone marrow suppression of hematology toxicity. Thrombocytopenia, anemia, elevated aminotransferase in control group were higher than that in the observation group (P<0.05).ConclusionsIrinotecan combined with cyclophosphamide used for treatment of advanced NB has certain curative effects without extra side effects.

【Key words】neuroblastoma; irinotecan; cyclophosphamide; curative effect; safety