劉書航

膀胱腫瘤的綜合治療進(jìn)展

劉書航

作為泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，膀胱腫瘤有其獨特的個體生物學(xué)特性，發(fā)病率及病死率均逐年升高，其治療方式也較多；發(fā)病人群以老年人居多，部分患者存在著嚴(yán)重的心肺疾病，為了保證患者的生活質(zhì)量，膀胱腫瘤的治療的方式尤為重要。本文就此作一綜述，為臨床治療膀胱腫瘤提供參考，避免盲目治療。

膀胱腫瘤；綜合治療；進(jìn)展

膀胱腫瘤是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤,因個體差異，生物特性亦不同,具有異質(zhì)性[1]、高發(fā)病率[2]、易復(fù)發(fā)性[3-5]等臨床特點。因此，防治膀胱腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的臨床意義，其治療方式較多。本文對膀胱腫瘤的綜合治療方法進(jìn)行綜述，以期為臨床提供診治思路，避免盲目治療。

1 膀胱腫瘤的流行病學(xué)特征

2014年癌癥統(tǒng)計報告[6]，在男性新發(fā)腫瘤中，膀胱癌位居第4位，在女性中居第12位，男性新增膀胱腫瘤死亡率居第8位；我國膀胱癌男性患者死亡率是女性的2.9倍[7]，其死亡率逐年增長。膀胱癌分為兩種類型：非肌層浸潤性膀胱癌(nonmuscle invasive bladder cancer，NMIBC)、肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，初發(fā)膀胱腫瘤70%為NMIBC，其中70%為Ta期、20%為T1期、10%為Tis[8]。NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)與癌腫大小、數(shù)量、分期、分級以及是否為原位癌密切相關(guān)，部分病例逐步進(jìn)展成MIBC。

2 膀胱腫瘤的綜合治療方式

2.1 手術(shù)治療 目前，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)逐漸成為治療NMIBC的“金標(biāo)準(zhǔn)”。TURBT操作簡單、創(chuàng)傷小、能夠反復(fù)操作以及可以保留完整的膀胱功能，是治療膀胱腫瘤的主要方式，但首次電切術(shù)后腫瘤殘余率高、病理符合率低[9]；腫瘤殘存率20%～78%[10]，24%～84%的患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)[9]；因此，如何降低首次電切術(shù)后腫瘤殘存率及復(fù)發(fā)率顯得尤為重要。二次經(jīng)尿道電切術(shù)(re-TUR)：研究[11-12]發(fā)現(xiàn)首次TUR術(shù)后2～6周內(nèi)再次進(jìn)行TUR，能夠有效的降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延緩腫瘤進(jìn)展，尤其對于對于NMIBC，re-TUR都是必需的。膀胱腫瘤形態(tài)多樣，位置不定，內(nèi)鏡下操作存在視野盲區(qū)，鏡體移動受限，容易忽略微小腫瘤或切除不徹底，出現(xiàn)膀胱出血、閉孔肌反射、膀胱穿孔等并發(fā)癥。因此，國外研究[13]認(rèn)為，TURBT并不是NMIBC復(fù)發(fā)的主要原因，而與手術(shù)者內(nèi)鏡操作經(jīng)驗和技術(shù)水平密切相關(guān)；國內(nèi)研究[14]通過Logistic回歸分析也證實肌層的缺失與手術(shù)者經(jīng)驗有關(guān)?？傊薪?jīng)驗的醫(yī)師能夠熟練掌握TURBT術(shù)的手術(shù)范圍，控制術(shù)后并發(fā)癥，減少腫瘤殘余，采集有質(zhì)量的組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，提高TURBT的療效。

2.2 術(shù)后膀胱灌注治療 NMIBC患者TURBT術(shù)后癌腫復(fù)發(fā)率高，部分患者可能進(jìn)展為MIBC，因此，《中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》推薦所有NMIBC術(shù)后應(yīng)進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療[15]。膀胱內(nèi)灌注給藥能增加局部藥物濃度,減少全身性不良反應(yīng)。膀胱內(nèi)灌注常用藥物有：吡柔比星、羥喜樹堿(HCPT)、多柔比星(ADM)、絲裂霉素(MMC)、表柔比星(Epl)、干擾素(interferon,IFN)、卡介苗(BCG)等，其主要不良反應(yīng)為血尿和化學(xué)性膀胱炎所致的尿路刺激癥狀。近年來，膀胱灌注治療取得了一定的成效，但仍然有一定數(shù)量的腫瘤患者復(fù)發(fā)，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，探索灌注藥物的劑量、局部藥物濃度、藥物最佳PH值等需要臨床進(jìn)一步研究。

2.3 基因治療 隨著對膀胱癌分子生物學(xué)機(jī)制研究的深入,膀胱癌基因治療已經(jīng)逐步形成并成為膀胱癌生物治療的研究熱點。

2.3.1 腫瘤抑制基因治療 膀胱癌發(fā)生的重要機(jī)制是P53、Rb等抑癌基因的突變、失活或丟失，因而抑制腫瘤基因的發(fā)生是膀胱癌基因治療的主要方式。P53在膀胱癌中容易發(fā)生突變,導(dǎo)入野生型P53基因膀胱細(xì)胞則可恢復(fù)正常的細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控機(jī)制。17p13.1是野生型p53基因位點，是重要的抑癌基因；突變后,p53基因喪失了抑癌作用,導(dǎo)致細(xì)胞惡變和具有高度侵襲性,最終導(dǎo)致化療耐藥[16]。Wada[17]利用野生型P53基因介導(dǎo)的膀胱癌細(xì)胞動物模型,發(fā)現(xiàn)瘤體明顯縮小,宿主生存期明顯延長。Rb也是一個容易突變的抑癌基因,有研究[18]發(fā)現(xiàn)Rb基因轉(zhuǎn)染后,腫瘤細(xì)胞DNA合成明顯下降,細(xì)胞生長率也明顯下降。大量突變會激活癌基因,導(dǎo)致腫瘤迅速生長或逃避凋亡，基因治療就是通過抑制基因突變達(dá)到治療目的的。

2.3.2 其他基因治療 如免疫調(diào)節(jié)基因治療、保護(hù)性基因治療、細(xì)胞減數(shù)基因治療等。盡管基因治療顯示了很大的優(yōu)勢,由于人體的復(fù)雜性、腫瘤發(fā)展的生物學(xué)多樣性,基因治療仍有待于進(jìn)一步研究，以期獲得更大的治療效果。

3 免疫治療

腫瘤疫苗免疫治療是利用腫瘤抗原主動免疫來激發(fā)、增強(qiáng)機(jī)體的主動特異性免疫反應(yīng)的。1976年Morales等[19]首先應(yīng)用卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin,BCG）治療膀胱癌，發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者的死亡率和復(fù)發(fā)率明顯下降，由此使得膀胱腫瘤的免疫治療迅速發(fā)展。BCG膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)目前最成熟的免疫治療方法，BCG的抗腫瘤活性主要因其誘導(dǎo)的膀胱局部粘膜免疫炎性反應(yīng)。BCG灌注后形成卡介苗-纖維連接蛋白復(fù)合物，經(jīng)過一系列生物學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生大量BCG抗原和組織相容性復(fù)合物，由CD4+T細(xì)胞識別，引發(fā)Th1型免疫反應(yīng)而產(chǎn)生大量Th1型細(xì)胞因子，募集、活化自然殺傷細(xì)胞、毒性T淋巴細(xì)胞形成免疫級聯(lián)反應(yīng)，清除腫瘤細(xì)胞[20]。有研究[21]證實BCG膀胱灌注能夠預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)，其作用優(yōu)于絲裂霉素C,但膀胱炎發(fā)生率較絲裂霉素C高。BCG抗腫瘤作用機(jī)制非常復(fù)雜[22]，明確BCG治療的各種影響因素對研究BCG的抗腫瘤機(jī)制有重要的臨床意義。

4 其他治療方式

目前以膀胱灌注+熱療為主。膀胱灌注后膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率一直受到臨床重視，在膀胱灌注后利用高溫加熱方式的熱療可以增強(qiáng)膀胱灌注作用，進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)率[23]。隨著熱能輸送技術(shù)在前列腺及膀胱腫瘤中的應(yīng)用，熱療再次成為研究熱點。高溫可以直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，增強(qiáng)效應(yīng)，也可以協(xié)同增強(qiáng)藥物對腫瘤細(xì)胞的毒性作用[24]。Colombo等[25]發(fā)現(xiàn)TURBT+膀胱熱灌注化療后腫瘤復(fù)發(fā)率比TURBT+單純膀胱灌注化療明顯降低。熱療治療過程中，最常見的不良反應(yīng)是膀胱痙攣、下尿路癥狀及血尿等，但這些反應(yīng)比較輕微，經(jīng)治療后癥狀均可緩解[26]。

綜上所述，隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)及相關(guān)技術(shù)的日益發(fā)展,膀胱腫瘤治療方法的研究也取得了長足的進(jìn)展?；颊邆€體差異性大，綜合的治療方案能夠提高膀胱腫瘤的治療效果,改善患者的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。同時，也要認(rèn)識治療中的不足，努力探索更合理的治療方案，以期減少膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率及死亡率顯得尤為重要。

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As the most common urinary system tumors, urinary bladder neoplasms has its unique individual biological characteristics, the incidence and mortality rates are increased year by year, the treatment is also more; the majority of the elderly population, some patients have serious heart and lung disease, in order to ensure the patient’s quality of life, the treatment of urinary bladder neoplasms is particularly important. This is a review of the clinical treatment of urinary bladder neoplasms to provide a reference, and to avoid blind treatment.

Urinary bladder neoplasms; Comprehensive treatment; Progress

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.20.003

天津 300380 天津市西青醫(yī)院普外科（劉書航）