謝軼群

江蘇省如皋市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科 (如皋市 226500)

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·綜述·

細(xì)胞因子與支氣管哮喘

謝軼群

江蘇省如皋市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科 (如皋市 226500)

【摘要】支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和和細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化因子等細(xì)胞因子在哮喘發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

【關(guān)鍵詞】哮喘細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由各種細(xì)胞分泌的小分子多肽類因子，可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，某些條件下可產(chǎn)生病理作用，引起炎癥、自身免疫病、超敏反應(yīng)等，細(xì)胞因子主要包括淋巴因子、單核因子、白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化因子、生長因子等[1]。細(xì)胞因子與哮喘有密切關(guān)系，現(xiàn)將白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化因子與哮喘關(guān)系進(jìn)行論述。

1白細(xì)胞介素(interleukin，IL)

白細(xì)胞介素由多種細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)多種細(xì)胞間相互作用的一類細(xì)胞因子，簡稱白介素，白介素在炎癥反應(yīng)中起重要作用，能傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞活化，目前，報道的已有30余種[2]。在哮喘發(fā)病過程中，一些白細(xì)胞介素參與抑制哮喘的發(fā)生，如IL2、IL-10、IL-12、IL-18、IL-23等，而另一些白細(xì)胞介素促進(jìn)哮喘的發(fā)生，如IL- 4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-25等。本文就IL- 4、IL-5、IL-12和I-13與哮喘的相關(guān)性做一介紹。

1.1IL- 4IL- 4由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，是B細(xì)胞刺激因子，IL-4促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，使Th2分泌的的細(xì)胞因子明顯增多，這些細(xì)胞因子都在哮喘的疾病過程中起到促進(jìn)作用，IgE被認(rèn)為是介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)重要介質(zhì)，在哮喘發(fā)病過程中起著重要作用，IL- 4可促使IgE的分泌，可以將IgG或IgM轉(zhuǎn)化為IgE，大量產(chǎn)生了IgE，從而造成了I型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，IL- 4可以與肥大細(xì)胞相互作用，IL- 4能促使肥大細(xì)胞的活化、增殖、分化、成熟，肥大細(xì)胞可以釋放IL- 4到細(xì)胞外，從而激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL- 4，肥大細(xì)胞是介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，是組胺等炎癥介質(zhì)的重要來源，從而進(jìn)一步啟動以及促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集、趨化[3-5]。IL- 4對嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞具有較強(qiáng)的趨化作用，聚集到氣道炎癥部位，氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞進(jìn)一步聚集、活化，炎癥增強(qiáng)，氣道高反應(yīng)性增加[6]。

1.2IL-5IL-5是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞的功能，能夠與嗜酸粒細(xì)胞受體結(jié)合，在嗜酸粒細(xì)胞的募集、活化、趨化、成熟、黏附、浸潤和凋亡過程中起著重要作用[7-9]。熊瑛等發(fā)現(xiàn)哮喘豚鼠IL-5、轉(zhuǎn)錄激活因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子1(STAT-1)的表達(dá)、炎細(xì)胞動態(tài)變化呈正相關(guān)，IL-5可介導(dǎo)上皮細(xì)胞STAT-1表達(dá)，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等炎細(xì)胞的聚集、活化等[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-5正常表達(dá)的哮喘小鼠可導(dǎo)致非常明顯的氣道高反應(yīng)性、氣道嗜酸性粒細(xì)胞聚集及廣泛的肺損害，但I(xiàn)L-5未表達(dá)的哮喘小鼠，未出現(xiàn)上述異常現(xiàn)象，IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、氣道高反應(yīng)性及肺損害中起著關(guān)鍵作用[11-12]。

1.3IL-12IL-12主要由單核—巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制炎癥，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，分泌IFN- 等細(xì)胞因子，同時它也能抑制Th2細(xì)胞功能，Th2細(xì)胞因子的分泌減少[13-15]。Th1分泌的細(xì)胞因子減少，Th2分泌細(xì)胞因子增加是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的主要機(jī)制之一[16]。IL-12可通過上述機(jī)制抑制哮喘的炎癥細(xì)胞浸潤和氣道高反應(yīng)性[17]。有研究顯示，哮喘組IL-12的血漿濃度明顯低于正常對照組，IgE則顯著升高，IL-12分泌減少，IgE升高，促使哮喘的發(fā)生發(fā)展[18-19]。

1.4IL-13IL-13由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，與IL-4有類似生物學(xué)活性，二者調(diào)節(jié)途徑基本相同，IL-13與IL-4一樣，均可直接促進(jìn)IgE合成[20]。IL-13可減少嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，從而參與哮喘炎癥，以及誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性[21]。IL-13可促使大量的嗜酸性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)浸潤，并且可以誘導(dǎo)其它細(xì)胞因子的表達(dá)，增加氣道炎癥[22]，能促進(jìn)產(chǎn)生嗜酸細(xì)胞活化趨化因子，與轉(zhuǎn)化生長因子β1及血管內(nèi)支生長因子，相互作用，相互影響，導(dǎo)致氣道炎癥反復(fù)遷延，IL-13還可直接誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展[23]，有研究表明，IL-13是形成氣道高反應(yīng)性的重要的細(xì)胞因子，在缺少IL-13時，即使有大量炎癥粒細(xì)胞的浸潤，也很難產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性[24]。

2干擾素(interferon, IFN)

干擾素分為I型和II型，I型包括IFN-α和IFN-β，主要作用是抗病毒，一般由病毒感染刺激機(jī)體產(chǎn)生，II型包括IFN- ，在免疫反應(yīng)中起重要作用，僅有很低的抗病毒活性，IFN- 主要由活化的Th1細(xì)胞、 CD8+CTL和NK細(xì)胞等產(chǎn)生[25]。有研究認(rèn)為，IFN- 可以拮抗IL- 4合成，降低IgE水平，能夠抑制CD23的表達(dá)，抑制Th2細(xì)胞的增殖，抑制嗜酸性細(xì)胞活化、聚集、分化，抑制STAT6信號通路，抑制IL-13的促Muc5ac基因轉(zhuǎn)錄作用，抑制杯狀細(xì)胞化生和分泌黏液的作用，抑制炎癥細(xì)胞數(shù)量，在哮喘發(fā)病的過程中具有重要的保護(hù)作用[26-28]。但有研究發(fā)現(xiàn)，IFN- 在哮喘的發(fā)病中存在復(fù)雜的多樣化作用，其可激活CD4+T細(xì)胞分化為Th2，促進(jìn)IL- 4產(chǎn)生，并且IFN- 與IL- 4在此過程中具有協(xié)同作用，參與了哮喘的發(fā)病，其抑制還是促進(jìn)Th2的關(guān)鍵在于IFN- 的濃度[29-30]。低劑量IFN- 可抑制氣道炎癥和炎性細(xì)胞因子的分泌[31]。

3集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)

集落刺激因子是在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中發(fā)現(xiàn)的，這類細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，根據(jù)它們不同的作用范圍，分為以下4種類型，即粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)，它們對不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞起促增殖分化的作用[1]。其中，GM-CSF可由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，其對上述細(xì)胞的功能有重要調(diào)節(jié)和促進(jìn)作用[32-33]，GM-CSF促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生、成熟、分化、活化等過程，促使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的分化、成熟，提高抗原特異性的Th2應(yīng)答，在哮喘氣道炎癥的形成中發(fā)揮重要作用[34-36]。

4腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)

腫瘤壞死因子是一種能使腫瘤細(xì)胞直接壞死的細(xì)胞因子，根據(jù)來源及結(jié)構(gòu)的不同，可以分為TNF-α、TNF-β兩種，前者主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[1]。有研究顯示，TNF-α與哮喘相關(guān)較大，TNF-α參與支氣管哮喘的發(fā)作的過程，其分泌過多可引起組織免疫病理損傷及炎癥介質(zhì)連鎖反應(yīng)，引起氣道痙攣、血管通透性增加、微血栓形成及氣道黏膜水腫，能促進(jìn)支氣管活性物質(zhì)的釋放，中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等在炎癥部位聚集及活化，嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的凋亡受到抑制，氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性持續(xù)存在，從而導(dǎo)致哮喘癥狀的產(chǎn)生與持續(xù)發(fā)展[37-40]。

5趨化因子(chemokines, CK)

趨化因子是能使細(xì)胞發(fā)生趨化作用的小分子細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用，對炎性細(xì)胞具有趨化作用，根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)可分為4大類，分別為CXC(α)趨化因子、 CC(β)趨化因子、 C(γ)趨化因子及 CX3C(δ)趨化因子[41-43]。趨化因子中與哮喘發(fā)病相關(guān)的主要是CXC和CC兩大類[44-45]。趨化因子在哮喘氣道炎癥中發(fā)揮重要的作用，哮喘炎性細(xì)胞的激活和浸潤，釋放趨化因子，調(diào)控趨化因子受體的表達(dá)，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞，遷移至氣道炎癥部位，導(dǎo)致黏液分泌、氣道高反應(yīng)性等發(fā)生，近年來，研究較多的是嗜酸細(xì)胞趨化因子及巨噬細(xì)胞趨化因子，它們在哮喘的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[46-49]。

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DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.034

(收稿日期：2015- 04-13)