姚婷，侯海燕，陳娟，陳亞瓊

·綜述·

蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于早期妊娠流產(chǎn)的研究進(jìn)展

姚婷，侯海燕，陳娟，陳亞瓊△

妊娠過(guò)程類似于半同種異體移植，母胎界面的功能失調(diào)與早期妊娠流產(chǎn)，如早期自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等有關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。蛋白質(zhì)組學(xué)是通過(guò)高通量、快速鑒定與定量分析細(xì)胞、組織、體液中的所有蛋白質(zhì)組成、功能及蛋白之間的相互作用的學(xué)科，將蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于早期妊娠流產(chǎn)病理機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)早期妊娠流產(chǎn)與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力不足、母胎界面血管形成異常、氧化應(yīng)激、母胎界面免疫功能失調(diào)、凝血功能異常、肥胖等有關(guān)，有利于相關(guān)疾病的早期診斷。將蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）的治療研究，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法可通過(guò)調(diào)整并恢復(fù)患者的免疫狀態(tài)，從而維持妊娠，改善妊娠結(jié)局。綜述蛋白質(zhì)組學(xué)及其在早期妊娠流產(chǎn)中的應(yīng)用。

蛋白質(zhì)組學(xué)；流產(chǎn)，自然；流產(chǎn)，人工；診斷

妊娠過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜、精細(xì)而又相互協(xié)調(diào)的過(guò)程，胚胎作為一種半同種異體抗原組織，從受精卵成功著床到胎兒的順利娩出，離不開母胎界面的免疫耐受作用，若母胎界面的功能失調(diào)，可能導(dǎo)致妊娠期相關(guān)疾病的發(fā)生，如早期自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓疾病、羊膜腔感染、胎膜早破、早產(chǎn)等，嚴(yán)重影響母胎的生命安全。蛋白質(zhì)組（proteome）是指一個(gè)細(xì)胞或組織中由基因組表達(dá)的全部蛋白質(zhì)，最早由澳大利亞科學(xué)家Wilkins等[1]提出，而蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）是以某一類型細(xì)胞、組織、體液中的所有蛋白質(zhì)為標(biāo)本，大規(guī)模、高通量、系統(tǒng)研究全部蛋白的組成、功能及其蛋白之間相互作用的學(xué)科[2]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如肝病[3]、心臟疾病[4]等。將蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于早期妊娠流產(chǎn)，以滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛組織、蛻膜組織、胎盤組織、羊水、血清等為標(biāo)本，可以從分子水平研究相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制，尋找生物標(biāo)志物，以便早期診斷，更好地管理整個(gè)妊娠過(guò)程，改善妊娠結(jié)局。

1 蛋白質(zhì)組學(xué)的概況

蛋白質(zhì)組學(xué)是分子研究終點(diǎn)，也是對(duì)生物體性狀的最直接反映，其研究?jī)?nèi)容主要包括表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)、結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)、功能蛋白質(zhì)組學(xué)。其研究步驟包括：收集標(biāo)本，制備樣品，提取樣品中的全部蛋白，再選擇適宜的技術(shù)，如：雙向電泳技術(shù)、液相色譜技術(shù)、層析技術(shù)、超離技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、免疫共沉淀技術(shù)、酵母雙雜交技術(shù)、蛋白質(zhì)芯片技術(shù)、同位素標(biāo)記相對(duì)和絕對(duì)定量技術(shù)、生物信息學(xué)分析等[5]，找出差異蛋白及其相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而為揭示生命本質(zhì)，為疾病的早期診斷提供生物標(biāo)志物。

2 蛋白質(zhì)組學(xué)在早期妊娠流產(chǎn)中的應(yīng)用

2.1 早期自然流產(chǎn)早期自然流產(chǎn)是指妊娠在12周以前自行終止，胎兒體質(zhì)量＜1 000 g，發(fā)生率約為12%，引起早期自然流產(chǎn)的原因復(fù)雜，主要包括：夫婦雙方或一方的染色體或胎兒的染色體異常；孕婦高齡；孕婦存在黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能異常等基礎(chǔ)疾病；生殖道解剖異常；生殖道感染；母胎界面免疫耐受失調(diào)等[6]。

盡管導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)的原因很多，但仍有一部分原因不明，將蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于早期自然流產(chǎn)，找出與流產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，可深入研究早期自然流產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制。2006年Liu等[7]用熒光染色雙向凝膠電泳找出6例早期自然流產(chǎn)和6例正常妊娠要求行人工流產(chǎn)術(shù)患者胎盤絨毛組織的差異蛋白，并用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF/ MS）分析鑒定出13種表達(dá)下調(diào)蛋白，5種表達(dá)上調(diào)蛋白，這些蛋白與細(xì)胞的氧化應(yīng)激，細(xì)胞增殖、分化、凋亡，以及蛋白水解等有關(guān)，參與早期自然流產(chǎn)的發(fā)生。2014年Ni等[8]提取了5例早期自然流產(chǎn)患者和5例正常妊娠要求行人工流產(chǎn)術(shù)者的胎盤絨毛組織中全部蛋白，用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用同位素標(biāo)記法等技術(shù)，搜索人類國(guó)際蛋白質(zhì)索引（International Protein Index，IPI）數(shù)據(jù)庫(kù)，共鑒別出3 423種蛋白，其中51種差異表達(dá)蛋白，經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)分析這些差異蛋白中12種蛋白分子可能參與自發(fā)性流產(chǎn)的生物過(guò)程，包括上調(diào)表達(dá)的TBC1D13、LARP4B、AHSG、P4HA2和BCS1L蛋白分子，下調(diào)表達(dá)的GSTM2、CUL7、NES（nestin）、RASIP1、SLC30A2、PBXIP1和FAM21，其中NES、AHSG、BCSIL、GSTM2和CUL7參與滋養(yǎng)細(xì)胞的分裂與凋亡過(guò)程，NES、P4HA2、PBXIP1和GSTM2與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜能力有關(guān)，NES、CUL7、RASIP1、P4HA2和AHSG則參與母胎界面的血管形成，推測(cè)這些差異表達(dá)的蛋白是早期自然流產(chǎn)的分子體現(xiàn)，參與了早期自然流產(chǎn)的過(guò)程。因此，早期自然流產(chǎn)的發(fā)生可能與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力不足，母胎界面血管形成異常，氧化應(yīng)激等有關(guān)。

2.2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）RSA是指與同一配偶發(fā)生連續(xù)3次或3次以上自然流產(chǎn)，其再次妊娠流產(chǎn)率達(dá)50%～70%，引起RSA的原因有染色體異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道解剖異常、生殖道感染、凝血功能異常、環(huán)境因素和自身免疫性疾病等，但仍有50%的RSA患者原因不明[9]。

隨著蛋白質(zhì)組學(xué)廣泛應(yīng)用于臨床研究，有很多研究者將其應(yīng)用于RSA，以期找到不明原因RSA（URSA）患者的相關(guān)差異蛋白，針對(duì)流產(chǎn)原因給予相應(yīng)的處理方法，防止流產(chǎn)的再次發(fā)生。臨床上，相對(duì)于羊水、卵泡液等，血液樣本較易取得，患者也較認(rèn)可，Kim等[10]收集3例有URSA史和3例有生育史、無(wú)流產(chǎn)史健康婦女的血液，采用雙向差異凝膠電泳（2-DE）及MALDI-TOF/MS技術(shù)，找出22個(gè)差異蛋白，其中5個(gè)蛋白能被蛋白質(zhì)印跡法（western blot）印證，而胰蛋白酶抑制劑重鏈H4（inter-a trypsin inhibitor-heavy chain 4，ITI-H4）表達(dá)最具有差異性。另有研究發(fā)現(xiàn)，RSA的發(fā)生與輔助性T細(xì)胞1（Th1）/Th2比例失衡有關(guān)[11]，即Th1細(xì)胞升高，Th2細(xì)胞降低，Th2細(xì)胞與白細(xì)胞介素6（IL-6）細(xì)胞因子表達(dá)呈正相關(guān)[12]，故RSA患者體內(nèi)的IL-6表達(dá)顯著下降，而ITI-H4又可調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)[13]，推測(cè)RSA患者中差異表達(dá)的ITI-H4可能與IL-6、Th2有關(guān)，可作為RSA的標(biāo)志物，有助于RSA的早期診斷。

胚胎是由卵子與精子結(jié)合形成的受精卵分化發(fā)育而來(lái)，卵泡液是卵子生成發(fā)育成熟的內(nèi)環(huán)境，與卵子的質(zhì)量、受精能力及胚胎質(zhì)量有關(guān)，為了研究卵泡液與RSA的相關(guān)性，Kim等[14]抽取3例RSA患者及3例正常對(duì)照者的卵泡液，采用2-DE及MALDITOF-MS技術(shù)，發(fā)現(xiàn)RSA患者補(bǔ)體C3c E鏈、γ纖維蛋白原、抗凝血酶、血管緊張素原及血紅素結(jié)合蛋白表達(dá)下調(diào)，且γ纖維蛋白原、抗凝血酶2種蛋白被Western blot、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RT-PCR）及實(shí)時(shí)PCR印證。研究發(fā)現(xiàn)，γ纖維蛋白原，抗凝血酶均與凝血功能有關(guān)，而凝血功能障礙則可能導(dǎo)致RSA的發(fā)生[15]。纖維蛋白原是一種血糖蛋白，有α纖維蛋白原、β纖維蛋白原、γ纖維蛋白原3種不同結(jié)構(gòu)，血漿低纖維蛋白原血癥與早期流產(chǎn)[16-17]、出血[17]及傷口愈合障礙[18]有關(guān)。在敲除編碼γ纖維蛋白原基因的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原通過(guò)維持小鼠母胎界面的血液循環(huán)及胚胎植入保持母胎界面功能穩(wěn)定，維持小鼠妊娠[19]。抗凝血酶是一種絲氨酸酶抑制劑，調(diào)控血液的凝固和纖維蛋白的溶解，獲得性或遺傳性的抗凝血酶缺乏都會(huì)增加孕婦血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、RSA等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生[20]。而卵泡液中γ纖維蛋白原，抗凝血酶缺乏導(dǎo)致RSA相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

另有研究發(fā)現(xiàn)肥胖與RSA有關(guān)[21-22]。Metwally等[23]收集16例RSA患者（12例肥胖，4例體瘦）和5例正常育齡婦女（2例肥胖，3例體瘦）的子宮內(nèi)膜，采用雙向差異凝膠電泳及主成分分析發(fā)現(xiàn)：RSA患者與正常對(duì)照者比較，肥胖RSA患者與體瘦RSA者比較，結(jié)合珠蛋白表達(dá)量有差異，肥胖RSA患者的結(jié)合珠蛋白表達(dá)量較體瘦RSA者上調(diào)。結(jié)合珠蛋白是在肝臟合成的一種糖蛋白，其主要作用是結(jié)合多余的血紅蛋白以預(yù)防血管內(nèi)溶血[24]。也有研究表明結(jié)合珠蛋白與胚胎植入及肥胖有關(guān)[25-26]，肥胖個(gè)體的脂肪細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，會(huì)釋放出一系列包括結(jié)合珠蛋白在內(nèi)的炎性標(biāo)記物，由于肥胖的RSA患者長(zhǎng)期處于炎性狀態(tài)，在胚胎種植期間子宮內(nèi)膜產(chǎn)生過(guò)多的炎性物質(zhì)攻擊胚胎，從而導(dǎo)致體質(zhì)量指數(shù)（BMI）偏高的育齡期婦女RSA的發(fā)生，且炎性標(biāo)記物結(jié)合珠蛋白的濃度與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。另外肥胖RSA患者與體瘦RSA者比較甲狀腺素運(yùn)載蛋白、β-球蛋白表達(dá)是上調(diào)的[23]，這可能與處于慢性炎性狀態(tài)的肥胖RSA患者母胎界面血管功能障礙有關(guān)。因此，肥胖是RSA的危險(xiǎn)因素，對(duì)于肥胖的育齡期婦女必須控制體質(zhì)量，改善體內(nèi)炎性狀態(tài)，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

由于RSA的復(fù)發(fā)率高，臨床上針對(duì)不同的病因，出現(xiàn)了不同療法，如：孕激素治療、免疫抑制療法、抗血小板聚集療法、淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療、低分子肝素治療、靜脈滴注免疫球蛋白治療等，其中淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療使得URSA患者妊娠成功率達(dá)到90%以上[27]，但其療效機(jī)制仍不清楚。為了闡明淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療的療效機(jī)制，從以下3方面考慮：①正常妊娠是一種成功的“半同種移植”，母體的免疫耐受機(jī)制維持了胎兒的存活。②URSA是妊娠免疫耐受機(jī)制發(fā)生了失衡所致[28]。③淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法可以使約90%URSA患者維持正常妊娠[27]。高克非等[29]選取50例RSA患者和同期48例正常初次妊娠的早孕婦女為研究對(duì)象，應(yīng)用蛋白質(zhì)芯片和表面增強(qiáng)激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（surface enhanced laser desorption ionization time of flight mass spectrometry，SELDI-TOF/MS）技術(shù)檢測(cè)血清蛋白質(zhì)譜，結(jié)果顯示，正常早孕與URSA免疫治療前比較有82個(gè)差異蛋白，URSA免疫治療后與免疫治療前比較有35個(gè)差異蛋白，兩者的“交集”蛋白有16個(gè)，提示正常妊娠和URSA免疫治療后存在相似的且與URSA免疫治療前相反的免疫耐受狀態(tài)，而對(duì)得到的相關(guān)蛋白進(jìn)一步的純化、鑒定、印證，可以揭示妊娠免疫耐受的網(wǎng)絡(luò)核心機(jī)制以及免疫治療的療效機(jī)制。

3 結(jié)語(yǔ)

近年蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)展迅速，廣泛地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，由于蛋白質(zhì)本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，強(qiáng)酸性、堿性、低豐度、難溶性蛋白質(zhì)的分離仍是蛋白質(zhì)組學(xué)的研究難點(diǎn)，需要在技術(shù)上進(jìn)一步突破。一次或多次的早期妊娠流產(chǎn)排除如染色體異常等相關(guān)已知病因外，許多患者病因不明，但多與母胎界面的功能狀態(tài)有關(guān)，運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尋找與母胎界面功能相關(guān)的差異蛋白可以更好地闡述早期妊娠流產(chǎn)的病理生理機(jī)制，有助于早期妊娠流產(chǎn)的早期預(yù)警和早期診斷，有助于提前采取有效的干預(yù)措施，防止早期妊娠流產(chǎn)的發(fā)生，提高孕產(chǎn)婦及圍生兒的生存率。

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Progress of Proteomics Applied to the Early Pregnancy Abortion

YAO Ting,HOU Hai-yan,CHEN Juan,CHEN Ya-qiong. Graduate School,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193,China（YAO Ting）；Department of Obstetrics and Gynecology,Affiliated Hospital of the Chinese People's Armed Police Force Logistics College,Tianjin 300162,China（YAO Ting, HOU Hai-yan,CHEN Juan,CHEN Ya-qiong）

CHEN Ya-qiong,E-mail:chenyq82@hotmail.com

Pregnancy is similar to semi allograft transplantation，the imbalance of the maternal-fetal interface coordination is closely related to early pregnancy abortion，such as：early spontaneous abortion,recurrent spontaneous abortion,but the pathogenesises are unclear.Proteomics is a scientific discipline which can analysis the composition,function and the relationship among proteins in cells，tissues，body fluids in a high flux,quickly identify，quantitative analytic way.The research that proteomics apply to early spontaneous abortion discovers that the pathogenesis relates to the superficial invasion of the trophocyte,the disfunction of the maternal-fetal vascular formation，oxidative stress，the maternal-fetal immune disfunction，the coagulation disorders,obesity and so on，it is benefit for early diagnosing.The research that proteomics apply to unexplained recurrent spontaneous abortion discovers that lymphocyte immunotherapy can maintain pregnancy and improve the outcomes of the pregnancy through improving the immune status.Now a review on proteomics and its application in early pregnancy abortion will be presented.

Proteomics；Abortion，spontaneous；Abortion，induced；Diagnosis（J Int Obstet Gynecol，2016,43：699-702）

2016-06-16）

[本文編輯秦娟]

300193天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（姚婷）；武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科（姚婷，侯海燕，陳娟，陳亞瓊）

陳亞瓊，E-mail：chenyq82@hotmail.com

△審校者