黎才琛 張 輝 廖 靜 孟富慧 岑來(lái)鍵 溫宇樺 楊春濤

(廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院生理教研室，蛋白質(zhì)修飾與降解重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 511436)

·綜述·

硫化氫調(diào)控血糖代謝的研究進(jìn)展

黎才琛 張 輝 廖 靜 孟富慧 岑來(lái)鍵 溫宇樺 楊春濤*

(廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院生理教研室，蛋白質(zhì)修飾與降解重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 511436)

硫化氫；糖代謝；肝臟；脂肪；激素

據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)報(bào)道[1]，截止到2014年全球成年人糖尿病(diabetes mellitus,DM)的人數(shù)已經(jīng)超過(guò)4.2億，而中國(guó)DM的發(fā)病率已超過(guò)9.4%，遠(yuǎn)高于世界平均水平。值得注意的是，在我國(guó)70歲以上的人群中，每年約有46.7萬(wàn)人死于高血糖，女性患者更為突出，約為男性的1.4倍。硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)是繼一氧化氮(nitric oxide,NO)和一氧化碳(carbon monoxide,CO)之后被發(fā)現(xiàn)的第三種氣體信號(hào)分子，在體內(nèi)起著廣泛的病理生理作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，其與內(nèi)分泌系統(tǒng)也有著密切的聯(lián)系，本文就H2S與內(nèi)源性的血糖穩(wěn)態(tài)作一綜述，以期為DM的研究提供新的思路。

1 內(nèi)源性硫化氫的生成

長(zhǎng)期以來(lái)H2S一直被認(rèn)為是一種無(wú)色、有臭雞蛋氣味的有毒氣體。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，其在體內(nèi)存在的證據(jù)越來(lái)越充分[2-4]。在體內(nèi)，H2S以分子和HS-的形式存在，二者之間存在著動(dòng)態(tài)平衡，其中前者約占1/3，是發(fā)揮作用的主要形式。內(nèi)源性H2S主要由胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE,CGL)催化半胱氨酸和/或同型半胱氨酸生成[5,6]；H2S還可由P-甲基磺?；妆?P-methyl sulfonyl toluene,MST)催化3-巰基丙酮酸(3-mercaptopyruvate,3-MP)反應(yīng)生成；另外，半胱氨酸和α-酮戊二酸還可以通過(guò)半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(cysteine aminotransferase,CAT)的轉(zhuǎn)氨作用，反應(yīng)生成3-MP，進(jìn)而經(jīng)MST催化生成H2S[7]。由于CAT催化活性的最適pH值在9.7左右[8]，另外，3-MP的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，因此，在生理?xiàng)l件下，這兩種酶介導(dǎo)的酶促反應(yīng)的生物學(xué)意義尚存在爭(zhēng)議[9]。這些酶廣泛分布于各種組織細(xì)胞中，它們能根據(jù)組織細(xì)胞對(duì)H2S的需求攝取適宜的底物[10]。它們的分布還具有相對(duì)的組織特異性，CBS主要存在于神經(jīng)組織中，CSE主要存在于心血管系統(tǒng)中，在肝臟和腎臟中主要由二者共同催化H2S的生成，MST除表達(dá)于肝臟和腎臟以外還見于腦組織和主動(dòng)脈并發(fā)揮著重要作用[11]。

2 硫化氫對(duì)胰島細(xì)胞分泌胰島素的調(diào)控

在體內(nèi)能使血糖升高的激素有多種，如 生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等，然而能降低血糖的激素則主要為胰島素。因而，它的分泌異常和/或作用障礙是導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵。研究顯示，H2S不僅可以抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素[12,13]，而且可以對(duì)抗各種刺激誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡[14,15]。

有研究顯示，在鏈脲菌素(streptozocin,STZ)誘導(dǎo)的大鼠DM模型，CSE和CBS在肝臟和胰腺中的表達(dá)和活性明顯增加，H2S的產(chǎn)生也顯著提高，這種效應(yīng)可以被外源性的胰島素改善[16]。在體外實(shí)驗(yàn)中，加入高水平的H2S可以明顯拮抗高濃度葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞株INS-1E釋放胰島素[12]。Ali等在另外一種胰島β細(xì)胞株HIT-T15也有類似的發(fā)現(xiàn)，而且還發(fā)現(xiàn)H2S引起的胰島素分泌下調(diào)可以被KATP通道阻斷劑格列苯脲減弱[17]。這些研究提示，體內(nèi)H2S的水平升高可以開放胰島β細(xì)胞膜上的KATP通道，使細(xì)胞膜超極化，胰島素分泌減少[12]。后來(lái)，Tang等[13]發(fā)現(xiàn)H2S(以NaHS作為供體)可直接抑制L-型電壓依賴性鈣通道，進(jìn)而抑制胰島素分泌，這一效應(yīng)不依賴于KATP通道的激活。此外，也有研究顯示，H2S可以降低胰島β細(xì)胞株MIN6內(nèi)的ATP含量，間接誘導(dǎo)KATP開放并抑制胰島素分泌[18]。這些研究提示，H2S可以在不同階段，包括抑制ATP的合成、激活KATP通道、抑制L-型電壓依賴性鈣通道，分別抑制胰島素的分泌。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)Zucker DM大鼠比單純肥胖大鼠有更高水平的H2S含量，抑制Zucker DM大鼠內(nèi)源性H2S合成對(duì)改善胰島素釋放和緩解高血糖均是有益的。

值得注意的是，H2S在抑制胰島β細(xì)胞釋放胰島素的同時(shí)，還可以明顯抑制各種刺激誘導(dǎo)的損傷作用。Kaneko等[20]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CBS分布于整個(gè)胰腺，而CSE僅表達(dá)于具有內(nèi)分泌功能的胰島部位；在分離的胰島β細(xì)胞中CSE的基礎(chǔ)表達(dá)很弱，而高糖處理可明顯上調(diào)其表達(dá)。進(jìn)一步的研究顯示，外源性給予H2S或誘導(dǎo)內(nèi)源性H2S生成可以對(duì)抗高糖誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞凋亡。由于DM是一種持續(xù)的炎癥反應(yīng)性疾病，隨后Taniguchi等[21]的研究顯示，H2S可以保護(hù)原代培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞或MIN6細(xì)胞株對(duì)抗多種促炎因子以及H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的2型DM小鼠模型中，基因敲除CSE并不能促進(jìn)胰島素的分泌或使血糖降低，相反氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡明顯增加[15]。與上述結(jié)論相反，Yang等[22]卻發(fā)現(xiàn)，H2S可通過(guò)激活p38 MAPK信號(hào)通路，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴性胰島β細(xì)胞凋亡，這個(gè)結(jié)論也得到Taniguchi等的支持[21]。

基于上述研究可以看出，在DM發(fā)展的不同階段，H2S調(diào)控胰島素分泌具有明顯的差異性。早期的高糖誘導(dǎo)的CSE高表達(dá)可作為一個(gè)內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，即通過(guò)升高H2S水平可以對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)以及自身免疫攻擊，起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用；隨著病程的延長(zhǎng)，H2S可通過(guò)降低β細(xì)胞內(nèi)ATP的含量、直接激活KATP通道以及抑制L-型電壓依賴性鈣通道等方式，啟動(dòng)內(nèi)在的制動(dòng)系統(tǒng)，抑制胰島素的分泌，減輕胰島素β細(xì)胞的負(fù)荷以及高水平胰島素引起的胰島素毒性。但如果高血糖狀態(tài)持續(xù)存在，H2S的含量超過(guò)一定的閾值，則可產(chǎn)生細(xì)胞自分泌的毒性作用，甚至導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)或細(xì)胞凋亡[23]。因而，只有適時(shí)、適量、適地(位置)的應(yīng)用H2S，才有可能使DM患者獲得較大的益處。

3 硫化氫在肝臟調(diào)控血糖中的作用

肝臟也是維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要器官，其不僅可以調(diào)節(jié)糖原合成,還可以控制糖的攝取、利用和異生。如果肝臟功能異常，也有可能導(dǎo)致糖代謝紊亂，甚至DM的發(fā)生。值得注意的是，H2S在肝臟調(diào)控葡萄糖的代謝中也起著重要的作用。Zhang等[24]在原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞中的研究顯示，H2S可以通過(guò)降低葡萄糖激酶的活性抑制糖的攝取,減少糖原的儲(chǔ)存。另外，H2S不僅可以通過(guò)上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性增加糖異生，還能誘導(dǎo)肝糖原的分解從而增加肝臟葡萄糖的輸出。因而，他們認(rèn)為H2S在肝臟總的效應(yīng)是使血糖升高。然而，他們也發(fā)現(xiàn)[24]，生理濃度的胰島素可抑制CSE的表達(dá)和H2S的生成，因而正常情況下H2S增加肝糖輸出的效應(yīng)并不顯著，只有當(dāng)持續(xù)的高血糖甚至胰島素抵抗的時(shí)候，CSE/H2S系統(tǒng)才會(huì)明顯上調(diào)。接著Ju等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[25]，H2S可以使丙酮酸羧化酶的半胱氨酸殘基發(fā)生巰基硫氫化，上調(diào)其活性，從而導(dǎo)致糖異生增強(qiáng)，血糖升高。有趣的是，葡萄糖剝奪可明顯上調(diào)CSE的表達(dá)，而高脂飲食則抑制CSE的表達(dá)。這提示，H2S的這種效應(yīng)對(duì)于防止低血糖的發(fā)生有較重要的意義。最近的一篇研究進(jìn)一步豐富了H2S增強(qiáng)肝臟糖異生的機(jī)制：經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素受體上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性；激活cAMP/PKA 上調(diào)PPAR γ輔助激活因子；上調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)[26]。

4 硫化氫在脂肪組織調(diào)控血糖中的作用

當(dāng)血糖升高時(shí)，脂肪組織可以將多余的葡萄糖儲(chǔ)存起來(lái)，引起體脂增加；而血糖降低時(shí)，脂肪組織存儲(chǔ)的脂肪可以分解轉(zhuǎn)變成能量供機(jī)體使用。因而，從某種情況下講，脂肪組織是除肝臟之外的又一個(gè)葡萄糖的“緩沖器”。 Feng等率先報(bào)道[27]，脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞中存在CSE的表達(dá)，H2S可降低胰島素的敏感性，抑制脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取。盡管以前有研究顯示[28]，KATP通道會(huì)阻斷脂肪組織攝取葡萄糖，而Feng等[27]的結(jié)果提示，H2S的效應(yīng)是由PI3K介導(dǎo)的而不是通過(guò)激活KATP通道實(shí)現(xiàn)的，這和更早的一篇研究一致[29]。H2S不僅可以直接抑制脂肪組織攝取葡萄糖，它還參與了TNF-α誘導(dǎo)的脂肪組織的胰島素抵抗[30]。這些研究提示，H2S是導(dǎo)致脂肪組織胰島素抵抗，攝取葡萄糖減弱的重要原因。

但是后來(lái)也出現(xiàn)了一些相反的報(bào)道，如Manna通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[31-32]，給予H2S或其底物，甚至使用維生素D誘導(dǎo)內(nèi)源性的H2S生成，均可以提高脂肪組織細(xì)胞攝取葡萄糖，這種效應(yīng)與提高胰島素敏感性以及增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的活性有關(guān)。后來(lái)Xue等[33]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到類似的發(fā)現(xiàn)，H2S可以通過(guò)提高胰島素敏感性增強(qiáng)肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低空腹血糖水平并提高葡萄糖耐量。除了增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的功能以外，H2S還可以對(duì)抗高糖處理誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞功能紊亂，表現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)了脂聯(lián)素和MCP-1的表達(dá)[34]。另外，也有報(bào)道提示，H2S對(duì)于脂肪細(xì)胞的增殖和成熟也發(fā)揮著重要作用[35]?？偟膩?lái)說(shuō)，H2S對(duì)于脂肪組織的作用，目前的報(bào)道是存在矛盾的，本文分析這其中的機(jī)制是很復(fù)雜的，不僅涉及到H2S用量、處理時(shí)間、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，而且與DM的發(fā)展階段密切相關(guān)。

5 硫化氫對(duì)其他血糖調(diào)控激素的影響

除了胰島素以外，還有一些激素會(huì)影響到血糖的代謝，其含量異常也會(huì)影響到糖代謝、甚至導(dǎo)致DM。近年的報(bào)道逐步顯示，H2S對(duì)其分泌或作用也有調(diào)節(jié)效應(yīng)。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和多肽YY(peptide YY，PYY)是由遠(yuǎn)端回結(jié)腸中具有內(nèi)分泌功能的上皮細(xì)胞所分泌。GLP-1可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化、胰島素原基因的表達(dá)，同時(shí)還可以抑制糖異生，具有降低血糖的效應(yīng)。PYY是一種神經(jīng)肽，可以通過(guò)抑制食欲減少進(jìn)食，從糖攝取方面降低血糖。Bala等發(fā)現(xiàn)[36]，在鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞中，膽酸與細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)結(jié)合后可以激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)介導(dǎo)的Epac/PLC-ε/Ca2+通路，引起GLP-1和PYY釋放，從而抑制食欲降低血糖。然而，H2S可以通過(guò)抑制此通路減少GLP-1和PYY的分泌量，增加食欲，升高血糖。

糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)促進(jìn)糖異生，降低肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，減少葡萄糖的利用，導(dǎo)致血糖升高。在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中， CBS和CSE均有表達(dá)，其催化生成的H2S能減輕細(xì)胞的氧化應(yīng)激性損傷并改善線粒體的功能[37]。在細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞線粒體損傷中，內(nèi)源性H2S合成明顯減少，而外源性的應(yīng)用H2S可以改善線粒體功能，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)性[37]。但是到目前為止，關(guān)于H2S能否通過(guò)調(diào)控糖皮質(zhì)激素而影響血糖穩(wěn)態(tài)尚無(wú)定論。

6 結(jié)論與展望

不恰當(dāng)?shù)纳罘绞?，如飲食過(guò)量，運(yùn)動(dòng)太少，是導(dǎo)致血糖水平上升的重要原因。機(jī)體通過(guò)增加內(nèi)源性胰島素的分泌可降低血糖。如果這種生活方式未能及時(shí)改善，將導(dǎo)致血糖持續(xù)增高。機(jī)體為了緩解高血糖這一病理表現(xiàn)，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪儲(chǔ)存于脂肪組織中，導(dǎo)致肥胖。肝臟也可以將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原進(jìn)行存儲(chǔ)。這一過(guò)程我們可以認(rèn)為是代償性反應(yīng)；如果這一過(guò)程得不到及早的控制，高濃度的葡萄糖將經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的生化反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為糖基化終末產(chǎn)物，會(huì)引起脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量的促炎因子并誘導(dǎo)組織細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體功能失常等。最終出現(xiàn)失代償，并引起多個(gè)靶器官的受損，即DM并發(fā)癥。

在DM的早期階段，H2S在胰島β細(xì)胞會(huì)抑制胰島素的分泌，加重高血糖的癥狀，在肝臟和脂肪組織內(nèi)升高會(huì)抑制葡萄糖的攝取、利用和存儲(chǔ)；在DM的晚期階段,H2S合成和釋放減少，不能有效保護(hù)靶組織靶器官對(duì)抗高糖、高胰島素、高氧化應(yīng)激、高炎癥反應(yīng)引起的損害[38]。因而，為了能夠最大限度的發(fā)揮H2S保護(hù)作用并克服其不利影響，根據(jù)DM的病程靶向性的應(yīng)用H2S是關(guān)鍵。

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(本文編輯:張 輝)

10.3969/j.issn.2095-9664.2016.06.025

廣東省自然科學(xué)基金(2015A030313458)；廣州市屬高校科技計(jì)劃項(xiàng)目(1201410467，1201620148); 2016年中央支持地方高校發(fā)展資金(B16056001)

R58

A

2095-9664(2016)06-0081-04

2016-03-08)

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