陳玲+徐忠+尚群竺+等

[摘要] 目的 探討A型肉毒毒素治療眼瞼痙攣（BS）、面肌痙攣（HFS）和Meige綜合征的療效及影響因素與療效的關(guān)系。 方法 前瞻性收集在我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診、自愿接受A型肉毒毒素局部注射治療的HFS、BS和Meige綜合征患者60例，記錄其一般情況、發(fā)病年齡、病程、治療前后的Albert和Cohen評(píng)分及效果維持時(shí)間。數(shù)據(jù)錄入SPSS20.0軟件進(jìn)行Pearson直線相關(guān)分析。 結(jié)果 多因素回歸分析顯示，BS患者效果維持時(shí)間和病程呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.677，P=0.037）；單因素分析顯示，HFS患者治療前Albert和Cohen評(píng)分越低，有效率越高（P<0.05）。 結(jié)論 BS患者病程越短，療效越好；HFS患者癥狀越輕，治療有效率越高。

[關(guān)鍵詞] 面肌痙攣；眼瞼痙攣；Meige綜合征；A型肉毒毒素

[中圖分類號(hào)] R746.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）26-0019-04

Analysis of efficacy and influence factors of type A botulinum toxin in treatment of focal dystonia

CHEN Ling XU Zhong SHANG Qunzhu BI Xiumei AI Qinglong

Department of Neurology， First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650032， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and the correlation between the efficacy and the influence factors of type A botulinum toxin in the treatment of blepharospasm （BS）， hemifacial spasm （HFS） and Meige syndrome. Methods Sixty patients with HFS， BS and Meige syndrome who were treated and voluntarily accepted local injection of type A botulinum toxin in the neurology outpatient department of our hospital were collected retrospectively， and their general conditions， age of onset， courses of disease， pretreatment and posttreatment albert and cohen scores and effect duration time were recorded. SPSS20.0 was used for data entry and Pearson linear correlation analysis. Results Multivariate regression analysis showed that the BS patients' effect duration time and course of disease were negatively correlated （r=-0.677，P=0.037）. Univariate analysis showed that the lower the HFS patients' pretreatment Albert and Cohen scores were， the effective rate was higher（P<0.05）. Conclusion The BS patients' course of disease is shorter， The efficacy is better. The HFS patients' symptoms are lighter， The effective treatment rate is higher.

[Key words] Hemifacial spasm； Blepharospasm； Meige syndrome； Type A Botulinum toxin

肌張力障礙（dystonia）是一種不自主、持續(xù)性的肌肉收縮引起的扭曲、重復(fù)運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)異常的綜合征，依據(jù)發(fā)生的部位可分為局灶型、節(jié)段型、多灶型、偏身型和全身型，其中以局灶型最為常見。在局灶型中，以眼瞼痙攣（blepharospasm，BS）和面肌痙攣（hemifacial spasm，HFS）最為常見[1]。若BS合并口周、鼻旁、面下部肌肉的不自主收縮則稱為口-下頜肌張力障礙（oromandibular dystonia，OMD），又稱為Meige綜合征或稱顱面肌張力障礙[2]。盡管BS、HFS和Meige綜合征有著不同的病情表現(xiàn)，但其共同之處在于：他們都呈慢性和逐漸進(jìn)展病程，自發(fā)緩解極為罕見[1，3]。迄今還沒有針對(duì)肌張力障礙的特異性治療措施，治療主要是對(duì)癥治療。目前認(rèn)為，對(duì)BS、HFS和Meige綜合征患者最好的對(duì)癥治療方法為局部注射A肉毒毒素（botulinum toxin A，BTA）[1]。最近一項(xiàng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的系統(tǒng)回顧得出的結(jié)論表明，BTA為原發(fā)性顱面部肌張力障礙的一線治療[4-5]。我院自2011年起使用BTA對(duì)BS、HFS和Meige綜合征患者進(jìn)行局部注射治療，獲得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2011年10月～2015年4月于我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診、自愿接受BTA局部注射治療的BS、HFS和Meige綜合征患者60例。男12例（20%），女48例（80%），年齡31～86歲，平均（51.4±12.3）歲。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《肌張力障礙診斷與治療指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；1個(gè)月前未服用過卡馬西平、氟哌啶醇、安坦和氯硝安定等藥物。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 過敏體質(zhì)者、孕婦、患有急性或難以控制的疾病及嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能異常者；有“嚴(yán)重的”頭部外傷史，或者接受過大型腦外科手術(shù)者；頭顱MRI或頭顱CT等相關(guān)檢查有腦器質(zhì)性疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 患者一般資料的登記 患者自愿參與，在簽署知情同意書之后，登記其性別、年齡、發(fā)病年齡、病程等相關(guān)信息。

1.2.2 病情評(píng)估 所有患者治療前均采用Albert和Cohen標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[7-8]進(jìn)行評(píng)分分級(jí)。

1.3 治療方法

藥物：美國Allergan公司生產(chǎn)的BOTOX（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20070023）4 U/ng，100 U/支；或我國蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的CBTX-A（國藥準(zhǔn)字S10970037）50U/（mL·支）。注射器：1 mL皮試用一次性無菌注射器。遵循個(gè)體化原則以謀求最佳療效?；颊呷∽唬瑧?yīng)用1 mL皮試注射器，27～30 G的針頭，每點(diǎn)皮下或肌肉注射2.5 U，采用多點(diǎn)注射方法，嚴(yán)禁注入血管內(nèi)，一般每個(gè)位點(diǎn)相隔2～4 cm。

1.4 療效評(píng)定

采用門診隨診或電話訪視的方式，分別在治療后1周、1個(gè)月和3個(gè)月對(duì)療效進(jìn)行評(píng)定。治療后的療效按Albert和Cohen標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)來評(píng)判。痙攣程度改善至少持續(xù)2周為有效[9]，有效者記錄效果維持時(shí)間；無效者療效維持時(shí)間歸為0。治療后Albert和Cohen評(píng)分由Ⅱ～Ⅳ級(jí)降為0級(jí)者為完全緩解：由Ⅱ～Ⅳ級(jí)降為Ⅰ～Ⅱ級(jí)為明顯緩解：由Ⅳ級(jí)降為Ⅲ級(jí)者為部分緩解；有效=完全緩解+明顯緩解+部分緩解。無效：痙攣強(qiáng)度等級(jí)無變化。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解患者出現(xiàn)面部任何部位的肉眼可見痙攣，部分緩解患者痙攣程度加強(qiáng)Ⅰ級(jí)或Ⅰ級(jí)以上。在2015年5月5～10日對(duì)所有患者進(jìn)行最后1次電話訪視。在門診隨診或電話訪視期間，對(duì)癥狀復(fù)發(fā)>50%（Albert和Cohen評(píng)分判定）的患者，根據(jù)患者的要求及意愿進(jìn)行重復(fù)注射治療，重復(fù)治療的間隔在3個(gè)月以上。

Albert和Cohen評(píng)分判定，0級(jí)：無痙攣；Ⅰ級(jí)：外部刺激瞬目運(yùn)動(dòng)增多；Ⅱ級(jí)：眼瞼面肌輕微顫動(dòng)，無功能障礙；Ⅲ級(jí)：痙攣明顯，輕微功能障礙；Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重痙攣和功能障礙，影響閱讀、開車等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)收集到的資料進(jìn)行核查、修正、分組、歸納和編碼輸入，建立數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行簡(jiǎn)單線性分析。計(jì)數(shù)資料比較以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)符合狀態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)法表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。對(duì)部分變量進(jìn)行Pearson直線相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料及療效

共收集60例患者，注射治療次數(shù)共95次。其中，BS患者9例，HFS患者38例，Meige綜合征患者13例。9例BS患者中，男5例（共注射7次），女4例，注射次數(shù)共11次，年齡33～76（55.9±15.0）歲，發(fā)病年齡30～73（52.4±15.3）歲，病程4（3.8）年；38例HFS患者中，男3例（共注射3次），女35例，注射次數(shù)共60次，年齡33～86（50.3±11.1）歲，發(fā)病年齡20～83（45.1±11.5）歲，病程5.0（2.8）年；13例Meige綜合征患者中，男4例（共注射5次），女9例，注射次數(shù)共24次，年齡31～71（54.8±9.6）歲，28～67（51.5±9.4）歲，病程4（1.0）年。3組患者A型肉毒毒素治療的療效情況見表1。

2.2 影響療效的相關(guān)因素分析

2.2.1 單因素分析 三組疾病根據(jù)療效分為有效組和無效組，并對(duì)相關(guān)因素包括性別、注射前評(píng)分、注射后評(píng)分，年齡、病程、發(fā)病年齡與療效的相關(guān)性做單因素分析顯示：

BS組患者（表2）：經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出，注射后評(píng)分越低，療效越好（P<0.05）；性別及注射前評(píng)分與療效無相關(guān)性（P>0.05）；經(jīng)t檢驗(yàn)得出，發(fā)病年齡與療效無相關(guān)性（P>0.05）；經(jīng)秩和檢驗(yàn)得出，病程與療效無相關(guān)性（P>0.05）。

HFS組患者（表3）：經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出女性及注射前、后評(píng)分越低，有效率越高（P<0.05）；經(jīng)t檢驗(yàn)得出，年齡、發(fā)病年齡和病程與療效無相關(guān)性（P>0.05）。

Meige綜合征患者（表4）：經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出，性別及注射前后評(píng)分與療效無相關(guān)性（P>0.05）；經(jīng)t檢驗(yàn)得出，發(fā)病年齡與療效無相關(guān)性（P>0.05）；經(jīng)秩和檢驗(yàn)得出，病程越短，有效率越高（P<0.05）。

表2 影響A型肉毒毒素治療眼瞼痙攣（BS）療效的相關(guān)因素分析

注：ɑ=0.05

表3 影響A型肉毒毒素治療面肌痙攣（HFS）療效的相關(guān)因素分析

注：ɑ=0.05

2.2.2 多因素分析 將單因素中的年齡、發(fā)病年齡、病程和效果維持時(shí)間作Pearson直線相關(guān)性顯示，HFS患者的效果維持時(shí)間與年齡和發(fā)病年齡呈正相關(guān)性（r=0.331，P=0.009；r=0.320，P=0.012），而效果維持時(shí)間和病程無相關(guān)性（P>0.05）；BS患者的效果維持時(shí)間和病程呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.677，P=0.037），效果維持時(shí)間和年齡、發(fā)病年齡均無相關(guān)性（P>0.05）；Meige患者的效果維持時(shí)間與年齡、發(fā)病年齡和病程均無相關(guān)性（P>0.05）。

2.3 重復(fù)治療的療效情況

23例患者進(jìn)行重復(fù)治療，重復(fù)治療次數(shù)為1～4次不等，療效均與第一次相當(dāng)，效果維持時(shí)間均等于或長(zhǎng)于第一次注射的效果維持時(shí)間。

3 討論

隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)已證實(shí)，A型肉毒毒素對(duì)BS具有顯著的療效，有效率達(dá)70%～90%，可使約50%患者重獲視功能正?；蚪咏10]。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，約90%以上的HFS患者對(duì)A型肉毒毒素治療有效[11]。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，Meige綜合征患者對(duì)A型肉毒毒素治療的有效率為75%[12]。本研究的結(jié)果顯示，BS、HFS和Meige綜合征A型肉毒毒素治療的有效率分別為73%、83%、87.5%，與上述研究的結(jié)果相近似。

本研究選擇門診患者作為研究對(duì)象，且由同一名醫(yī)師進(jìn)行診斷、注射治療和療效評(píng)定，從而減小了信息偏倚。由于醫(yī)院藥品采購的問題，研究對(duì)象所用的A型肉毒毒素制劑有兩種（CBTX-A和BOTOX）。湯曉芙等[9]關(guān)于BOTOX與CBTX-A治療運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的療法分析均表明這兩種制劑的臨床療效相似，但達(dá)到相似療效所需的劑量CBTX-A稍多大于BOTOX。我們?cè)谟肅BTX-A治療患者時(shí)，應(yīng)用的劑量均較BOTOX多，以減少制劑不同對(duì)研究結(jié)果的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，在BS的患者中，A型肉毒毒素治療的療效與年齡、性別、發(fā)病年齡均無關(guān)，這與大多數(shù)研究[13-14]的觀點(diǎn)一致；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，病程越短，療效越佳，這也與林順漲等[15]關(guān)于BS的研究結(jié)論相一致，并且發(fā)現(xiàn)病程<3個(gè)月的患者療效最好。為此，我們建議早期應(yīng)用肉毒毒素A治療BS，以達(dá)到更為滿意的臨床治療目標(biāo)。不過，在臨床實(shí)踐中大部分患者并未及時(shí)就醫(yī)，正如在我們的研究對(duì)象中，病程均在2年以上，而病程越長(zhǎng)療效越差，這也就是說，臨床醫(yī)師對(duì)于就診患者，應(yīng)建議患者盡早就醫(yī)及進(jìn)行治療。

HFS患者一般在20歲以后發(fā)病，中年人發(fā)病居多。本研究發(fā)現(xiàn)，HFS發(fā)病年齡越大，效果維持時(shí)間越長(zhǎng)。從生理學(xué)角度講，患者發(fā)病年齡越輕，周圍神經(jīng)血管的狀況越好，血供越為豐富，療效也就越好，所以，發(fā)病年齡與療效的正相關(guān)性似乎缺乏生理學(xué)基礎(chǔ)的支撐，且尚無相關(guān)的研究報(bào)道點(diǎn)，因而，此發(fā)現(xiàn)有行進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

單因素分析顯示，HFS患者的癥狀越輕（注射前評(píng)分越低），有效率就越高。尹秀霞等[16]關(guān)于肉毒毒素治療BS和HFS的臨床療效研究中也觀察到病程短、痙攣程度輕、注射劑量精確、注射部位準(zhǔn)確，痙攣緩解明顯、療效較好，可能與HFS的發(fā)病規(guī)律有關(guān)，因?yàn)镠FS常自眼輪匝肌開始，逐漸向下半部面肌擴(kuò)展，出現(xiàn)口角歪斜，提示病程越長(zhǎng)，病情越重，從而要求患者必須早期治療[17]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在HFS患者中，女性患者治療的有效率較男性患者的高，其原因推測(cè)可能與研究對(duì)象的性別比例的差距較大有關(guān)。然而，Lee等[18]比較也發(fā)現(xiàn)男女患病率無明顯差異，只是女性的癥狀程度更重，這可能也導(dǎo)致了女性就診率較高，從而使得臨床就診的患者中女性較多。鑒于目前尚無研究報(bào)道A型肉毒毒素治療HFS的療效與性別有相關(guān)性，故有待進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

本研究的單因素分析顯示，Meige患者病程越短，有效率越高。但在有關(guān)A型肉毒毒素治療Meige綜合征療效與病程的相關(guān)性研究中卻并未發(fā)現(xiàn)這樣的相關(guān)性。本研究納入的Meige綜合征病例數(shù)較少，病程與療效是否有關(guān)聯(lián)，需要行大樣本的研究來證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，BS、HFS和Meige綜合征這三種疾病重復(fù)注射治療的療效與首次注射治療的療效等同，且效果維持時(shí)間均等于或長(zhǎng)于首次注射治療療效維持時(shí)間。2001年美國眼科協(xié)會(huì)公布的Meta分析結(jié)果顯示[19]，在納入5000例BS和HFS患者的50項(xiàng)開放性臨床研究中，療效有效率逾90%，重復(fù)注射療效可持續(xù)10年以上，且無明顯藥物不良反應(yīng)。本研究的結(jié)果與此相符。

由于BS、HFS及Meige綜合征的患病率均較低，再加之A型肉毒毒素的價(jià)格昂貴，這些都導(dǎo)致本研究的樣本量有限，因此，本研究存在一定的局限性。肌張力障礙同一例患者在病程的不同階段可能有不同的臨床表現(xiàn)一天當(dāng)中患者的狀態(tài)亦可因睡眠好壞、緊張與否、姿勢(shì)運(yùn)動(dòng)（感覺詭計(jì)）而不同，給醫(yī)生及患者的認(rèn)知、臨床診斷造成一定的困難[20]，這也給對(duì)療效評(píng)估結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響。因而，需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)制訂個(gè)體化方案[21-23]以減少誤差?？傊?，A型肉毒毒素局部注射為局限型肌張力障礙的一個(gè)有效治療方法，癥狀輕時(shí)治療、盡早治療，以及定期重復(fù)治療均對(duì)改善患者的病情較大的幫助。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kenney C，Jankovic J. Botulinum toxin in the treat-ment of blepharospasm and hemifacial spasm[J]. J Neural Transm，2008，115（4）：585-591.

[2] 湯曉芙，王蔭春. 肉毒毒素臨床治療手冊(cè)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：78-87.

[3] Silveira-Moriyama L，Gon？觭alves LR，Chien HF，et al.Botulinum toxin A in the treatment of blepharospasm， 10-year experience[J]. Arq Neuropsiquiatr，2005，63（2A）：221-224.

[4] Bentivoglio AR，F(xiàn)asano A，Ialongo T，et al. Fifteen-year experience in treating blepharospasm with Botox or Dysport：Same toxin，two drugs[J]. Neurotox Res，2009，15（3）：224-231.

[5] Albanese A，Barnes MP，Bhatia KP，et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary （idiopathic） dystonia and dystonia plus syndromes. Report by an EFNS/MDS-ES task force[J]. Eur J Neurol，2006，13（5）：433-444.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 肌張力障礙診斷與治療指南[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2008，41（8）：570-573

[7] Jankovic，Joseph，Hallett，et al. Therapy with botulinum toxin[M]. New York ：MarcelDekker，1994：173.

[8] Ostergaard L，F(xiàn)uglsang-Frederiksen A，Sjo O，et al. Quantitative EMG in cervical dystonia[J]. Electromyogr Clin Neruopgysiol，1996 Apr-May，36（3）：179-185.

[9] 湯曉芙，萬新華，黃光，等. A 型肉毒毒素治療局限性肌張力障礙和肌肉痙攣[J]. 中華神經(jīng)雜志，1999，32（3）：135-138 .

[10] Watts RL，Koller WC. Movement disorders：neurologic principles and practice[M]. New York：McGraw-Hill，1997：443-454.

[11] Frei K，Truong DD，Dressier D. Botulinum toxin therapy of hemifacial spasm：Comparing different therapeutic preparations[J]. Eur J Neurol，2006，13（Suppl 1）：30-35.

[12] 湯曉芙，萬新華. A型肉毒毒素治療局限性肌張力障礙與面肌痙攣[J]. 中華神經(jīng)科雜志，1996，29（2）：111-114.

[13] Thussu A，Barman CR，Prabhakar S. Botulinum toxin treatment of hemifacial spasm and blepharospasm：Objectiveresponse evaluation[J]. Neurol India，1999，47（3）：206-209.

[14] Scott AB，Kennedy RA，Stubbs HA. Botulinum A toxin injection as a treatment for blepharospasm[J]. Arch Ophthalmol，1985，103（3）：347-350.

[15] Xu YP，Shen J，Zhu QB，et al. Efficacy of botulinum toxin A for treatment of unilateral spasms of the eyelid and its prognosis[J]. Eur Rev Med Pharmaco，2013，17（21）：2974-2979.

[16] 陰秀霞，楊新光，朱賽林，等. 肉毒毒素治療眼瞼、面肌痙攣的臨床療效[J]. 中國實(shí)用眼科雜志，2005，23（10）：1128-1129.

[17] 史樹貴，羅明奎，邵淑琴，等. A型肉毒毒素對(duì)面肌痙攣療效的初步研究[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，21（12）：908-910.

[18] Lee MS，Johnson M，Harrison AR. Gender differences in benign essential blepharospasm[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg，2012，28（3）：169-170.

[19] Jest WH，Kohl A. Botulinum toxin：Evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifaeial spasm[J].J Neurol，2001，248（Suppl 1）：21-24.

[20] 萬新華. 臨床實(shí)踐中肌張力障礙的診治難點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2013，46（3）：145-147.

[21] Frei K，Truong DD，Dressler D. Botulinum toxin therapy of hemifacial spasm：Comparing different therapeutic preparations[J]. Eur J Neurol，2006，13（Suppl 1）：30-35.

[22] Rudzińska M，Wójcik M，SzczudlikA. Hemifacial spasm non-motor and motor-related symptoms and their response to botulinum toxin therapy[J]. J Neural Transm，2010， 117（6）：765-772.

[23] Defazio G，Abbruzzese G，Girlanda P，et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm：A 10-year multicenter study[J]. Arch Neuraol，2002，59（3）：418-420.

（收稿日期：2015-06-13）