秦軒　李星　弓軍勝　王鵬　申亞萍　張寶林

[摘要]目的：系統(tǒng)評價A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的效果及安全性，為臨床研究與應(yīng)用提供參考。方法：計算機檢索PubMed，CNKI，VIP和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的臨床試驗及病例系列報告，提取資料后，采用R軟件進行Meta分析。結(jié)果：A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭總體治愈率為84.20%[95%cI（78.51%，90.31%）]，總體有效率為99.62%[95%cI（98.69%，100.00%）]，總體不良反應(yīng)率為1.28%[95%cI（0.58%，2.84%）]。結(jié)論：A型肉毒毒素用于臨床患者腋臭的治療中效果明顯、不良反應(yīng)低。

[關(guān)鍵詞]腋臭；A型肉毒毒素；皮下注射；臨床試驗；Meta分析

[中圖分類號]R758.74+1

[文獻標志碼]A

[文章編號]1008-6455（2017）01-0096-05

腋臭，多在青春發(fā)育期（13～16歲）發(fā)病，青壯年期（20～45歲）最明顯，與家族遺傳、劇烈活動、食辛辣、刺激、油膩食物等因素有關(guān)，活動、出汗后臭味更加明顯，擦洗腋窩后不能完全消除臭味，常常給患者學(xué)習(xí)、日常生活、工作及交際造成影響，嚴重者可能會產(chǎn)生心理陰影，造成心身疾病。

A型肉毒毒素是由厭氧肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，在臨床各個學(xué)科己廣泛應(yīng)用，在整形美容方面常用于治療額部抬頭紋、眼角魚尾紋、眉間的皺眉紋以及咬肌肥大等。近些年來，肉毒毒素己大量應(yīng)用到腋窩多汗癥并初步應(yīng)用于腋臭的治療，它的作用原理是腋窩皮下汗腺及大汗腺受交感神經(jīng)的膽堿能神經(jīng)支配，肉毒毒素可以選擇性作用于周圍膽堿能神經(jīng)末梢，阻斷其突觸囊泡內(nèi)乙酰膽堿的釋放，使汗腺分泌停止或減少，達到治療腋臭的目的。因此，筆者科室對A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的療效及安全性進行單組率Meta分析，并與現(xiàn)在治療腋臭的主流手術(shù)一翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)的結(jié)局指標進行比較，為臨床應(yīng)用和研究提供更可靠的依據(jù)。

1.資料和方法

1.1臨床資料

1.1.1研究類型：隨機對照試驗（RCT）、病例對照研究、非隨機對照試驗、隊列研究、系列病例報告。文種限中、英文。

1.1.2研究對象：根據(jù)鼻嗅確診為腋臭的患者。

1.1.3干預(yù)措施：試驗組給予腋窩皮下注射A型肉毒毒素（BOTOX，中文名保妥適，單側(cè)腋窩注射量為30～55u）；是否設(shè)置對照組不限，如果有對照組，其干預(yù)措施不限。

1.1.4結(jié)果指標：治愈率、有效率、無效率及不良反應(yīng)率。

1.1.5排除標準：①同一試驗中心的研究，剔除重復(fù)病例；②單中心的多篇文獻報道，閱讀全文后選擇最大樣本量的文獻；③有中英文重復(fù)發(fā)表的文章，剔除中文文獻。

1.2檢索策略：計算機檢索PubMed，CNKI，萬方和VIP數(shù)據(jù)庫，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的隨機對照試驗、非隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究、病例系列報告等，檢索時限均從1996年1月1日至2016年9月10日。同時查閱相關(guān)文獻的參考文獻并手工檢索相關(guān)灰色文獻。進行多次預(yù)檢索后，確定檢索詞。中文檢索詞包括腋臭、狐臭、腋下異味、多汗癥、A型肉毒毒素、保妥適、肉毒毒素、皮下注射。英文檢索詞包括underarm odor、axillarybromidrosis、osmidrosis、hyperhidrosis、A Botox、botulinum toxin。以PubMed為例，見表1。

1.3文獻篩選與資料提?。何墨I選擇和數(shù)據(jù)提取由2名研究人員獨立完成和交叉檢查，在不一致的情況下，由第三名研究人員來決定。首先瀏覽文獻題目和摘要進行初步篩選，剔除不符合研究的文獻，對符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復(fù)篩。采用自制的資料提取表提取資料，具體內(nèi)容包括：文題、作者、發(fā)表日期、文獻來源等一般資料，研究設(shè)計、樣本量、研究對象的基本信息、具體細節(jié)的干預(yù)措施和結(jié)果指標。資料不全的文獻通過電話或郵件等方式與作者聯(lián)系進行添加。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析：采用R軟件對各結(jié)果事件的發(fā)生率進行Meta分析。首先采用x²檢驗對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進行檢驗，并結(jié)合I²。與P值對異質(zhì)性的大小進行定量分析。若P<0.1和/或I²>50%，認為各研究結(jié)果問有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，反之，則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。若存在明顯的臨床異質(zhì)性，則不行合并分析。通過漏斗圖來檢測潛在的發(fā)表偏倚。Meta分析的檢驗水準設(shè)為a=0.05。

2.結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果：初檢出相關(guān)文獻642篇。采用EndNote軟件剔除重復(fù)的208篇文獻，對文題和摘要進一步閱讀，排除與納入標準不符的文獻274篇后，剩余160篇文獻進一步閱讀全文進行復(fù)篩，最終納入11篇文獻，包括527例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的基本特征：見表2。

2.3有效性和安全性單組率的Meta分析結(jié)果：各結(jié)局指標異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，治愈例數(shù)和無效例數(shù)各納入研究結(jié)果問存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I²=89.10%、P=0.045<0.1），選用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，其他指標均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1和/或I²<50%），選用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示總體治愈率為84.20%[95%CI（78.51%，90.31%）]，總體有效率為99.62%[95%CI（98.69%，100.00%）]，總體無效率為2.88%[95%CI（1.27%，6.53%）]，總體不良反應(yīng)率為1.28%[95%CI（0.58%，2.84%）]（見表3、圖2～6）。

2.4發(fā)表偏倚評估：筆者采用漏斗圖分析每個結(jié)局指標發(fā)表偏倚的情況，結(jié)果提示：有效率（見圖7），不良反應(yīng)率兩個結(jié)局指標的漏斗圖對稱性較好，其結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較??；治愈率、無效率指標對稱性欠佳，存在較大發(fā)表偏倚的可能性。

3.討論

3.1腋臭的治療現(xiàn)狀：腋臭是青少年常見的一種疾病，常常給患者學(xué)習(xí)、日常生活、工作以及交際造成影響。其異昧的產(chǎn)生是腋部皮下的頂泌汗腺分泌粘稠的分泌物，在局部微生物的作用下，產(chǎn)生難聞的氣味，研究表明類白喉桿菌所分泌的酶與腋臭的氣味形成有關(guān)。目前腋臭的治療方法為：①無創(chuàng)治療；②微創(chuàng)治療；③有創(chuàng)治療。

3.1.1無創(chuàng)治療：①抑制汗液過多分泌的藥物；②抑菌殺菌，減少局部細菌作用，常用藥物包括75%酒精，復(fù)方爐甘石洗劑，外用抗生素軟膏等；③氣味遮掩，局部噴灑香水。無創(chuàng)治療簡單方便，但均為對癥治療，需要每天多次擦洗，部分患者使用后效果較差。

3.1.2有創(chuàng)治療：①傳統(tǒng)術(shù)式，是在兩側(cè)腋窩腋毛生長區(qū)域?qū)嵤┹^大的梭形切除術(shù)（皮膚及皮下脂肪組織），治療效果明顯，但由于在雙側(cè)腋窩切除較大的梭形組織，常導(dǎo)致術(shù)后縫合傷口張力過大，傷口易裂開，有皮下出血、止血不徹底時，容易導(dǎo)致皮下血腫、感染，由于切除組織過多，術(shù)后還容易導(dǎo)致攣縮性瘢痕形成，嚴重者甚至影響患者肩部活動；②搔刮術(shù)式，有切口小，術(shù)后瘢痕小的優(yōu)點，由于搔刮是在不可視的條件下進行，故而存在搔刮不干凈，術(shù)后異味殘留，或者搔刮過度，造成皮瓣壞死，術(shù)后血腫形成及術(shù)后感染等并發(fā)癥；③吸脂治療，與搔刮術(shù)式同樣具有切口小，術(shù)后瘢痕不明顯的優(yōu)點，但由于治療設(shè)備復(fù)雜，同樣是在不可視條件下操作，容易出現(xiàn)同搔刮術(shù)相同的并發(fā)癥；④可視條件下剪除頂泌汗腺：內(nèi)窺鏡技術(shù)，由于設(shè)備昂貴，手術(shù)費用高，手術(shù)時間長，選用該方法的患者較少；⑤翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)，為目前的主流技術(shù)，是在腋部設(shè)計一到兩條直線、或“w”形、或“s”形切口，充分游離腋毛區(qū)域皮下，翻轉(zhuǎn)皮瓣后，在可視條件下剪除皮下組織及位于其內(nèi)的頂泌汗腺，該方法效果顯著，但同樣存在術(shù)后皮瓣壞死，感染、術(shù)后瘢痕形成等并發(fā)癥。

3.1.3微創(chuàng)治療：①電解、電灼、微波、射頻、激光治療，是應(yīng)用熱損傷來破壞頂泌汗腺，由于不好控制電針刺入深度及作用時間，常常會出現(xiàn)效果不明顯及皮膚壞死與瘢痕增生等并發(fā)癥；②局部注射治療，包括局部注射95%的無水酒精與皮下注射A型肉毒毒素，局部注射95%無水酒精后會出現(xiàn)局部皮膚壞死、皮下脂肪液化、皮下結(jié)節(jié)等并發(fā)癥。大量文獻報道A型肉毒毒素用于面部皺紋祛除及腋部多汗癥是安全有效的，A型肉毒毒素腋部皮下注射治療腋臭的機制為A型肉毒毒素阻斷了腋部交感神經(jīng)突觸接頭乙酰膽堿的釋放，從而使汗腺及頂泌汗腺分泌停止，治療腋臭，A型肉毒毒素治療腋臭效果明顯，有少數(shù)異味較重患者注射后異味消除不明顯，可適當(dāng)增加劑量及縮短注射周期。

3.2A型肉毒毒素治療腋臭的效果分析：目前國內(nèi)外針對A型肉毒毒素治療腋臭的RCT研究極少，因此尚無針對RCT的Meta分析。本次研究與J.G.Qian等在2010年發(fā)表的“Effectiveness and complic- ations of subdermalexcis ion of apocrine glands in 206 cases withaxillary osmidrosis”（在“ELSEVIER”發(fā)表的研究國人采用小切口手術(shù)剪除頂泌汗腺，治療腋臭的較大樣本量的臨床試驗）試驗中小切口手術(shù)剪除頂泌汗腺結(jié)果相比（術(shù)后在發(fā)汗時，患者、術(shù)者、周圍的人不能嗅到腋臭臭味為治愈；術(shù)后僅在發(fā)汗時，患者、術(shù)者、周圍的人能嗅到腋臭臭味，但相比術(shù)前臭味減輕為有效；術(shù)后在未發(fā)汗時，患者、術(shù)者、周圍的人仍能嗅到腋臭，相比術(shù)前臭味無明顯變化為無效），治愈率84.20%vs97%，有效率99.62%vsl00%，不良反應(yīng)率為1.28%vs54.21%，雖治愈率、有效率低于翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)，但不良反應(yīng)率卻明顯低于翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)，缺陷為A型肉毒毒素局部注射治療腋臭維持時間為3～6個月，需要多次注射維持治療。

3.3腋臭為腋窩頂泌汗腺的分泌物經(jīng)局部微生物代謝后，產(chǎn)生難聞的臭味，頂泌汗腺的分泌與激素水平相關(guān)，腋臭患者的異味都會在青壯年期后明顯減輕及消退。支配頂泌汗腺分泌的神經(jīng)為周圍交感神經(jīng)，將A型肉毒毒素經(jīng)皮下注射到腋臭患者腋窩處，其作用于支配頂泌汗腺的周圍交感神經(jīng)，阻斷了交感神經(jīng)突觸接頭乙酰膽堿的釋放，從而停止頂泌汗腺分泌，消除異味。A型肉毒毒素局部注射治療腋臭治愈率（84.20%）及有效率（99.62%）明顯，相比有創(chuàng)手術(shù)及其他微創(chuàng)手術(shù)，不良反應(yīng)率（1.28%）較低，由于肉毒毒素維持時間為3～6個月，需要多次注射維持治療。本次Meta分析的局限性在于納入的原始研究：①納入的11個研究中，僅2個RCT，存在較大的方法學(xué)缺陷；②其余9個研究大部分未設(shè)立對照組；③單組率的Meta分析相比隨機對照試驗的Meta分析，統(tǒng)計意義和結(jié)果的準確性降低。

綜上所述，A型肉毒毒素是一種安全、有效的治療腋臭的方法，該結(jié)論還需要進一步的比較研究，特別是隨機對照試驗來進一步驗證。