張杰文（廣西桂林市全州縣人民醫(yī)院，廣西桂林541500）

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心房顫動的發(fā)病機制與防治方法的研究進展

張杰文
（廣西桂林市全州縣人民醫(yī)院，廣西桂林541500）

【摘要】心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床最常見心律失常之一，可引發(fā)腦卒中、心衰等疾病，嚴重危害人類健康。隨著研究開展，關于房顫的病因及發(fā)病機制的認識逐漸深入，本文結合近年房顫的相關研究，總結心房顫動發(fā)病原因、發(fā)病機制及防治方法研究現狀，闡明房顫病因及危險因素、分子遺傳學及分子生物學機制，探討目前臨床防治房顫方法，為臨床合理用藥及相關藥物研發(fā)提供依據。

【關鍵詞】心房顫動；發(fā)病機制；治療

心房顫動(簡稱房顫)為臨床最常見的心律失常之一，幾乎見于所有的器質性與非器質性心臟病，是心功能障礙、腦卒中等疾病重要危險因素，可引起嚴重的并發(fā)癥如心力衰竭、血栓脫落、猝死、中風等[1]。隨著社會老齡化，心房顫動的發(fā)病率逐漸升高，基礎與臨床研究的深入，使得心房顫動的發(fā)病機制逐漸闡明，但仍有較多問題未解釋清楚，對于房顫的治療仍存在些問題，破解其發(fā)病機制對于此疾病的治療有著重大意義。本文結合近些年有關心房顫動的研究進展，對心房顫動發(fā)病原因、致病機制及防治方法進行綜述。

1　病因及危險因素

房顫的發(fā)病率隨年齡、肺部疾病、各種心臟疾病及一些代謝、毒物、內分泌或基因異常升高，不僅加重原有的心臟病，而且促進心力衰竭，導致患者猝死。房顫本身及其引起的并發(fā)癥，嚴重威脅人們健康。房顫可引發(fā)血栓栓塞，增加中風、癡呆危險性，使患者死亡率增加[2]。既往最常見風濕性心臟病合并心房顫動，隨著對風濕熱防治加強，風濕性心臟病發(fā)病率顯著降低，非瓣膜病房顫所占比例逐漸升高，各類心血管疾病及其他系統(tǒng)許多疾病、吸煙等均可誘發(fā)房顫[3]。

年齡是心房顫動獨立危險因素，房顫相關性卒中發(fā)生率隨著年齡增加而增加，由50-59歲區(qū)間的4．9%增加到80-89歲區(qū)間的20．2%[4]。研究表明，不同年齡段房顫病因有明顯差別，≤60歲多數患者并未合并冠心病等疾病，房顫病因多為風濕性心臟病、先天性心臟病、甲亢等；＞60歲患者心血管方面的危險因素較多，最常見高血壓、冠心病、糖尿病等引起房顫；男性患者中缺血性心臟病患病率較高，女性患者中高血壓患病率較高[5]。手術（尤其是心臟手術）、交感神經興奮等可使房顫發(fā)生率和復發(fā)率升高[6]。研究表明未控制糖尿病病程增加一年，房顫風險增加3%[7]。孤立性房顫通常指年齡小于60歲，排除一切心肺、甲狀腺和高血壓等疾病后的房顫，但隨著越來越多因素證實與房顫有關，業(yè)界對孤立性房顫的診斷是否真的存在產生了質疑。

2　發(fā)病機制

近年隨著對局灶驅動和折返機制、電重構、纖維化相關分子、離子通道等的認識，以及電學、導管消融治療的不斷深入，目前認為房顫是多種機制共同作用的結果。

2.1分子遺傳學機制

陳義漢等通過對房顫家系基因分析，認為11號染色體KCNQ1基因為房顫致病基因，Obeni等發(fā)現染色體5p13是房顫致病基因位點；之后基因突變部位17q、21其2、7q35-36等為導致家族性房顫基因部位，以上基因均可編碼鉀離子通道；研究發(fā)現NUP155基因位點、KCNA5突變位點均與房顫有關[8]。

2.2分子生物學機制

2．2．1心房結構重構與心房電重構研究發(fā)現房顫時心房肌細胞的超微結構發(fā)生變化，心房肌細胞增大、溶解，心房連接蛋白發(fā)生改變，結構與收縮蛋白降解、離子通道蛋白降解、縫隙連接蛋白排列無序，心肌間質纖維化，這些分子與細胞學方面變化導致心肌傳導速度下降、路徑曲折，導致房顫發(fā)生。電重構包括動作到位縮短、有效不應期縮短、不應期離散度增大、動作到位傳導下降，有助于折返導致房顫發(fā)生，機制為心房肌細胞鈣離子超負荷，L型鈣離子功能降低，使得心房肌細胞動作到位時程減短[9]。

2．2．2炎癥反應與心房顫動研究顯示，炎癥狀態(tài)患者發(fā)生房顫頻度增加，房顫患者心肌組織中發(fā)現白細胞侵潤；與正常人比較，房顫患者血清CRP水平顯著升高；Aviles等前瞻性研究顯示CRP是預測房顫的獨立因素，機制可能與其特異性與縮醛磷脂酰膽堿結合，通過抑制鈉離子-鈣離子交換，影響細胞膜功能，導致心律失常；患者發(fā)生房顫時，心房肌細胞激活導致鈣離子超載，引發(fā)凋亡及纖維細胞增生，CRP參與清除凋亡細胞，炎癥變化引發(fā)心房結構重構，維持房顫狀態(tài)；Levick研究發(fā)現交感神經調節(jié)炎性反應促進心肌細胞纖維化，導致房顫復發(fā)及維持[10]。

2．2．3氧化應激與心房顫動臨床及動物實驗證實氧化應激參與了房顫發(fā)生和維持，Robert等發(fā)現房顫患者血清中氧化代謝產物、抗氧化酶GSH與房顫相關，Kim等發(fā)現房顫患者產生氧自由基的基因表達上調，抗氧化基因表達下調，房顫患者心房NADPH氧化酶活性高于非房顫患者，房顫患者血漿蛋白質氧化產物及脂質氧化標志物含量升高；Samuel等發(fā)現豬房顫模型心臟組織中氧自由基水平升高[11]。

2．2．4神經內分泌與心房顫動動物實驗研究發(fā)現迷走神經張力增加可明顯縮短肺靜脈中、近端ERP水平，明顯增加肺靜脈ERP離散，利于肺靜脈形成微折返，有助于房顫發(fā)生；交感神經可縮短動作到位時間、有效不應期，引發(fā)房顫，機制與腎上腺素較快控制慢速及復極鉀電流有關[12]。

3　防治方法

3．1治療原則

3．1．1恢復竇性心律及控制心室率房顫患者只有恢復竇性心律，才能達到完全治療房顫的目的，因此對于有復律適應癥的房顫患者應嘗試恢復竇性心律。對于不能恢復竇性心律的房顫患者，可應用藥物控制心室率。

3．1．2防止血栓形成以及腦卒中房顫時如不能恢復竇性心律，可應用抗栓藥物預防血栓形成以及腦卒中的發(fā)生。

3．2藥物治療

目前治療房顫的重要方法依然是藥物治療，藥物可恢復及維持竇性心律，控制心室率及預防血栓栓塞并發(fā)癥。轉復竇性心律的藥物：對于新發(fā)房顫患者由于其在48小時內自行恢復竇性心律的比例較高（24小時內約為60%），可先進行觀察，也可采用普羅帕酮頓服；房顫持續(xù)＞48h而＜7d者，可應用的靜脈藥物復律包括多非利特、氟卡胺、伊布利特、普羅帕酮、胺碘酮等，成功率可達50%；房顫發(fā)作持續(xù)時間超過一周（持續(xù)性房顫）藥物復律的效果大大降低，常用和被證實有效的藥物包括伊布利特、胺碘酮、多非利特等。

3．2．1控制心室率藥物相關藥物主要包括鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑及洋地黃等。其中β受體阻滯劑是最有效、最常用和常單獨應用的藥物；可有效用于房顫時心室率控制，尤其對于運動狀態(tài)下的心室率的控制效果優(yōu)于地高辛。β受體阻滯劑對擴張型心肌病及心肌梗死患者為首選。鈣通道拮抗劑應用較多的是非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，如維拉帕米和地爾硫卓等，多用于無器質性心臟病或左室收縮功能正常以及伴有慢性阻塞性肺疾病的患者。洋地黃類藥物在心衰伴有快速型心房顫動時，可作為控制心室率一線用藥。

3．2．2控制節(jié)律藥物ⅠA類抗心律失常藥物包括奎尼丁、普魯卡因胺等，Ⅰc類抗心律失常藥物包括普羅帕酮等，Ⅲ類抗心律失常藥物包括胺碘酮、伊布利特、索他洛爾、阿齊利特等。胺碘酮：可降低房顫時的心室率，不建議用于慢性房顫時長期心室率控制，只在其他藥物控制無效或禁忌時可選用。

3．2．3抗炎藥物臨床常用幾種藥物有抗炎作用：多不和脂肪酸、他汀類、皮質類固醇激素、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等[13]。

3．2．4抗氧化應激藥物對于房顫的治療具有益作用，N-乙酰半胱氨酸可增加房顫患者離體心肌細胞鈣離子電流；多不飽和脂肪酸可減輕心臟術后房顫發(fā)生，在缺血再灌注大鼠食用不飽和脂肪酸可使抗氧化酶含量增加。

3．2．5中醫(yī)藥治療房顫在中醫(yī)中屬于“心悸”范疇，經方：炙甘草湯對心力衰竭合并陣發(fā)性房顫安全有效；針灸內關穴治療老年陣發(fā)性房顫可改善臨床癥狀及心電圖[14]。

3．3非藥物治療

房顫非藥物治療包括射頻消融治療、電轉復、外科迷宮手術治療。

3．3．1電復律體外直流電同步電復律可作為持續(xù)性房顫發(fā)作伴有血流動力學惡化的一線治療手段。電復律不是根治房顫的方法，患者房顫會復發(fā)，且部分患者還需繼續(xù)服用抗心律失常藥物維持竇性心律。

3．3．2導管消融治療目前多數指南推薦作為一線治療手段；2014年AHA/ACC/HRS房顫治療指南推薦：至少1種以上Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或不能耐受的有癥狀陣發(fā)性房顫，應推薦射頻消融（Ⅰa）；至少1種以上Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或患者不能耐受的有癥狀的持續(xù)性房顫患者可推薦射頻消融（Ⅱa），有癥狀的陣發(fā)性房顫復發(fā)患者，優(yōu)先考慮射頻消融（Ⅱa）；至少1種以上Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或患者不能耐受的有癥狀且持續(xù)時間大于12個月的持續(xù)性房顫，推薦射頻消融（Ⅱb）[15]。目前房顫消融方法包括環(huán)肺靜脈消融、局灶性消融、環(huán)肺靜脈前庭環(huán)狀消融電隔離、消融心房碎裂波、消融迷走神經節(jié)等，消融治療在臨床治療陣發(fā)性房顫取得明顯療效，但仍存在一些問題，如慢性房顫患者個體化治療很重要，如何量化迷走神經作用，房顫消融終點問題等。

3．3．3外科迷宮手術主要用于因其他心臟疾病需要行心臟手術治療的房顫患者，手術效果好，但是創(chuàng)傷大。

3．4抗凝治療

預防房顫患者血栓形成及栓塞的必要方法，應用華法林進行抗凝治療可使患者腦卒中發(fā)生的危險性降低68%；但抗凝治療不能消除房顫，不能改善患者的臨床癥狀如乏力、心悸、心衰等。房顫患者如有下列危險因素：年齡≥65歲；充血性心力衰竭；有過腦卒中病史；之前有過短暫腦缺血發(fā)作；糖尿病；高血壓；女性；血管性疾病，根據CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)進行評分，進行抗凝治療藥物選擇?？鼓委熞袑？漆t(yī)生指導，抗凝過度可導致出血，抗凝強度不夠則無預防作用，長期應用華法林需監(jiān)測PTINR，特別是用藥初期，需反復抽血化驗；華法林的藥理作用易受到其他飲食或藥物影響，不好掌握劑量。無需監(jiān)測PT-INR的新型抗凝藥物如利伐沙班等在臨床得到應用。研究提示，60%的風濕性心臟病房顫心源性血栓來自左心耳，90%以上的非瓣膜性房顫的血栓形成于左心耳[16]。因此，左心耳封堵術對預防房顫患者血栓栓塞具有重要理論依據。2014年我國專家提出提出對CHA2DS2-VASC評分≥2房顫患者，有以下情況之一：（1）不適合長期口服抗凝者；（2）服用華法林，PT-INR達標者仍發(fā)生卒中或栓塞事件者；（3）HAS-BLED評分≥3，可建議左心耳封堵術[17]。

3．5預后

腦卒中為房顫最大危害之一，瓣膜病房顫患者腦卒中發(fā)生率為正常人17．6倍，非瓣膜病性房顫患者腦卒中的發(fā)生率為正常人5．6倍；房顫相關卒中有著更高的死亡率、致殘率，并導致住院時間增加、生活質量下降[18]。房顫患者生活中需注意限制飲酒、戒煙、限制或不用咖啡因，謹慎應用某些治療感冒或咳嗽的藥物，其中可能含有刺激成分，這些物質可能促進房顫發(fā)生[19]。

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■綜述及其他■

作者簡介：張杰文，1982年生，男，桂林全州人，本科學歷，主治醫(yī)師。