郭璞，劉相蓮，白毅潔，王旭*，劉振利1,，袁宗輝1,*

(1.國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(華中農(nóng)業(yè)大學(xué));農(nóng)業(yè)部獸藥殘留檢測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 武漢 430070；2.農(nóng)業(yè)部畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室(武漢)武漢 430070；3.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 武漢 430070)

喹噁啉類藥物對(duì)醛固酮合成和分泌影響的研究進(jìn)展

郭璞1,3，劉相蓮2,3，白毅潔1,3，王旭2,3*，劉振利1,2,3，袁宗輝1,2,3*

(1.國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(華中農(nóng)業(yè)大學(xué));農(nóng)業(yè)部獸藥殘留檢測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 武漢 430070；2.農(nóng)業(yè)部畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室(武漢)武漢 430070；3.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 武漢 430070)

喹噁啉類藥物的腎上腺毒性作用主要表現(xiàn)為對(duì)醛固酮合成和分泌的影響。隨著喹噁啉類藥物作為抗菌促生長劑在畜牧業(yè)中的廣泛應(yīng)用，其腎上腺毒性逐漸受到關(guān)注。本文從醛固酮合成過程和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)這兩方面，綜述了近年來該類藥物對(duì)醛固酮影響的研究進(jìn)展，旨在為后期進(jìn)一步揭示喹噁啉類藥物的腎上腺毒性做出貢獻(xiàn)。

喹噁啉；醛固酮；毒性；腎上腺；喹烯酮；乙酰甲喹

喹噁啉類藥物是一類具有喹噁啉1,4-二氧化物基本結(jié)構(gòu)的動(dòng)物專用藥，代表性藥物有卡巴氧(Carbadox, CBX)、喹乙醇(Olaquindox, OLA)、乙酰甲喹(Mequindox, MEQ)、喹烯酮(Quinocetone, QCT)和喹賽多(Cyadox, CYA)等，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。自20世紀(jì)40年代起，卡巴氧和喹乙醇作為一個(gè)強(qiáng)效抗革蘭氏陽性和陰性菌的藥物廣泛應(yīng)用于全球畜牧業(yè)中[1-2]，乙酰甲喹和喹烯酮已經(jīng)分別于1992年[3-4]和2003年[5-6]在我國批準(zhǔn)使用，而喹賽多尚處于開發(fā)階段。此外，在飼料中添加低劑量的該類藥物還能促進(jìn)動(dòng)物的生長，提高飼料轉(zhuǎn)化率[2, 7]。在動(dòng)物體，這些藥物能改善腸道菌群，提升蛋白質(zhì)的利用率及合成速率從而被廣泛用作食品動(dòng)物的抗菌促生長劑[7]。

圖1 卡巴氧、喹乙醇、乙酰甲喹、喹烯酮和喹賽多的結(jié)構(gòu)式

自1996年起，研究人員開始關(guān)注喹噁啉類藥物的腎上腺毒性。研究表明，該類藥物對(duì)腎上腺的毒性主要表現(xiàn)為對(duì)醛固酮合成和分泌的影響。此類藥物通過影響醛固酮合成過程中的多種酶的活性和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotesin-aldosterone system, RAAS)，從而影響醛固酮的合成。本文總結(jié)了近年來喹噁啉類藥物對(duì)醛固酮合成影響的研究進(jìn)展，旨在為后期進(jìn)一步揭示喹噁啉類藥物的腎上腺毒性做出貢獻(xiàn)。

1 醛固酮的生物合成機(jī)制

醛固酮合成原料為膽固醇，醛固酮的生物合成從膽固醇由線粒體外膜進(jìn)入線粒體內(nèi)膜開始。類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(steoidogenic actue regulatory protein, StAR)作為載體[8-9]，將疏水的膽固醇從膜間隙轉(zhuǎn)入線粒體內(nèi)膜。膽固醇進(jìn)入線粒體內(nèi)膜后，首先在膽固醇側(cè)鏈裂解酶(cholesterol side-chain cleavage, CYP11A)的作用下脫掉側(cè)鏈形成孕烯醇酮[10]。隨后孕烯醇酮從兩個(gè)方向轉(zhuǎn)化進(jìn)一步合成類固醇激素。一是孕烯醇酮在位于線粒體的3β-羥基類固醇脫氫酶(3β- hydroxysteroid dehydrogenase, 3β- HSD)作用下轉(zhuǎn)化為孕酮[11]；二是孕烯醇酮轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)17α-羥化酶(17α- hydroxysteroid droxylase, CYP17)生成17α-羥孕烯醇酮[12-13]。孕酮和17α-羥孕烯醇酮生成后，經(jīng)21位羥化分別轉(zhuǎn)化為脫氧皮質(zhì)酮和11-去氧皮質(zhì)醇[13]。這一催化過程由存在于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的21-羥化酶(21- hydroxylase, CYP21)完成[12]。糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素合成的最后步驟是由位于線粒體內(nèi)膜的11β-羥化酶(11β- hydroxylase, CYP11)介導(dǎo)的[11]。CYP11有CYP11B1和醛固酮合成酶(aldosterone synthase, CYP11B2)兩種類型[8]。CYP11B2催化脫氧皮質(zhì)酮逐步生成皮質(zhì)酮、18-羥皮質(zhì)酮和醛固酮；11-去氧皮質(zhì)醇在CYP11B1的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇[8]。有研究顯示，在體外，CYP11B2可以利用相鄰束狀帶細(xì)胞中CYP11B1的催化產(chǎn)物來合成醛固酮，但這一過程在體內(nèi)是否發(fā)生仍需進(jìn)一步研究[14]。由此可以看出，醛固酮的合成是一個(gè)復(fù)雜、有序的過程(圖2)。

圖2 醛固酮合成的機(jī)制

2 喹噁啉類藥物對(duì)醛固酮合成和分泌的影響及其可能機(jī)制

喹噁啉類藥物在體外培養(yǎng)試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)醛固酮含量均有影響，該類藥物如卡巴氧、喹乙醇、喹賽多及其主要代謝產(chǎn)物可以抑制腎上腺醛固酮的合成。在豬腎上腺細(xì)胞模型中，該類藥物作用后醛固酮含量出現(xiàn)了下降；長期(3～5周)給豬飼喂卡巴氧、喹乙醇和喹賽多，其體內(nèi)醛固酮含量出現(xiàn)了不同程度的下降[15]。近期試驗(yàn)研究也證明長期大劑量(180 d，110和275 mg/kg)飼喂雄性Wistar大鼠乙酰甲喹可以引起血漿醛固酮含量的降低[16]。

喹噁啉類藥物對(duì)醛固酮的影響是多方面的。首先，喹噁啉類藥物在大腸桿菌中能介導(dǎo)活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生[17]；高劑量(110和275 mg/kg)乙酰甲喹飼喂Wisrar大鼠，其血漿還原性谷胱甘肽(glutathione, GSH)水平下降，腎上腺丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平升高，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活力升高[16]，表明乙酰甲喹改變了腎上腺的抗氧化酶體系，引起了氧化應(yīng)激反應(yīng)。其次，在高劑量(110 mg/kg和275 mg/kg)乙酰甲喹下作用，腎上腺組織中類固醇合成酶CYP11A1，CYP11B1和CYP11B2表達(dá)下調(diào)，而CYP21和3β-HSD表達(dá)上調(diào)[18]，由此可見乙酰甲喹改變了醛固酮合成酶的表達(dá)水平。關(guān)于喹烯酮對(duì)醛固酮合成和分泌的影響，研究結(jié)果顯示，在高劑量(50 μmol/L)QCT的作用下，腎上腺細(xì)胞中類固醇合成酶CYP11A1，CYP21和3β-HSD表達(dá)水平下調(diào)[19]。該類藥物的代謝物對(duì)醛固酮合成酶表達(dá)影響的研究顯示，高劑量(40和80 μmol/L)N-1脫氧喹烯酮、N-1脫氧乙酰甲喹和N-1脫氧喹賽多作用于人腎上腺皮質(zhì)癌H295R細(xì)胞48小時(shí)后，CYP11B1和CYP11B2的表達(dá)均有不同程度的下降[20]。這表明該類藥物可以降低醛固酮合成酶的活性，從而減少醛固酮的合成。

此外，喹噁啉類藥物還可以通過RAAS來調(diào)節(jié)醛固酮的分泌。在高劑量(275 mg/kg)乙酰甲喹飼喂Wisrar大鼠，其血漿中腎素(renin, REN)水平顯著上調(diào)，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)和腎上腺血管緊張素原(angiotensinogen, AGT)表達(dá)下調(diào)[21]。另一個(gè)有趣的現(xiàn)象是血管緊張素(angiotensin, Ang)和1型血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin type 1 receptor, AT1)在低劑量(55 mg/kg)上調(diào)至峰值，但在高劑量(110和275 mg/kg)時(shí)又出現(xiàn)下調(diào)[21]。此外，喹烯酮對(duì)醛固酮合成和分泌的影響研究，結(jié)果顯示，醛固酮分泌過程中ACE，AT2和Ang表達(dá)上調(diào)[19]。這種基因表達(dá)上調(diào)的出現(xiàn)，提示喹烯酮對(duì)醛固酮合成的影響中存在著代償機(jī)制。

綜上所述，喹噁啉類藥物抑制醛固酮合成和分泌的機(jī)制是復(fù)雜的。以乙酰甲喹為例，它一方面通過改變?nèi)┕掏铣擅傅臐舛?，抑制醛固酮的合成；另一方面通過抑制RAAS，抑制醛固酮分泌。乙酰甲喹導(dǎo)致ROS的含量增多，引起機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響醛固酮的合成和分泌作用。增多的ROS作用于醛固酮合成系統(tǒng)，引起CYP11A1表達(dá)的下調(diào)，使膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮的含量下降，同時(shí)CYP11B2表達(dá)的下調(diào)抑制了11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮，使醛固酮的合成減少(圖3)。CYP21和3β-HSD的表達(dá)上調(diào)可能是在醛固酮合成減少過程中出現(xiàn)的一種補(bǔ)償機(jī)制。此外，增多的ROS作用于醛固酮分泌系統(tǒng)，引起AGT和ACE的水平下調(diào)，使AGT轉(zhuǎn)化為醛固酮的過程受阻，同時(shí)醛固酮下游腎臟醛固酮受體(mineralocorticoid, MR)和Na+/K+- ATP酶的水平下調(diào)反過來證明了醛固酮分泌的減少(圖3)。REN，Ang和AT1的水平上調(diào)可能是醛固酮分泌減少的過程中出現(xiàn)了補(bǔ)償機(jī)制，Ang和AT1的水平上調(diào)而至峰值又下調(diào)則說明這個(gè)代償機(jī)制的作用是有限的。同時(shí)，乙酰甲喹和喹烯酮對(duì)醛固酮合成酶與RAAS系統(tǒng)的影響作用的相似性與不同也解釋了喹噁啉類藥物對(duì)醛固酮抑制的復(fù)雜性，對(duì)于喹噁啉類藥物對(duì)醛固酮作用機(jī)制的差異性，還有待于進(jìn)一步研究和探索。

圖3 乙酰甲喹抑制醛固酮合成的可能機(jī)制

研究表明，除了腎上腺毒性，一些喹噁啉類藥物還存在細(xì)胞毒性[22-23]、肝臟毒性[24-25]、腎臟毒性[26]和遺傳毒性[27-28]等毒性作用。隨著該類藥物在動(dòng)物生產(chǎn)中的廣泛使用，不可避免地會(huì)帶來藥物殘留的問題[29-31]。該類藥物的殘留可能會(huì)使人類出現(xiàn)類似的醛固酮減少癥狀，造成低血鉀癥等疾病。因此，對(duì)于喹噁啉類藥物殘留檢測和視頻安全性的研究應(yīng)予以高度重視，并對(duì)該類化合物原形和代謝物對(duì)醛固酮的影響加以揭示，盡可能促進(jìn)該類藥物在畜牧業(yè)生產(chǎn)和獸醫(yī)臨床上的合理應(yīng)用，降低其對(duì)我國廣大人民群眾的傷害。

3 展望

近年來喹噁啉類藥物的腎上腺毒性機(jī)制已經(jīng)有了相關(guān)研究，主要集中于乙酰甲喹和喹烯酮這兩種藥物。相對(duì)而言，乙酰甲喹的腎上腺毒性研究較深入，而喹烯酮可能導(dǎo)致的腎上腺毒性研究較少。由于喹烯酮在我國大量使用，對(duì)其該方面毒性的研究也顯得十分必要。喹噁啉類藥物腎上腺毒性報(bào)道的多是其對(duì)醛固酮的影響，揭示了該類化合物對(duì)醛固酮合成和分泌的抑制機(jī)制。喹噁啉類藥物的腎上腺毒性除了對(duì)醛固酮合成和分泌有影響外，還與O2·—，OH·—等自由基的產(chǎn)生密切相關(guān)[32-33]。這些自由基由線粒體產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體氧化還原失衡，刺激線粒體產(chǎn)生更多的自由基，引起細(xì)胞線粒體損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死[27, 32]。然而氧化應(yīng)激在其所致的腎上腺毒性中的哪些環(huán)節(jié)起作用，氧化應(yīng)激介導(dǎo)的哪些信號(hào)通路參與了腎上腺毒性尚待深入揭示。此外，喹噁啉類藥物在肝臟代謝，尚不清楚該代謝過程在其腎上腺毒性機(jī)制中的作用。而且，近期有研究揭示，喹噁啉類N-1脫氧化合物也能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，且其毒性作用為N-1脫氧喹烯酮>N-1脫氧乙酰甲喹>N-1脫氧喹賽多[20]。這提示我們要關(guān)注該類藥物的代謝物所具有的腎上腺毒性。由于喹噁啉類代謝物具有相同的母環(huán)結(jié)構(gòu)，僅側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，表明此類藥物的側(cè)鏈對(duì)其腎上腺毒性有影響，而影響的機(jī)制尚待深入揭示。

隨著研究的深入，不僅有助于闡明喹噁啉藥物對(duì)醛固酮的影響，同時(shí)也幫助人們深入了解喹噁啉藥物的腎上腺毒性作用機(jī)制，更好地掌控此類藥物的毒副作用，避免此類藥物給動(dòng)物生產(chǎn)帶來的損失及造成的人類食品安全問題，并為喹噁啉類藥物的安全性評(píng)價(jià)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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(編輯：陳希)

Research Progress on the Inhibition of Quinoxaline Drugs on Synthesis and Secretion of Aldosterone

GUO Pu1,3, LIU Xiang-lian2,3, BAI Yi-jie1,3, WANG Xu2,3*, LIU Zhen-li1,2,3, YUAN Zong-hui1,2,3*

( 1.NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues(HZAU),KeyLaboratoryoftheDetectionforVeterinaryDrugResidues,MinistryofAgriculture,P.RChina,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan, 430070,China; 2.LaboratoryofQuality&SafetyRiskAssessmentforLivestockandPoultryProducts(Wuhan),MinistryofAgriculture,P.RChina,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan, 430070,China; 3.CollegeofVeterinaryMedicine,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan, 430070,China)

The adrenal toxicity of quinoxalines is mainly reflected by the effects on aldosterone. With the widespread use of quinoxalines as antimicrobials and growth promoters for animals, adrenal toxicity of these drugs is becoming a matter of urgent concern. In terms of the synthesis of aldosterone and Renin-Angiotesin-Aldosterone system, this paper reviews the progress on metabolism change of aldosterone affected by quinoxalines. We hope the review can make some contributions to further elucidation the adrenal toxicity induced by quinoxalines.

quinoxaline; aldosterone; toxicity; adrenal; quinocetone; mequindox

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31272614)；國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃("973")項(xiàng)目(2009CB118800)

郭璞，碩士研究生，從事獸藥藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。

王旭, E-mail：wangxu@mail.hzau.edu.cn; 袁宗輝, E-mail：yuan5802@mail.hzau.edu.cn

2016-03-11

A

1002-1280 (2016) 05-0065-05

S859.82