孫 杰 綜述 徐 懋 郭向陽(yáng) 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

·文獻(xiàn)綜述·

乳腺術(shù)后慢性疼痛管理的臨床進(jìn)展*

孫 杰 綜述 徐 懋**郭向陽(yáng) 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

乳腺手術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率較高，并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)和改善圍術(shù)期急性疼痛的管理能夠降低慢性疼痛的發(fā)生。本文旨在針對(duì)乳腺手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生及防治措施進(jìn)行總結(jié)，以提高對(duì)乳腺手術(shù)后慢性疼痛的認(rèn)識(shí)。

慢性術(shù)后疼痛； 乳腺手術(shù)

慢性術(shù)后疼痛在國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)的定義是[1]：術(shù)后發(fā)展的持續(xù)至少2個(gè)月的一種疼痛，需要排除其他病因(尤其是手術(shù)前某種病因如慢性感染、惡性腫瘤復(fù)發(fā)等導(dǎo)致的疼痛)產(chǎn)生的疼痛。術(shù)后慢性疼痛常見于乳腺手術(shù)、開胸手術(shù)、截肢術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)等，傳統(tǒng)乳腺手術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率達(dá)29%～47%[2]，嚴(yán)重影響日常生活。微創(chuàng)外科技術(shù)和完善的圍術(shù)期疼痛管理能夠降低乳腺術(shù)后的慢性疼痛發(fā)生，這也是近年乳腺外科發(fā)展關(guān)注的主要問(wèn)題之一。本文旨在對(duì)乳腺術(shù)后慢性疼痛發(fā)生情況及防治進(jìn)行綜述，為日后有針對(duì)性地開展預(yù)防，以及提高術(shù)后慢性疼痛防治效果提供依據(jù)。

1 乳腺手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生情況

乳腺手術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率較高，Meijuan等[3]的研究顯示乳腺術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為27.6%，Kehlet等[4]的大型回顧性分析顯示，20%～30%乳腺術(shù)后患者受到慢性疼痛困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的疼痛占5%～10%。疼痛部位主要位于乳腺前外側(cè)，一般影響同側(cè)乳腺、腋窩和上肢，表現(xiàn)為幻乳痛、肋間肌疼痛(包括乳腺切除術(shù)后疼痛綜合征)、神經(jīng)瘤痛(包括瘢痕疼痛)或由其他神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛。

2 乳腺術(shù)后慢性疼痛的病因及高危因素

乳腺術(shù)后疼痛的機(jī)制較為復(fù)雜[5]，包括腫瘤自身釋放炎性因子或侵犯組織、化療導(dǎo)致的感覺神經(jīng)元變性、放療使微血管改變并導(dǎo)致神經(jīng)受壓、手術(shù)引起的神經(jīng)受損、術(shù)后神經(jīng)瘤重建、芳香酶抑制劑導(dǎo)致的雌激素缺乏等。一般認(rèn)為由于免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化等導(dǎo)致。

影響乳腺術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的高危因素有年輕人、手術(shù)方式、術(shù)后急性疼痛的嚴(yán)重程度、放療、化療、激素治療、心理狀態(tài)、基因的多態(tài)性等。

Peuckmann等[6]調(diào)查1783例丹麥乳腺術(shù)后患者，結(jié)果顯示40～49歲年齡段的患者術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率最高(30%)，70～79歲患者術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率(21%)較40～49歲的患者低(OR=0.48，95%CI0.30～0.76)。Poleshuck等[7]觀察到乳腺癌患者年齡每增加1歲，術(shù)后發(fā)生慢性疼痛的可能性降低5%。以上研究顯示低年齡是乳腺術(shù)后慢性疼痛的危險(xiǎn)因素之一。

乳腺術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率與手術(shù)方式有關(guān)，手術(shù)方式是術(shù)后疼痛主要影響因素之一。傳統(tǒng)乳腺切開術(shù)中的牽拉、切斷有可能對(duì)肋間臂神經(jīng)、胸背神經(jīng)、胸長(zhǎng)神經(jīng)等造成影響，形成創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤，瘢痕也會(huì)對(duì)神經(jīng)造成卡壓，從而造成神經(jīng)分布區(qū)的感覺障礙和異常。哥本哈根Mejdahl等[8]開展了一項(xiàng)對(duì)丹麥全國(guó)范圍內(nèi)乳腺癌術(shù)后患者的回顧性研究，2411例乳腺術(shù)后患者參與調(diào)查，其中903例(37%)術(shù)后疼痛。在行保乳手術(shù)的1640例中，前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率為31%(305/976)，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后為46%(301/659)；行乳腺切除術(shù)的771例中，前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率為24%(41/171)，行腋窩淋巴結(jié)清掃者為43%(256/600)。多變量logistic回歸分析顯示，年齡<59歲(OR=2.44，P<0.001)、腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(OR=1.81，P<0.001)為乳腺癌術(shù)后持續(xù)性疼痛的危險(xiǎn)因素。梁闊等[9]回顧性分析89例乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中68例保留肋間臂神經(jīng)，21例未保留，結(jié)果顯示保留肋間臂神經(jīng)組9例(13.2%)術(shù)后上臂內(nèi)側(cè)及腋窩皮膚感覺異常，未保留組為15例(71.4%)，兩者有顯著性差異(P<0.05)。以上研究提示乳腺術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生可能與手術(shù)的復(fù)雜性、手術(shù)方式及范圍、是否損傷神經(jīng)等有關(guān)。

乳腺切除術(shù)后可能會(huì)發(fā)展為慢性神經(jīng)病理性疼痛，術(shù)后急性疼痛控制不佳是目前較為廣泛認(rèn)可的導(dǎo)致術(shù)后慢性疼痛的高危因素。急性疼痛與慢性疼痛相關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚不明確。Woolf[10]提出中樞敏化的概念來(lái)解釋，也有專家提出有可能術(shù)后急性疼痛與慢性疼痛的危險(xiǎn)因素相似。Bruce等[11]對(duì)362例乳腺手術(shù)患者進(jìn)行隨訪和回歸分析，結(jié)果顯示術(shù)后急性疼痛是術(shù)后9個(gè)月慢性疼痛的危險(xiǎn)因素(OR=1.17，P<0.05)。慢性術(shù)后疼痛與術(shù)后急性疼痛的延續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度有關(guān)，針對(duì)術(shù)后急性疼痛的積極治療可以減少慢性疼痛的發(fā)生幾率。

3 乳腺手術(shù)后疼痛的防治

乳腺手術(shù)后的慢性疼痛可以從改善手術(shù)方式、減小組織損傷和完善圍術(shù)期鎮(zhèn)痛管理等方面進(jìn)行防治。

3.1 手術(shù)方式的改進(jìn)

減少乳腺術(shù)后慢性疼痛包括避免不需要或反復(fù)的手術(shù)操作，采用微創(chuàng)腔鏡手術(shù)等，特別是注意避免神經(jīng)損傷，進(jìn)行保留神經(jīng)的微創(chuàng)手術(shù)。因?yàn)榍荤R良好的視野，腋窩和鎖骨下淋巴結(jié)清掃更加徹底，并可縮短手術(shù)時(shí)間，吸脂后在腔鏡直視下可以清楚地識(shí)別腋靜脈、胸長(zhǎng)神經(jīng)、胸背神經(jīng)、肋間臂神經(jīng)等重要解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)保留感覺神經(jīng)、降低術(shù)后感覺缺失和疼痛的發(fā)生率都有重要的意義。

腔鏡技術(shù)日趨成熟，臨床研究顯示腔鏡手術(shù)明顯降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率。Brennan等[12]回顧245例經(jīng)臍入路腔鏡乳腺假體植入隆胸術(shù)，腔鏡手術(shù)后僅發(fā)生輕度疼痛15例(6%)，中度疼痛2例(0.8%)，無(wú)術(shù)后嚴(yán)重疼痛。Langer等[13]開展了一項(xiàng)針對(duì)52例腔鏡腋窩淋巴結(jié)清掃患者的前瞻性研究，在術(shù)后24個(gè)月對(duì)52例患者進(jìn)行評(píng)估，其中12例(23%)在肩部外展和前傾動(dòng)作時(shí)感到疼痛，9例(17%)上臂皮膚淺層疼痛，術(shù)后72個(gè)月疼痛全部消失。說(shuō)明腔鏡技術(shù)能降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。目前尚缺乏全面的腔鏡乳腺手術(shù)后慢性疼痛的研究，對(duì)于微創(chuàng)乳腺術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生情況尚需要進(jìn)一步研究。

3.2 硬膜外鎮(zhèn)痛

孫來(lái)保等[14]將40例乳腺癌根治術(shù)患者隨機(jī)分為2組，硬膜外組術(shù)前硬膜外穿刺置管，術(shù)畢硬膜外予生理鹽水4 ml+嗎啡2 mg，接嗎啡0.225 mg/h硬膜外泵，單次追加劑量為嗎啡0.6 mg；靜脈鎮(zhèn)痛組術(shù)畢靜脈注射生理鹽水4 ml+嗎啡2 mg，接嗎啡0.45 mg/h靜脈泵，單次追加劑量為嗎啡1.2 mg，術(shù)后24 h，硬膜外鎮(zhèn)痛組疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)(1.23±0.51)明顯低于靜脈鎮(zhèn)痛組(1.74±0.61，P<0.05)，但術(shù)后尿潴留明顯(硬膜外組65%，靜脈組40%，P<0.05)。高位硬膜外麻醉能阻滯部分交感神經(jīng)，降低體內(nèi)兒茶酚胺和皮質(zhì)醇水平，從而降低麻醉期間的應(yīng)激反應(yīng)。但由于麻醉平面較高，對(duì)呼吸循環(huán)的影響較大。此外，高位硬膜外麻醉有損傷脊髓造成高位截癱的危險(xiǎn)。在T2/3或T3/4行硬膜外穿刺，由于脊柱生理彎曲的影響，麻醉平面很難達(dá)到C5～C7，腋窩區(qū)鎮(zhèn)痛不全。因此，目前較少在乳腺手術(shù)中應(yīng)用高位硬膜外鎮(zhèn)痛。

3.3 胸椎旁阻滯

胸椎旁阻滯是將麻醉藥直接注射于椎旁間隙，從而阻滯注射部位同側(cè)臨近多個(gè)節(jié)段的感覺和交感神經(jīng)。Kairaluoma等[15]將60例乳腺切除患者分為2組，每組30例，椎旁阻滯組全身麻醉前在T3水平進(jìn)行胸椎旁阻滯，給予0.5%羅哌卡因1.5 mg/kg，對(duì)照組在相應(yīng)穿刺位置使用安慰劑，術(shù)后14天內(nèi)，安慰劑組8例VAS>3，椎旁阻滯組只有1例；術(shù)后6個(gè)月，椎旁阻滯組慢性疼痛發(fā)生率(0.5%)明顯少于安慰劑組(1%)(P<0.05)；術(shù)后1年椎旁阻滯組慢性疼痛和活動(dòng)相關(guān)疼痛發(fā)生率(43%)亦顯著低于安慰劑組(77%)(P<0.05)，術(shù)后1年椎旁阻滯組疼痛數(shù)字評(píng)定量表(Numeric Rating Scale，NRS)評(píng)分中位數(shù)為0，而安慰劑組為2，椎旁阻滯組術(shù)后急性疼痛的發(fā)生率明顯低于安慰劑組(P<0.05)。Ilfeld等[16]報(bào)道60例乳腺腫瘤患者術(shù)前胸椎旁間隙置管，術(shù)后3天拔除導(dǎo)管，試驗(yàn)組(30例)術(shù)后予0.4%羅哌卡因300 ml用電子泵通過(guò)導(dǎo)管以5 ml/h泵入，對(duì)照組(30例)生理鹽水300 ml用電子泵通過(guò)導(dǎo)管以5 ml/h泵入，1年后試驗(yàn)組僅4例(13%)有慢性疼痛主訴，對(duì)照組14例(47%)慢性疼痛，試驗(yàn)組平均簡(jiǎn)明疼痛量表(Brief Pain Inventory，BPI)評(píng)分(1.6±4.6)明顯低于對(duì)照組(5.9±11.3，P<0.05)。以上研究提示椎旁神經(jīng)阻滯可為乳腺癌根治術(shù)提供良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，并減少阿片類藥物用量和不良反應(yīng)，明顯降低術(shù)后惡心嘔吐及運(yùn)動(dòng)時(shí)的疼痛。但胸椎旁阻滯操作復(fù)雜，需要一定經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)師實(shí)施，并且有可能發(fā)生氣胸、局麻藥中毒、穿破血管、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，臨床并未常規(guī)使用。

3.4 局部浸潤(rùn)麻醉

2項(xiàng)研究[17,18]結(jié)果顯示局部使用羅哌卡因浸潤(rùn)麻醉術(shù)后急性期的疼痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組，但對(duì)于慢性期的疼痛評(píng)分和慢性疼痛的發(fā)生率均無(wú)明顯影響。在Albi-Feldzer等[17]的研究中，切口局部注射羅哌卡因的試驗(yàn)組術(shù)后90分鐘的疼痛VAS(1.0±0.5)顯著低于安慰劑組(1.75±0.25，P<0.05)，而術(shù)后3個(gè)月慢性疼痛情況2組無(wú)明顯差異(試驗(yàn)組33%，安慰劑組27%，P=0.37)。Byager等[19]回顧包括699例的10項(xiàng)研究，結(jié)果顯示其中6項(xiàng)試驗(yàn)中切口浸潤(rùn)局麻藥者較對(duì)照組術(shù)后1.5～24 h疼痛評(píng)分顯著降低(P<0.05)，其余4項(xiàng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明術(shù)后切口局部浸潤(rùn)局麻藥可在一定程度上降低術(shù)后疼痛程度。局部浸潤(rùn)麻醉操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少，雖然在減少慢性疼痛的發(fā)生中作用尚不明確，但是對(duì)緩解術(shù)后急性疼痛有效，但局麻藥物維持時(shí)間較短，對(duì)術(shù)后慢性疼痛效果欠佳，以后的臨床研究可以從長(zhǎng)效局麻藥物入手，研究其對(duì)慢性疼痛的影響。

3.5 藥物治療

3.5.1 阿片類藥物 阿片類鎮(zhèn)痛藥是目前止痛效果最為確切的藥物，是乳腺手術(shù)圍術(shù)期最常用的鎮(zhèn)痛藥，并且在治療圍術(shù)期急性疼痛的用藥上占有重要地位。黃月球等[20]將60例乳腺癌根治術(shù)隨機(jī)分為舒芬太尼組和對(duì)照組，每組30例，舒芬太尼組手術(shù)開始前30 min硬膜外注射舒芬太尼0.2 μg/kg，對(duì)照組同時(shí)注射等量生理鹽水，結(jié)果顯示術(shù)后24 h舒芬太尼組疼痛VAS(3.3±0.9)明顯低于對(duì)照組(3.8±0.8，P<0.05)，說(shuō)明阿片類藥物可起到良好的鎮(zhèn)痛效果。單獨(dú)使用阿片類或聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥等是目前控制乳腺術(shù)后慢性疼痛(包括傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛)的主要方法[21]。但是長(zhǎng)期大劑量使用阿片類藥物有惡心、嘔吐、尿潴留、瘙癢、免疫抑制等不良反應(yīng)，復(fù)合使用其他鎮(zhèn)痛方法可減少阿片類藥物的副作用。

3.5.2 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID) NSAID通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。孫銘陽(yáng)等[22]對(duì)乳腺癌改良根治術(shù)患者進(jìn)行隨訪，氟比洛芬酯組20例在手術(shù)切皮前15 min靜脈注射氟比洛芬酯50 mg，6 h后再予50 mg；對(duì)照組20例切皮前15 min靜脈注射脂肪乳劑5 ml，6 h后再予5 ml。2組術(shù)后均予芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，術(shù)后6個(gè)月氟比洛芬酯組的慢性疼痛發(fā)生率為5%(1/20)，對(duì)照組為20%(4/20)(P<0.05)。NSAID可減少術(shù)后急性疼痛發(fā)生率，但尚不肯定是否可降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率。

3.5.3 其他藥物 加巴噴丁和普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，通過(guò)抑制組織損傷引起的脊髓背角神經(jīng)元中樞敏化起到術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用，單用或聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛方式都可降低術(shù)后慢性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。Bharti等[23]比較使用600 mg加巴噴丁(20例)和安慰劑(20例)的2組乳腺癌手術(shù)，加巴噴丁組術(shù)后麻醉藥需要量較安慰劑組都有所減少[術(shù)后24 h加巴噴丁組嗎啡需要量(2.1±2.2)mg，安慰劑組為(4.9±3.4)mg，P<0.05]。目前有關(guān)此類藥物治療術(shù)后急性疼痛及預(yù)防術(shù)后慢性疼痛的研究在藥物使用劑量、用藥時(shí)間尚不統(tǒng)一，因此得出的結(jié)論不盡相同，尚需設(shè)計(jì)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)探究合理的藥物使用。

目前，控制乳腺術(shù)后遠(yuǎn)期慢性疼痛的用藥方案還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但用藥準(zhǔn)則還是由弱到強(qiáng)、由非阿片到阿片藥物、由單一到復(fù)合用藥、由口服到靜脈或透皮給藥。一般來(lái)說(shuō)，若為炎性疼痛，則首選非甾體消炎藥；若為神經(jīng)痛，則首選抗癲癇藥物，如加巴噴丁。

3.6 多模式鎮(zhèn)痛

多模式鎮(zhèn)痛包括使用多種鎮(zhèn)痛藥和選擇椎管內(nèi)、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛及預(yù)防性鎮(zhèn)痛等，應(yīng)貫穿整個(gè)圍術(shù)期。Fassoulaki等[24]將50例乳腺癌根治術(shù)隨機(jī)分為2組，治療組25例接受多種治療，包括術(shù)前1天每6小時(shí)口服加巴噴丁400 mg，手術(shù)當(dāng)天局部皮膚使用利多卡因丙胺卡因霜，術(shù)中羅哌卡因浸潤(rùn)臂叢神經(jīng)；空白組25例分別接受3種安慰劑治療。術(shù)后治療組連續(xù)服用加巴噴丁，局部涂抹利多卡因丙胺卡因霜8天，空白組連續(xù)使用安慰劑8天。3個(gè)月后，治療組慢性疼痛發(fā)生率(30%)較對(duì)照組(57%)明顯降低。董明等[25]的meta分析顯示，圍術(shù)期使用加巴噴丁類藥物可顯著降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率(OR=0.43，P<0.05)；局麻藥區(qū)域浸潤(rùn)或靜脈注射可降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率；術(shù)前椎旁阻滯可顯著降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率(OR=0.21，P<0.05)；非甾體類抗炎藥物的圍術(shù)期應(yīng)用可減輕術(shù)后急性期疼痛的程度，但對(duì)慢性疼痛的發(fā)生率無(wú)明顯影響。

多模式鎮(zhèn)痛聯(lián)合不同鎮(zhèn)痛藥物或不同的鎮(zhèn)痛方法，通過(guò)多種機(jī)制以獲得作用于疼痛病理生理機(jī)制的不同時(shí)相和靶位最佳的鎮(zhèn)痛效果，并減少單一藥物和方法的不足及不良反應(yīng)，提高患者對(duì)藥物的耐受性，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，是術(shù)后控制急性疼痛的趨勢(shì)，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的多模式鎮(zhèn)痛方案，可進(jìn)一步探究。

4 展望

傳統(tǒng)乳腺手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為29%～47%[26]，術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前乳腺切除術(shù)后可通過(guò)椎旁神經(jīng)阻滯，輔助阿片類或加巴噴丁局麻藥和多模式鎮(zhèn)痛等減少慢性疼痛的發(fā)生。相對(duì)于傳統(tǒng)切開的乳腺手術(shù)，微創(chuàng)乳腺腔鏡手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生情況可能有所改善，但采用何種預(yù)防措施，如何能使乳腺手術(shù)后發(fā)生慢性疼痛的發(fā)生率降到最低，尚需要進(jìn)一步探討。

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(修回日期：2016-05-31)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Clinical Advances of Management of Postoperative Chronic Pain Following Breast Surgery

SunJie,XuMao,GuoXiangyang.

DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

XuMao,E-mail:anae@163.com

Chronic post-surgical pain syndrome; Breast surgery

北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點(diǎn)項(xiàng)目青年項(xiàng)目(BYSY2014019)

**通訊作者，E-mail：anae@163.com

A

1009-6604(2016)08-0755-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.08.022

2016-04-18)

【Summary】 The incidence of chronic postsurgical pain after traditional breast surgery is high. Chronic pain following breast surgery has detrimental effects on patients’ functional status and quality of life. This review discussed the epidemiology and descriptions of chronic pain after breast surgery and the potential means for prediction and pain interventions. In addition,the endoscopic surgery has been developed rapidly and used for breast cancer surgery nowadays. The aim of this review is to deepen the understanding of the chronic postoperative pain after breast surgery.