劉丹丹　滕軍放(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科　鄭州　450052

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帕金森病睡眠障礙的治療進(jìn)展

劉丹丹滕軍放(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科鄭州450052

【關(guān)鍵詞】帕金森??；睡眠障礙；治療

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常等典型運(yùn)動(dòng)癥狀外，睡眠障礙、感覺(jué)障礙、神經(jīng)精神障礙和自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀也日益引起人們的重視。其中睡眠障礙的發(fā)生率高達(dá)60%～98%[1-4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是導(dǎo)致患者喪失生活能力最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD患者睡眠障礙可發(fā)生在疾病的任何階段，有時(shí)可作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，因此尋求早期干預(yù)治療措施延緩PD的進(jìn)展尤為重要。帕金森病睡眠障礙的表現(xiàn)形式大致可分為失眠、覺(jué)醒障礙及睡眠相關(guān)的呼吸障礙、快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。帕金森病睡眠障礙的臨床治療大致可以分為綜合干預(yù)治療和藥物治療，不同的臨床表現(xiàn)類(lèi)型其發(fā)病機(jī)制及治療不盡相同，因此針對(duì)不同的臨床分類(lèi)采取針對(duì)性治療具有重要的臨床意義，在查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)帕金森病睡眠障礙的治療進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1綜合干預(yù)治療

帕金森病睡眠障礙病因與多種因素有關(guān)，患者年齡、疾病本身影響、治療藥物的不良反應(yīng)及社會(huì)心理因素均可導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生。PD患者伴發(fā)睡眠障礙的危險(xiǎn)因素包括便秘、疲勞、排尿障礙、頭暈、抑郁，且與PD伴發(fā)睡眠障礙的發(fā)病率呈正相關(guān)。綜合干預(yù)治療對(duì)藥物治療起了非常有效的輔助作用。加強(qiáng)綜合干預(yù)治療使患者了解到帕金森病睡眠障礙的病因和危險(xiǎn)因素，從而改善患者的睡眠狀況，進(jìn)一步提高PD患者的生活質(zhì)量。

1.1環(huán)境干預(yù)良好的睡眠環(huán)境對(duì)于睡眠的改善非常重要，如適宜的室溫、濕度、光線(xiàn)，室內(nèi)良好的隔音效果，做到通風(fēng)透氣，將噪聲調(diào)整到最低。對(duì)于夜尿過(guò)多的患者應(yīng)于床旁提供尿壺及便器。便利的上下床措施、軟硬適宜的床褥方便夜間運(yùn)動(dòng)障礙的患者。

1.2心理行為干預(yù)心理護(hù)理對(duì)PD患者的心理及康復(fù)治療作用巨大[5]。了解患者睡眠障礙程度及心理狀態(tài)，進(jìn)行針對(duì)性的護(hù)理，多與其接觸、交流，建立良好的護(hù)患關(guān)系，幫助患者正確對(duì)待疾病，增強(qiáng)自信心及自我價(jià)值感，進(jìn)行正確的心理調(diào)試，解除抑郁、焦慮等不良情緒，從而積極配合治療。良好的睡眠習(xí)慣對(duì)于帕金森病睡眠障礙的改善非常重要，積極對(duì)患者進(jìn)行睡眠衛(wèi)生教育，幫助其養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣和方式。避免睡前長(zhǎng)時(shí)間看電視、看書(shū)、聊天，同時(shí)熱水泡腳，對(duì)于入睡困難的患者有一定幫助。日間睡眠過(guò)多的患者白天應(yīng)增加與他人的交流，積極參加社區(qū)活動(dòng)，減少上床睡覺(jué)的時(shí)間，同時(shí)適度的體力勞動(dòng)，對(duì)于夜間睡眠障礙有一定改善作用。

1.3用藥護(hù)理對(duì)于基本藥物的種類(lèi)、作用及不良反應(yīng)，護(hù)理人員應(yīng)有一定的掌握。應(yīng)嚴(yán)格按照醫(yī)囑要求的時(shí)間、劑量完成藥物治療的護(hù)理工作。護(hù)理人員應(yīng)注意觀察其治療效果，如存在不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生述說(shuō)。治療PD的藥物有可能會(huì)引起睡眠障礙，避免晚間及睡前服用。

1.4康復(fù)鍛煉積極進(jìn)行健康教育，強(qiáng)調(diào)康復(fù)鍛煉的重要性。針對(duì)患者具體情況，如年齡、病情等進(jìn)行全面的評(píng)估，制定個(gè)體化的康復(fù)鍛煉方案。通過(guò)康復(fù)鍛煉積極幫助患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言功能，提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)積極帶領(lǐng)、指導(dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)，勞逸結(jié)合，保持適度疲勞，對(duì)于睡眠障礙的改善有一定益處。

2藥物治療

2.1失眠失眠是PD患者最常見(jiàn)的睡眠障礙類(lèi)型，占睡眠障礙的40%～53%[6]。失眠病因很多，可能與運(yùn)動(dòng)障礙、膀胱高反應(yīng)性致夜尿過(guò)多、肢體疼痛、夢(mèng)魘、精神抑郁及抗PD藥物使用不當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)[7-8]。失眠的治療要根據(jù)病因做針對(duì)性處理，在病因基礎(chǔ)上合理選擇藥物，需同時(shí)配合認(rèn)知行為療法，兩者結(jié)合是治療帕金森病失眠的最佳方法[9]。

PD患者運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致的失眠應(yīng)加強(qiáng)抗PD治療。針對(duì)失眠，可以小劑量、間斷、短期使用鎮(zhèn)靜催眠藥。使用鎮(zhèn)靜催眠藥需要格外小心，因其容易導(dǎo)致日間失憶、日間睡眠過(guò)多(excessive daytime sleepiness，EDS)及認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間使用容易引起依賴(lài)，尤其是長(zhǎng)效苯二氮類(lèi)。苯二氮受體激動(dòng)劑(唑吡坦、扎來(lái)普隆、右佐匹克隆)和褪黑素受體激動(dòng)劑(阿戈美拉汀、雷美爾通)似乎是目前最安全和最有效的催眠藥物[10]。同時(shí)睡眠誘導(dǎo)藥物也是可用的，比如褪黑素及多慮平[11-12]。

帕金森病患者伴隨的焦慮、抑郁情緒也可引起夜間功能紊亂，加重失眠，可用低劑量具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如米安色林和米氮平。但抗抑郁藥和抗精神藥物的使用不僅可以加重不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)、周期性腿動(dòng)(periodic limb movement disorder，PLMS)，也可以惡化快速動(dòng)眼睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)。調(diào)查研究建議安非他酮作為首選藥物。

研究[13]表明，中藥制劑帕寧方聯(lián)合美多芭對(duì)于夜間入睡困難、睡眠維持障礙等狀況有明顯的改善作用。PD失眠的患者可共病呼吸相關(guān)的睡眠障礙及RBD，應(yīng)減少或停用引起呼吸睡眠障礙及RBD的藥物。對(duì)于因糖皮質(zhì)激素、心血管藥物、支氣管擴(kuò)張劑、利尿藥等藥物引起的失眠，建議睡前6～8 h服用。

2.2覺(jué)醒障礙及睡眠相關(guān)的呼吸障礙覺(jué)醒障礙包括EDS和睡眠發(fā)作(sleep attacks，SAs)。EDS即夜間清醒，白天嗜睡，夜間睡眠障礙是其主要原因。PD患者EDS發(fā)生率為62.7%。SAs指突發(fā)的不可抗拒的睡眠事件，發(fā)作特點(diǎn)為入睡前幾乎無(wú)任何瞌睡警示先兆，可看作EDS的一種形式[14]。治療中至關(guān)重要的是適當(dāng)?shù)乃咝l(wèi)生習(xí)慣，合理性、規(guī)律性的睡眠覺(jué)醒周期，從而盡量避免白天小睡。目前多項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)期口服多巴胺能藥物的PD患者EDS發(fā)生率增加[15]。對(duì)于使用多巴胺受體激動(dòng)劑，尤其是新型的羅匹尼羅、普拉克索，PD患者睡眠發(fā)作發(fā)生幾率增高。對(duì)于由于多巴胺或多巴胺受體激動(dòng)劑引起的EDS、SAs，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量及用法，必要時(shí)停藥。同時(shí)需要注意的是，治療中所使用的鎮(zhèn)靜及引起嗜睡的藥物，應(yīng)減少其劑量。對(duì)于存在睡眠發(fā)作的患者，關(guān)于道路安全工作與嗜睡方面的問(wèn)題應(yīng)加強(qiáng)重視，盡量避免在無(wú)任何先兆情況下的突然入睡所帶來(lái)的交通安全隱患。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSA)是由于PD患者睡眠中咽部反復(fù)塌陷，導(dǎo)致吸入氣流受限，血氧水平下降，夜間反復(fù)憋醒，從而深睡眠喪失，進(jìn)而引起EDS。除OSA，RLS同樣可以引起夜間睡眠障礙，致使EDS的發(fā)生。上述原因引起的EDS，首先應(yīng)治療原發(fā)性睡眠障礙(OSA、RLS)，針對(duì)PD合并OSA者可給予經(jīng)鼻氣壓通氣治療。

司來(lái)吉蘭和多巴胺受體激動(dòng)劑聯(lián)用能減少EDS的發(fā)生率。目前采用的治療藥物中，莫達(dá)非尼為大多數(shù)人所接受，能控制EDS并能改善患者的疲勞狀態(tài)，但老年患者及心血管疾病的患者應(yīng)慎用。同時(shí)研究表明，羥丁酸鈉每晚服用能改善患者日間嗜睡且耐受性良好[16]。

2.3快速動(dòng)眼睡眠行為障礙RBD指發(fā)生在REM期患者肌張力遲緩狀態(tài)缺失，并出現(xiàn)與夢(mèng)境內(nèi)容相關(guān)的自發(fā)性運(yùn)動(dòng)行為障礙，主要表現(xiàn)為快速動(dòng)眼睡眠期發(fā)聲異常(尖叫、咒罵等)、運(yùn)動(dòng)行為異常(拳打腳踢、滾落下床等)，從而導(dǎo)致患者及陪床家屬的外傷[17]。氯硝西泮在RBD治療中起主要作用，在低劑量(0.25～1 mg)中即能取得良好的效果，但其有成癮及EDS的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。褪黑素在治療中仍被廣泛使用，其不良反應(yīng)相對(duì)較小，推薦睡前服用3～12 mg。單用褪黑素及氯硝西泮治療無(wú)效時(shí)，可以考慮兩者聯(lián)合使用。對(duì)于氯硝西泮治療無(wú)效的病人，同樣可以考慮使用褪黑素受體激動(dòng)劑雷美爾通，可以改善RBD臨床癥狀[18]。病人的用藥調(diào)整也是很重要的，有些藥物可以加重快速動(dòng)眼睡眠期癥狀，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物。同時(shí)需要采取防止傷害的醫(yī)療安全措施，可以有效地遏制病人大幅度動(dòng)作，有效限制運(yùn)動(dòng)，保護(hù)睡眠伴侶。

2.4睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙包括RLS和PLMS。RLS主要發(fā)生在睡眠初始階段或試圖入睡時(shí)，是在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)的下肢不舒服的感覺(jué)，或由下肢不舒服的感覺(jué)引發(fā)下肢活動(dòng)的需要，隨運(yùn)動(dòng)的進(jìn)行，癥狀可部分或完全緩解，約13.1%的中國(guó)PD出現(xiàn)RLS[19]。PLMS表現(xiàn)為睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的周期性、發(fā)作性、刻板性的肢體運(yùn)動(dòng)，以下肢多見(jiàn)。研究表明，鐵缺乏和脊柱抑制功能減弱可能參與PD的RLS，因此補(bǔ)鐵是最基本的治療。多項(xiàng)研究表明，夜間增加多巴胺能藥物的劑量可以緩解上述運(yùn)動(dòng)障礙。藥物治療中，多巴胺受體激動(dòng)劑是最有效的也是首選藥物，比如普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀。多巴胺受體激動(dòng)劑效果不佳時(shí)，加巴噴丁、普瑞巴林對(duì)于RLS患者相關(guān)或伴發(fā)的疼痛、沖動(dòng)控制障礙、共病失眠或廣泛性焦慮有效，應(yīng)根據(jù)癥狀緩慢加量[20]。對(duì)于多巴胺治療失敗的RLS的患者，也可以考慮使用苯二氮類(lèi)及阿片類(lèi)(如曲馬多、羥考酮等)，但可造成依賴(lài)性及加重呼吸睡眠障礙，因此作為輔助治療，需謹(jǐn)慎使用。

帕金森病睡眠障礙可加重患者認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙，進(jìn)一步降低患者的生活質(zhì)量。加強(qiáng)對(duì)帕金森病睡眠障礙的認(rèn)識(shí)，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)類(lèi)型，采取個(gè)體化的綜合干預(yù)措施及針對(duì)性藥物治療，對(duì)睡眠障礙進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提高患者的生活質(zhì)量及延緩疾病的進(jìn)展。

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(收稿2015-04-23修回2015-12-30)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R742.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)04-0084-03