項國梁　楊偉民

鄭州大學第一附屬醫(yī)院　鄭州　450052

?

丙氨酸氨基轉移酶與腦卒中關系的研究進展

項國梁楊偉民△

鄭州大學第一附屬醫(yī)院鄭州450052

【關鍵詞】丙氨酸氨基轉移酶；腦卒中；相關性；分子機制

腦卒中現已成為引起人類死亡的第2位原因，也是人類致殘的第1位原因[1]。在中國，根據2012年衛(wèi)生部統計，近年來腦卒中已成為我國第1大死亡病因，標準化病死率高居世界之首，正以每年9%的速度上升，每年新發(fā)腦卒中患者約200萬人，生存者中約3/4遺留不同程度的殘疾，給國家和眾多家庭帶來沉重的經濟負擔。因此，腦卒中危險因素的篩查尤為重要。研究表明，高血壓、吸煙、糖尿病、房顫、血脂異常、無癥狀性頸動脈狹窄、代謝綜合征等為腦卒中發(fā)病的獨立危險因素[2]，但腦卒中的確切病因和危險因素還未完全清楚。近年來已有學者對肝酶水平與心腦血管疾病的相關性進行了研究，如血清膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)等均證實與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[3-6]。Mayer進一步指出膽紅素是機體重要的抗氧化物質，具有防止脂蛋白和脂質氧化的功能，在預防動脈粥樣硬化過程中，發(fā)揮舉足輕重的作用[4]。由此，血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)于肝膽疾病以外臨床應用價值也逐漸引起注意。Schindhelm等[7]進行的一項長期大規(guī)模隨訪研究表明，ALT是動脈粥樣硬化和心血管疾病的獨立危險因素，進一步研究發(fā)現，冠心病患者動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與ALT水平有關。一般認為，腦心血管疾病存在共同病理基礎，國內外學者對ALT與腦卒中關系進行了相關研究，力圖闡明二者相關性及內在機制，我們在查閱了國內外相關文獻的基礎上，對該問題進行了系統的綜述。

1ALT概述

ALT 能夠可逆催化丙氨酸脫氨變成丙酮酸，而脫下的氨基可以轉移給α酮戊二酸從而變成谷氨酸，主要作用于糖氧化與糖異生過程。通過細胞比色分析法，ALT 第一次被Wroblewski 和Cabaud1[8]于1957年正式描述，此后就一直作為一個經典的檢測肝臟損害的指標。但ALT 能否作為評價肝臟損害真正的特異性的標記物，目前很有爭議。事實上，ALT在肝臟中表達活性最高，亦存在于肌肉、消化道、腦、脂肪組織[9]。在西方，除病毒性肝炎或過量飲酒外，血清ALT活性升高也常見于糖脂代謝紊亂及其相關的非酒精性脂肪性肝病[10](non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。中國臺灣的一項流行病學調查[11]顯示，NAFLD已成為血清ALT升高的首位原因(33.6%)，而NAFLD 亦被國外研究證實為動脈粥樣硬化的危險因素[12-13]。以上均提示ALT可能參與了腦血管病的發(fā)病過程。

2ALT與腦卒中發(fā)病

2.1歐美人群在The British Women's Heart and Health study[6]中，隨機納入來自全英國23個城鎮(zhèn)全科醫(yī)師登記的3 511名女性，平均隨訪4.6 a，最終腦卒中發(fā)病40例，該研究并未發(fā)現ALT與腦卒中有明顯的相關(HR=1.10，95%CI0.89～1.36)。一項基于3個獨立人群的匯總研究甚至得出腦卒中的總體發(fā)病率與血清ALT水平呈負相關(HR=0.64，95%CI0.50～0.81)[14]，這項由Ford等主導的研究顯示在the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk(PROSPER)人群(5 804例，年齡70～82歲，平均隨訪3.2 a)中無相關性(HR=0.66，95%CI0.50～0.87)，但在the West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOP)人群(6595例，年齡45～64歲，平均隨訪15年)中呈負相關(HR=0.86，95%CI0.73～1.01)，不過該研究并未進行腦卒中的亞型分析。Weikert等[15]針對德國中年人實施了大規(guī)模的前瞻性隊列研究[27 548例，年齡35～65歲，隨訪(8.2±2.2)a]，并對腦卒中分別進行了出血性腦卒中、缺血性腦卒中以及非致死性腦卒中、致死性腦卒中的亞組分析，研究表明血清ALT水平與總體腦卒中的發(fā)病率無明顯相關(RR=0.95，95%CI0.71～1.26)，但在亞組分析中，觀察到其增加了出血性腦卒中的風險(RR=2.00，95%CI1.01～3.96)，降低了缺血性腦卒中的風險(RR=0.66，95%CI0.44～0.998)。

2.2亞洲人群KIM等[16]觀察了來自韓國的大樣本人群(108 464例，年齡35～59歲，平均隨訪10 a)，提示ALT與腦出血發(fā)病之間存在明顯的相關性(RR=1.07，95%CI1.05～1.09)，且男性具有更高風險，但沒有觀察到與缺血性腦卒中或蛛網膜下腔出血相關。The East Asian Network for Stroke Prevention Study (EANS)[17]是一項納入了包括中國大陸、韓國、日本、中國臺灣地區(qū)共279 982例樣本(男性156 985例，女性122 997例)前瞻性隊列研究，結果顯示在東亞男性人群中，血清ALT水平的升高與腦出血風險增加相關(HR=1.04，95%CI1.02～1.05)，而在東亞女性及缺血性腦卒中并未觀察到明顯的相關性。早前來自日本的2項研究[18-19]從腦出血引發(fā)肝臟損傷假設入手，證實升高的血清ALT水平與腦出血的發(fā)病風險相關。

3ALT與腦卒中預后

劉佳樂等[20]納入319例缺血性腦卒中病人，對研究對象進行3個月隨訪，觀察死亡或殘疾的發(fā)生，結果顯示預后良好組的ALT水平顯著高于預后不良組，并對具有不同危險因素的患者進行分層分析，進一步觀察到ALT高水平對缺血性腦卒中預后具有保護作用。

4ALT與頸動脈狹窄

大量研究證實，ALT與NAFLD密切相關，且可以肯定的是血清ALT水平越高，罹患NAFLD的風險越高[21]。而NAFLD 亦被國外研究證實為頸動脈粥樣硬化的危險因素[12-13]。由此推測，ALT與腦卒中的獨立危險因素頸動脈狹窄可能存在一定的聯系。Arinc等[22]研究表明，升高的血清ALT水平與頸動脈內膜中層厚度(carotid artery intima-media thickness，CIMT) 增厚相關，且提示血清ALT濃度對CIMT 有預測價值。Kim等[23]前瞻性地納入830名ALT血清濃度正常(≤40 U/L)的健康者并測量其CIMT，結果顯示盡管在正常濃度范圍內，血清ALT的升高仍然明顯增加CIMT增厚的負擔，且經過調整后的多因素回歸分析表明血清ALT為CIMT的獨立危險因素。

5腦卒中事件中血清ALT的來源

ALT雖然大量分布于肝臟組織，但在腦組織也有分布[9]。腦卒中事件中，血清ALT的升高是來源于肝組織或是腦組織釋放的ALT透過血腦屏障進入血液？由于腦卒中尤其是缺血性腦卒中極少采集病患腦脊液標本，因此相關對比研究亦較少。Muscari等[24]通過分析肝酶在血液中的代謝過程(是逐漸累積的曲線，而非首先形成峰值，隨后逐漸減少)，指出血清ALT來自腦組織直接釋放的可能性不大。一項來自印度的研究(研究組樣本量25例，缺血性腦卒中21例，出血性腦卒中4例)觀察到腦卒中事件中血清ALT有顯著性升高，而腦脊液ALT水平并無統計學意義上的升高[25]。同樣是來自印度的另一項研究(研究組樣本量22例，腦梗死11例，腦栓塞6例，蛛網膜下腔出血5例)表明血清ALT與腦脊液ALT均有顯著意義的升高，但二者無明顯相關性，提示血清ALT的升高并非源于血腦屏障的損傷[26]。

6ALT參與腦卒中的分子機制

一些國外的研究認為，血清ALT可能通過血管內皮損傷、氧化應激、炎癥等機制參與腦卒中疾病的進程，但進一步確切的分子機制尚未闡明[27-29]。Molhcnaova等[30]以血清ALT為指標研究腦缺血大鼠內臟功能的變化后指出，大鼠在抵抗缺血的過程中，體內臟器以一定順序發(fā)生功能失常，最先受損的是胰腺，然后依次為心、肝、腎，說明腦缺血時肝臟功能受到波及。國內亦有文獻報道了腦缺血再灌大鼠的肝臟病理改變。大鼠雙側頸總動脈夾閉30 min再灌注60 min，可使血清ALT水平顯著升高[31]。Gong等[32]研究亦從腦卒中引發(fā)肝損傷機制入手，揭示了進一步的分子機制可能為升高的細胞色素P450 2E1(The Cytochrome P450 2E1，CYP2E1)促進了氧化性損傷、炎癥、干細胞凋亡，引發(fā)了肝細胞的損傷。相對于血清ALT水平與腦卒中發(fā)病的負相關關系，另外一些研究指出了高水平的血清ALT水平對于腦卒中預后的保護，作者進一步分析相關機制，提出ALT代謝外周谷氨酸鹽加速腦組織具有神經毒性的谷氨酸順濃度梯度轉運的假說[20]。

7討論

隨著我國居民年齡、飲食結構的變化及城市化的進程不斷加快，腦卒中的發(fā)病率、病死率、致殘率預期會進一步增加，給家庭及社會帶來沉重的負擔。血清ALT是臨床上重要且普遍應用的實驗室指標，且檢測方便，應用ALT以期為腦卒中的預防、治療、預后提供指導為一部分科研及臨床工作者的努力方向。關于血清ALT與腦卒中發(fā)病的相關性，綜合國內外已實施的多項大規(guī)模前瞻性研究，較為統一的結論為與腦出血相關而于缺血性腦卒中亞組中并未觀察到明顯相關性。同為腦血管疾病，出血性與缺血性腦卒中于病因及發(fā)病機制上仍有一些區(qū)別，如血管發(fā)育異常、凝血功能異常等。血清ALT是否參與了上述異常病理、病生過程仍需進一步研究。于腦出血亞組中，有些研究觀察到對于升高的血清ALT水平，男性相比較于女性具有更高的出血風險，可能解釋的原因如下：(1)男性更容易暴露在吸煙、飲酒、高血壓等危險因素下；(2)有研究表明雌激素對血管內皮細胞有保護作用，而睪酮的作用正好相反，但具體原因仍待研究證實。影響血清ALT水平因素繁雜，無論是地區(qū)、人種、性別、年齡等不可控因素，還是生活習慣及全身各個系統性疾病等很難做到納入及排除標準的統一，未來于世界范圍內，多中心、統一的納入及排除標準的前瞻性研究仍是必要的。關于ALT 參與腦卒中的分子機制方面，根據現有的研究結果，主要從2個事件鏈來解釋：(1)機體代謝異常引發(fā)肝臟損傷，釋放ALT入血，相關炎癥因子、氧化應激引發(fā)血管動脈粥樣硬化，最終導致腦卒中的發(fā)生；(2)腦卒中導致的腦損傷釋放信號因子至肝臟，引發(fā)炎癥因子、氧化應激及ALT的釋放。綜上，炎癥、氧化應激為二者共同的分子通路。但相較于血清膽紅素于腦卒中發(fā)病中確切的氧化應激作用而言，ALT的可能存在的作用機制仍需進一步闡明。

另外，需要補充的一點是，血清ALT檢測指標的“正?！迸c“健康”的區(qū)別?，F階段廣泛應用的血清ALT“正?！敝笜藶椤?0 U/L，為1980年代檢測血液捐獻者非甲非乙型肝炎所設定，隨著醫(yī)學的發(fā)展及疾病譜的改變，尤其是NAFLD及代謝綜合征的發(fā)現，研究發(fā)現正常濃度范圍內，血清ALT的升高仍然明顯增加CIMT增厚的負擔，甚至有研究指出高水平的血清ALT水平對于腦卒中預后具有保護作用。這些提示我們還需要對血清ALT指標正常值的設定做進一步研究。

8參考文獻

[1]Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the global burden of disease study 2010[J].Lancet，2012，380(9 859):2 095-2 128.

[2]中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國腦血管病一級預防指南2015[J].中華神經科雜志，2015，48(8):629-643.

[3]Ruttmann E，Brant LJ，Concin H，et al.Gamma-glutamyl transferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality:an epidemiologic investigation in a cohort of 163944 Austrian adults [J].Circulation，2005，112 (14):2 130-2 137.

[4]Mayer M.Association of scrum bilirubin concentration with risk of coronary artery disease[J].Clin Chem，2000，46 (11):1 723-1 727.

[5]Lee DH，Blomhoff R，Jacobs DR Jr.Is serum gamma-glutamyl transpeptidase a marker of oxidative stress? [J].Free Radic Res，2004，38(6):535-539.

[6]Fraser A，Harris R，Sattar N，et al.gamma-glutamyltransferase is associated with incident vascular events independently of alcohol intake:analysis of the british women's heart and health study and meta-analysis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(12):2 729-2 735.

[7]Schindhelm RK，Dekker JM，Nijpels G，et al.alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events:a 10-year follow-up of the hoorn study[J].Atherosclerosis，2007，191(2):391-396.

[8]Wroblewski F，Cabaud P.Colorimetric measurement of serum glutamic pyruvic transaminase[J]. Tech Bull Regist Med Technol，1957，27(1):235-239.

[9]Lindblom P，Rafter I，Copley C，et al.Isoforms of alanine aminotransferase in human tissues and serum differential t issue expression using novel antibodies[J] .Arch Biochem Biophys，2007，466(1):66-77.

[10]Marchesini G，Bugianesi E，Forlani G，et al.Nonalcoholic fatty liver，steatohepatitis，and the metabolic syndrome[J].Hepatology，2003，37(4):917-923.

[11]Chen CH，Huang MH，Yang JC，et al.prevalence and etiology of elevated serum alanine aminotransferase level in an adult population in taiwan[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22(9):1 482-1 489.

[12]Targher G，Arcaro G.Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease[J].Atherosclerosis，2007，191(2):235-240.

[13]Marchesini G，Targher G.Commentary:liver enzymes and the risk of adverse cardiovascular outcomese the lower，the better[J].Int J Epidemiol，2011，40(6):1 539-1 541.

[14]Ford I，Mooijaart SP，Lloyd S，et al.the inverse relationship between alanine aminotransferase in the normal range and adverse cardiovascular and non-cardiovascular outcomes[J].Int J Epidemiol，2011，40(6):1 530-1 538.

[15]Weikert C，Drogan D，di Giuseppe R，et al.Liver enzymes and stroke risk in middle-aged German adults[J].Atherosclerosis，2013，228(2):508-514.

[16]Kim HC，Kang DR，Nam CM，et al.Elevated serum aminotransferase level as a predictor of intracerebral hemorrhage:Korea medical insurance corporationstudy[J].Stroke，2005，36(8):1 642-1 647.

[17]Kim HC，Oh SM，Pan WH，et al.Association between alanine aminotransferase and intracerebral hemorrhage in East Asian populations[J].Neuroepidemiology，2013，41(2):131-138.

[18]Fujii Y，Takeuchi S，Tanaka R，et al.liver dysfunction in spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Neurosurgery，1994，35(4):592-596.

[19]Niizuma H，Suzuki J，Yonemitsu T，et al.spontaneous intracerebral hemorrhage and liver dysfunction[J].Stroke，1988，19(7):852-856.

[20]劉佳樂，王雪梅，曹婧，等.谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶水平與急性期缺血性腦卒中患者短期預后的關系[J].中國老年學雜志，2015，35(4):935-937.

[21]Angulo P，Hui JM，Marchesini G，et al.the nafld fibrosis score:a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with nafld[J].Hepatology，2007，45(4):846-854.

[22]Arinc H，Sarli B，Baktir AO，et al.Serum gamma glutamyl transferase and alanine transaminase concentrations predict endothelial dysfunction in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J].Ups J Med Sci，2013，118(4):228-234.

[23]Kim SK，Kim DJ，Kim SH，et al.normal range of alanine aminotransferase concentration is associated with carotid atherosclerosis[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，88(1):111-116.

[24]Muscari A，Collini A，Fabbri E，et al.Changes of liver enzymes and bilirubin during ischemic stroke:mechanisms and possible significance[J].BMC Neurol，2014，14:122.

[25]Parakh N，Gupta HL，Jain A.evaluation of enzymes in serum and cerebrospinal fluid in cases of stroke[J].Neurol India，2002，50(4):518-519.

[26]Nand N，Gupta S，Sharma M，et al.Evaluation of enzymes in serum and CSF in cases of cerebrovascular accidents[J].Angiology，1987，38(10):750-755.

[27]Toborek M，Kaiser S.endothelial cell functions.relationship to atherogenesis[J].Basic Res Cardiol，1999，94(5):295-314.

[28]Yamada J，Tomiyama H，Yambe M，et al.elevated serum levels of alanine aminotransferase and gamma glutamyltransferase are markers of inflammation and oxidative stress independent of the metabolic syndrome[J].Atherosclerosis，2006，189(1):198-205.

[29]Day CP.Pathogenesis of steatohepatitis[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2002，16:663-678.

[30]Molehanova LV，Chemobeava GN，Shchebrakova LN，et al.Eeffet of ocelusive cerebral isehemia on functional status of the internal ogrnas[J].Anesteziol Renaimatol，2001，(6):54-56.

[31]李建生，趙君玫，郭盛典，等.老齡大鼠腦缺血肝臟前列腺素和腫瘤壞死因子的變化[J].實用老年醫(yī)學，2001，15(2):84-86.

[32]Gong WH，Zheng WX，Wang J et al.coexistence of hyperlipidemia and acute cerebral ischemia/reperfusion induces severe liver damage in a rat model[J].World J Gastroenterol，2012，18(35):4 934-4 943.

(收稿2015-04-19)

【中圖分類號】R743.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)04-0086-03

通訊作者：△楊偉民，教授，主任醫(yī)師，E-mail：weiminyanghn@163.com