劉向榮,樸春麗,米　佳,劉揚揚,王　璞

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春130117;2.長春燒傷醫(yī)院;3.吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2013屆)

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

劉向榮1,2,樸春麗1*,米佳1,劉揚揚1,王璞3

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春130117;2.長春燒傷醫(yī)院;3.吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2013屆)

糖尿病是由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用而引起的一組以糖代謝紊亂、體液失衡為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，有著極高的致殘率和死亡率[1-3]。糖尿病的患病人數(shù)正逐年增加，目前全世界約有糖尿病病人2億，預(yù)計十年后患病人數(shù)將增加1億，而新增加的患病人口約2/3-3/4集中在發(fā)展中國家。在糖尿病的患病人群中，2型糖尿病發(fā)病尤為廣泛，約占患病人數(shù)的90%，給人類健康造成了極大的危害，并且?guī)砹藝?yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。深入闡述及研究其疾病發(fā)生機(jī)制意義重大[4-6]。我們一般認(rèn)為：2型糖尿病的發(fā)生是以胰島素的抵抗和胰島Β細(xì)胞功能障礙為特征的。脂毒性，高血糖和炎癥反應(yīng)與這一疾病密切相關(guān)[7]。1995年Unger[8]等研究發(fā)現(xiàn)組織的慢性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血糖和脂質(zhì)升高，尤其是飽和脂肪酸的升高，是胰島素抵抗的特征性改變。在此基礎(chǔ)上2002年[9]Harding提出了2型糖尿病通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而發(fā)病，到2004年 science發(fā)表文章顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic recticulum stress)是導(dǎo)致糖尿病、胰島素抵抗和肥胖發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，由此ERS成為治療糖尿病的一個新的并具有強(qiáng)大潛力的新靶點[10]。

1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和未折疊蛋白

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是哺乳動物最重要的細(xì)胞器，是蛋白質(zhì)合成，折疊和轉(zhuǎn)運的重要場所，參與脂質(zhì)合成和維持鈣離子的儲存。它的主要功能是確保蛋白質(zhì)具有正常生理結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)數(shù)量增加時，這些畸變蛋白就會被細(xì)胞漿內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解酶所降解，然而,當(dāng)未折疊或者錯誤折疊的蛋白質(zhì)的數(shù)量超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)所能承受的能力，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身的負(fù)擔(dān)加重，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被打破，產(chǎn)生一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)。我們把這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的改變稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)，即各種原因?qū)е碌奈凑郫B或錯誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的堆積[11]。Han Liu[12]等報道很多原因可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，如代謝性因素(高血脂，高血糖)，鈣離子的失衡，炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激等，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)一旦被打破，細(xì)胞凋亡隨即發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激初早期，細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過擴(kuò)張體積，提高蛋白質(zhì)折疊能力，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄和翻譯，清除未折疊蛋白質(zhì)和錯誤折疊蛋白質(zhì)等方式降低蛋白質(zhì)的合成，這一系列復(fù)雜的通路反應(yīng)即未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)。UPR的最終目的是減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。越來越多的研究表明，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時間延長或超過自身處理能力時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會啟動程序性細(xì)胞凋亡過程[13]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生主要依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的3種跨膜蛋白，它們分別是肌醇依賴酶IRE1(inositol-requiring kinase-1)、存在α和Β兩種亞型，RNA依賴的蛋白激酶樣激酶PERK(PER-related endoplasmic reticulum eukaryotic initiation factor 2αkinase)、活化轉(zhuǎn)錄因子ATF6(activating transcription factor 6)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過這3種蛋白感受未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)信號并將此信號傳遞到細(xì)胞基質(zhì)。生理狀態(tài)下，這3種蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶Bip(immunoglobulin binding protein)/Grp78(78-kDa glucose-regulated protein)穩(wěn)定結(jié)合。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)發(fā)生堆積或鈣離子平衡發(fā)生紊亂時，Bip解離出來，作為分子伴侶與未折疊蛋白或者錯誤結(jié)合蛋白結(jié)合，最終一個由IRE-1，ATF6和PERK參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)被激活[14]。

2UPR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

IRE-1是一種跨膜蛋白，它具有內(nèi)在激酶活性和核糖核酸酶活性，對未折疊和錯誤折疊的蛋白質(zhì)敏感，生理情況下，IRE-1α與Bip結(jié)合，然而應(yīng)激發(fā)生時，IRE-1α與Bip/Grp78分離，在Ser724點位上發(fā)生磷酸化及寡聚化反應(yīng)[15]，從而激活I(lǐng)RE-1αRNA的活性，使其中的26個核苷酸從X盒結(jié)合蛋白1( X-box binding protein 1，XBP1)的 mRNA中解離出來，最終這種未剪切的mRNA(即XBP1u)轉(zhuǎn)變成XBP1片段，即XBP1s[16]， XBP1s經(jīng)過翻譯后作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，XBP1s的作用就是提高UPR基因、脂肪生成基因、脂質(zhì)代謝和炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[17]。除此之外，在調(diào)節(jié)IRE-1依賴的核衰減mRNA(它可以分裂包括脂質(zhì)代謝基因的底物)的過程中，通過IRE-1核糖核酸內(nèi)切酶活性，IRE-1可以產(chǎn)生適應(yīng)性的信號或者死亡信號，從而誘導(dǎo)IRE-1依賴的mRNA的凋亡(regulated IRE-1 dependent decay of mRNA RIDD)[18]。 Ghosh等[19]研究發(fā)現(xiàn)IRE1α的RNA酶的變構(gòu)抑制可以保護(hù)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中胰島β細(xì)胞的活力與功能。β細(xì)胞XBP1基因突變小鼠可表現(xiàn)出高血糖與葡萄糖耐量異常表明IRE1α-XBP1信號通路對于β細(xì)胞至關(guān)重要[20]。

ATF6的細(xì)胞質(zhì)域和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)域?qū)Φ鞍渍郫B的狀態(tài)極為敏感，當(dāng)感受到未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)信號后，N端就會被剪切，與Βip解離，轉(zhuǎn)移至高爾基體，經(jīng)過1型蛋白酶(site-1 protease)S1P和2型蛋白酶(site-2 protease)S2P水解加工后，細(xì)胞質(zhì)的部分被釋放出來并且作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控以XBP1為主的相關(guān)降解因子表達(dá)，蛋白的折疊/成熟和分泌[21]，它們是具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，可以誘導(dǎo)CHOP基因的表達(dá)， CHOP的過度累積可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，PERK與GRP78解離，發(fā)生自身二聚化和磷酸化，催化下游真核起始因子2(eukaryotic initiation factor 2，eIF2)的磷酸化，引起活化轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor4，ATF4) 的高表達(dá)，ATF4可以上調(diào)氨基酸代謝以及增強(qiáng)子CCAAT結(jié)合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP) 的轉(zhuǎn)錄和DNA損傷誘導(dǎo)的基因34(GADD34)的表達(dá)[22]。PERK同時磷酸化和激活Nrf2(nuclear factor erythroid related factor 2)的表達(dá)。ATF6和PERK都是通過增加CHOP的基因表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。研究表明PERK在胰.島中存在高表達(dá)[23]，當(dāng)與Bip發(fā)生解離后，PERK通過而激活?；罨腜ERK通過使下游eIF2α磷酸化下調(diào)蛋白質(zhì)合成過程，但是可以提高ATF4 mRNA的翻譯水平[24]。IRE1α-XBP1與PERK-eIF2α信號通路共同作用調(diào)節(jié)胰島素的分泌，再次說明UPR在胰島β細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。ATF6和PERK通路都是通過CHOP的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。

以上3條是處理未折疊蛋白經(jīng)典的信號通路，通過這3條通路的協(xié)同作用，對堆積未折疊或錯誤蛋白質(zhì)進(jìn)行處理，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，若損傷嚴(yán)重，穩(wěn)態(tài)不能及時恢復(fù)，則會啟動細(xì)胞凋亡程序。

另有研究表明，除了Bip，IRE-1β本身也是UPR(Unfolded protein response)感受器，它不通過Bip，而直接干預(yù)未折疊蛋白的級聯(lián)反應(yīng)；當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，糖基化的ATF6就會極大的妥協(xié)；而硫氧還原蛋白(TXNIP thioredoxin-interacting protein )則會通過二硫化物異構(gòu)酶(PDI protein disulfide isomerase)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[25]。

3胰腺β細(xì)胞與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

胰腺β細(xì)胞是體內(nèi)唯一有胰島素分泌功能的細(xì)胞，具有高度發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在β細(xì)胞中PERK、IRE1α和Bip均高表達(dá)，因此，β細(xì)胞成為對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最敏感的組織細(xì)胞之一。生理狀態(tài)下，胰島β細(xì)胞不斷地分泌胰島素，其內(nèi)含有大量成熟的高爾基體，胰島素的前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)定位、剪切掉其標(biāo)志序列，從而形成胰島素原，β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)能高度敏感地控制胰島素原的折疊，胰島素原完成氧化折疊、成熟變構(gòu)并轉(zhuǎn)運至高爾基體，最終以分泌顆粒的形式出胞發(fā)揮功能[26]。在病理狀態(tài)下，當(dāng)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的胰島素量超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力、或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣耗竭時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激就發(fā)生了。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)堆積、胰島素生物合成、β細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)，研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)改變的機(jī)制將會為2型糖尿病的預(yù)防和治療提供新的藥理學(xué)靶點。在2型糖尿病的發(fā)展過程中，胰島素抵抗可以由胰島β細(xì)胞分泌增加補(bǔ)充，然而，體內(nèi)的胰島素需求量最終會超越β細(xì)胞的分泌能力，由此就不可避免的加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)擔(dān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的增加最終啟動細(xì)胞凋亡[27,28]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與的胰島β細(xì)胞凋亡的信號通路，較經(jīng)典的主要包括：c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路--未折疊或者是錯誤折疊蛋白的過度累積誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，活化IRE1α，與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)及凋亡信號調(diào)節(jié)激酶(ASK1)結(jié)合,而通過IRE-1激活，Yamaguchi[29]等證明ASK1本身可以通過ASK-p38路徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時IRE-TRAF2-ASK1復(fù)合體，通過激活JNK，進(jìn)而激活線粒體依賴的細(xì)胞凋亡[30]。JNK被激活后可促進(jìn)胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化，阻礙胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終促使炎癥細(xì)胞的表達(dá)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，導(dǎo)致胰島素抵抗[50]。當(dāng)發(fā)生ERS時，JNK活化，JNK導(dǎo)致胰島素受體底物1發(fā)生絲氨酸磷酸化，IRS1的絲氨酸磷酸化使IRS1的酪氨酸磷酸化受到抑制，同時激活PI3K，使胰島素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受抑制，細(xì)胞對胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致IR[51]；CHOP( C/EBP homologous protein-10)信號通路--CHOP屬于C/EBP轉(zhuǎn)錄因子家族成員，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特異的轉(zhuǎn)錄因子，正常情況下表達(dá)水平很低，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時表達(dá)水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以介導(dǎo)游離脂肪酸(FFA)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，且隨著β細(xì)胞凋亡增加，CHOP基因表達(dá)增加[31];caspase 凋亡通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激情況下 ,由于Ca2+平衡紊亂而激活的鈣蛋白激酶可以直接剪切并激活 caspase -12[32]。近年來，隨著研究的深入，Mig6信號通路-mig6被確定為負(fù)反饋表皮生長因子調(diào)節(jié)信號，通過與表皮生長因子受體(epidemal growth factor receptor EGFR)結(jié)合，Mig6控制表皮生長因子受體信號通路的時間和空間連續(xù)性[33]，Yi-ChunChen[34]等證實Mig6可以通過誘導(dǎo)Caspase3的表達(dá)促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，持續(xù)大量的Mig6表達(dá)還會加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

4脂肪細(xì)胞與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

肥胖導(dǎo)致脂肪組織中慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。事實上，肥胖患者脂肪組織的肌醇需要酶IRE-1a和c-Jun氨基末端激酶(JNK)以及X盒結(jié)合蛋白1(XBP1s)表達(dá)均上調(diào)[35]。Gregor[36]等證實，因為胃部手術(shù)體重減輕的肥胖患者XBP1S和BIP及eIF2a和JNK的表達(dá)下調(diào)。而運動訓(xùn)練減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胰島素抵抗在肥胖鼠白色脂肪組織中的發(fā)生[37]。飽和脂肪酸通過PERK依賴機(jī)制增加腫瘤壞死因子TNF-α和白細(xì)胞介素IL-6的表達(dá)[38]。這些因子的表達(dá)增加可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，同時活化的PERK也可以調(diào)節(jié)脂肪組織的胰島素反應(yīng)[39]。除了飽和脂肪酸，暴露于脂多糖或葡萄糖的人體脂肪細(xì)胞增加激活轉(zhuǎn)錄因子ATF-6和IRE-1a依賴的伴侶表達(dá)[40]，激活的IRE-1a可以活化JNK，這反過來可以磷酸化絲氨酸殘基上的胰島素受體底物，從而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生[41]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生有諸多誘發(fā)因素：脂毒性，糖毒性，炎癥，胰島素原和淀粉樣蛋白的積累。其中脂毒性是胰腺β細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要誘因，飽和脂肪酸(例如，棕櫚酸)激活UPR的PERK、IRE-1通路，從而分別誘導(dǎo)eIF2α的磷酸化和XBP的拼接；反之，不飽和脂肪酸(如油酸)則顯示出保護(hù)作用。錯誤折疊的胰島素原和人胰島淀粉樣多肽hIAPP(human islet amyloid polypeptide)的積累也引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，因此，參與細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡[42]。來自于IL-23,24,33的炎癥細(xì)胞通過活化ATATS(signal transducers and activators of transcription)和NF-kB( nuclear factor-kB)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生[43]。相比之下，IL-22，抑制活性氧和亞硝酸鹽的累積，防止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或糖脂毒性，即IL-22下調(diào)促氧化基因的表達(dá)，同時上調(diào)抗氧化基因的表達(dá)[44]。高血糖引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器TXNIP表達(dá)，它是另一個相關(guān)的促凋亡β細(xì)胞因子。同樣地，ASK1(apoptosis signal regulating kinase)，被IRE-1激活后，促進(jìn)β細(xì)胞的破壞和凋亡。飽和脂肪酸通常具有細(xì)胞毒性，而不飽和脂肪酸一直內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生從而減少細(xì)胞凋亡[45]。

胰島素的合成開始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，胰島素原須在此正確折疊，有效運輸至高爾基體，經(jīng)過進(jìn)一步的加工過程，形成成熟的胰島素發(fā)揮作用。錯誤折疊的蛋白質(zhì)(例如，胰島素原)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蓄積通過PERK介導(dǎo)的eIF2磷酸化和轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)ATF4和凋亡基因CHOP的表達(dá)導(dǎo)致β細(xì)胞死亡[46]。由于胰島素原合成的不斷增加，錯誤折疊的胰島素原在胰腺β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，從而導(dǎo)致UPR通路的激活[47]。在90%的2型糖尿病患者中，錯誤折疊的人胰島淀粉樣多肽(hIAPP)不斷累積，形成胰島淀粉樣蛋白，激活UPR是參與β細(xì)胞功能障礙。值得注意的是，ER伴侶衰減使細(xì)胞表達(dá)hIAPP增加，從而進(jìn)一步加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[48]

胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病危險因素之一，在疾病的臨床前期，胰島的β細(xì)胞通過提高β細(xì)胞的數(shù)量和胰島素的分泌量來對抗胰島素抵抗，當(dāng)這種平衡被打破，胰島素的相對不足就會隨之出現(xiàn)，2型糖尿病隨之發(fā)生[49]。最近的研究結(jié)果表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊的蛋白及隨后激活未折疊蛋白應(yīng)答信號在IR和T2DM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，靶向蛋白質(zhì)折疊和UPR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是一個可行的用于治療2型糖尿病的治療方法。此外，一些對藥物代謝存在有利影響的治療2型糖尿病的臨床用藥，其作用機(jī)理可能來源于這些藥物調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白應(yīng)答信號的能力。然而，仍需要更多的研究來闡述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，因為矛盾的是，參與UPR的一些關(guān)鍵蛋白的激活可能對T2DM的治療有益。因此，仍需不斷探索及闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島Β細(xì)胞功能損傷及凋亡的確切機(jī)制。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(項目編號：81273686)

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)07-1193-05

(收稿日期：2016-03-25)