李弦　吳曉玲　周美

子宮肌瘤患者IGF-Ⅰ和IGF -Ⅱ水平變化與ER、PR的關(guān)系研究

李弦吳曉玲周美

【摘要】目的分析子宮肌瘤患者的胰島素樣生長因子-I(insulin-like growth factor，IGF-I)和IGF-Ⅱ水平的變化與雌激素受體(estrogen recep-tor，ER)、孕激素受體(progestrone receptor，PR)的關(guān)系。方法選取行子宮肌瘤切除術(shù)患者52例，同時選取同期行健康體檢的健康女性50例作為對照組，對比2組受試者血清和子宮肌組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平，對比肌瘤組組織中ER、PR(－)和(+)表達(dá)血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平，分析肌瘤組患者外周血IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和肌瘤組織中ER、PR表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果肌瘤組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平顯著高于對照組(P＜0.05)。肌瘤組肌瘤組織的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平顯著高于對照組子宮肌組織(P＜0.05)。ER(+)組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平顯著高于ER(－)組，PR(+)組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平顯著高于PR(－)組(P＜0.05)。子宮肌瘤患者外周血IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平與子宮肌瘤組織中ER、PR表達(dá)水平呈正相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平升高可能和ER、PR水平升高和子宮肌瘤發(fā)病有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】胰島素樣生長因子;雌激素受體;孕激素受體;子宮肌瘤

【中圖分類號】R 737.33

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2015)19－2986－02

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.19.037

收稿日期:(2015－01－11)

項目來源:海南省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(編號:2012PT-92)

作者單位: 571159?？谑?，中國人民解放軍第187中心醫(yī)院婦產(chǎn)科

子宮肌瘤是育齡期女性最常見的生殖系統(tǒng)良性腫瘤，高發(fā)年齡在30～50歲，20%～70%的發(fā)病率，一般認(rèn)為約1/3的女性患有子宮肌瘤［1］。子宮肌瘤是由多種因素綜合作用引起的，至今其確切病因仍未查清。子宮肌瘤患者體內(nèi)均存在雌激素和孕激素水平的異常，二者的相互作用是導(dǎo)致子宮肌瘤發(fā)病的主要原因，故該肌瘤被認(rèn)為是一種激素依賴性腫瘤，與易感基因、細(xì)胞增殖與凋亡紊亂、細(xì)胞因子異常等因素有關(guān)。子宮肌瘤的生成進(jìn)展過程中存在胰島素樣生長因子(IGF-1)的過度高水平表達(dá)。本文為探討兩者間作用機制，研究肌瘤患者的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平與ER、PR間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選取我科2013年1月至2014年6月行子宮肌瘤切除術(shù)的患者52例，所有患者術(shù)后病理均確診為子宮肌瘤，同時選取同期行健康體檢的健康女性50例作為對照組。排除合并甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、卵巢腫瘤、糖尿病、庫欣綜合征等可能影響內(nèi)分泌代謝的疾病。肌瘤組52例，年齡34～51歲，平均年齡(42±5)歲;對照組50例，年齡35～52歲，平均年齡(43±4)歲。所有患者入組前均簽署知情同意書，本次研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。2組間一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2檢測方法(1)血清中IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ濃度測定:抽取患者空腹肘靜脈血8 ml，離心后收集上清，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平;(2)肌瘤組織標(biāo)本:取肌瘤結(jié)節(jié)中心的組織制成標(biāo)本;(3)肌瘤組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR測定:分別采用先關(guān)抗體進(jìn)行免疫組化染色，然后流式細(xì)胞分析儀測定IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 2組血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平比較肌瘤組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平顯著高于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1　2組血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平比較　±s

表1　2組血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平比較　±s

組別　IGF-Ⅰ(μg/ml)　 IGF-Ⅱ(μg/ml)　 ER(pmol/L)　 PR(ng/ml)肌瘤組(n =52)1324.49±79.76　 737.18±20.91　 398.52±88.69 1.46±0.47對照組(n =50)　 428.54±52.13　 235.40±24.62　 314.35±75.81 1.12±0.39 t值66.8691　111.0963　5.1429　3.9676 P值0.0000　0.0000　0.0000　0.0000

2.2肌瘤組肌瘤組織和對照組子宮肌組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平比較肌瘤組肌瘤組織的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平顯著高于對照組子宮肌組織(P＜0.05)。見表2。

2.3肌瘤組組織中ER、PR(－)和(+)表達(dá)血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平比較ER(+)組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平顯著高于ER(－)組，PR(+)組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平顯著高于PR(－)組(P＜0.05)。見表3。

表2　肌瘤組肌瘤組織和對照組子宮肌組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平比較　　±s

表2　肌瘤組肌瘤組織和對照組子宮肌組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、ER、PR水平比較　　±s

組別　IGF-Ⅰ(μg/ml)　 IGF -Ⅱ(μg/ml)　 ER(pmol/L)　 PR(ng/ml)肌瘤組(n =52)6.53±1.44　 7.72±1.35　 5.38±0.47　 7.18±0.46對照組(n =50)　 5.15±1.17　 5.58±1.23　 4.49±0.52　 5.88±0.63 t值5.2998　8.3587　10.0704　11.9355 P值0.0000　0.0000　0.0000　0.0000

表3　肌瘤組組織中ER、PR(－)和(+)表達(dá)血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平比較　g/ml，±s

表3　肌瘤組組織中ER、PR(－)和(+)表達(dá)血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平比較　g/ml，±s

組別　IGF-Ⅰ　IGF-Ⅱ　組別　IGF-Ⅰ　IGF-ⅡER(+)組(n =32)　 1 428±77　 843±19　 PR(+)組(n =37)1 554±79　 852±19 ER(－)組(n =20)　 1 127±69　 589±17　 PR(－)組(n =15)1 250±73　 674±20 t值14.2210　47.9874　13.9345　 31.7195 P值0.0000　0.0000　0.0000　0.0000

2.4肌瘤組患者外周血IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和肌瘤組織中ER、PR表達(dá)的相關(guān)性子宮肌瘤患者外周血IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平與子宮肌瘤組織中ER、PR表達(dá)水平呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表4。

表4　肌瘤組患者外周血IGF-Ⅰ、IGF -Ⅱ和肌瘤組織中ER、PR表達(dá)水平的相關(guān)性

3　討論

子宮肌瘤的發(fā)生與雌激素密切相關(guān)，是女性不孕、月經(jīng)紊亂及切除子宮的常見病因。多數(shù)肌瘤患者僅需隨訪觀察，因多數(shù)肌瘤在女性覺醒后可自然萎縮。若肌瘤短期內(nèi)迅速增大有惡變可能、臨床癥狀明顯影響患者正常生活、計劃懷孕且肌瘤直徑在4 cm以上，需進(jìn)行手術(shù)治療。子宮肌瘤發(fā)生的確切機制至今不明確，但可能與高水平的雌、孕激素長時間刺激導(dǎo)致局部平滑肌纖維增生有關(guān)。子宮肌瘤的發(fā)生、增大離不開雌激素的作用，且雌激素促使肌瘤細(xì)胞增生肥厚，因此，雌激素在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn)孕激素較雌激素對子宮肌瘤的生長更有促進(jìn)作用［2］。雌孕激素分別通過相關(guān)受體發(fā)揮生物學(xué)效用。女性體內(nèi)高濃度的雌、孕激素，通過與相應(yīng)的ER、PR結(jié)合，達(dá)到強化生物學(xué)效應(yīng)的效果，其中IGFs起到了重要的促進(jìn)作用［3］。

IGFs是一種具有促進(jìn)細(xì)胞分化、分裂及機體生長發(fā)育等多種生物功能的細(xì)胞因子家族，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ是其重要成員。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在胚胎的發(fā)育和各種損傷痊愈過程中發(fā)揮重要作用，還可協(xié)同其他細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞的分化。IGF-Ⅰ為多肽類生長因子，在諸多組織細(xì)胞的增殖分裂和分化過程中發(fā)揮明顯的促進(jìn)作用，且調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長分化［4］。IGF-Ⅰ在機體血清和組織中濃度過高時會促使正常細(xì)胞活性的改變，表現(xiàn)為失控性增殖分裂、缺乏分化且細(xì)胞死亡明顯減少，最終形成癌癥病變［5］。研究證實，在肺癌、乳腺癌、肝癌和大腸癌組織中均存在高濃度的IGF-Ⅰ［6］。

IGF-Ⅰ促進(jìn)平滑肌細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，促進(jìn)肌瘤的生長，主要作用機制為IGF-Ⅰ經(jīng)由自分泌和(或)旁分泌路徑致使血清和肌瘤組織中IGF-Ⅰ濃度顯著增高，促進(jìn)子宮肌瘤的生長; IGF-Ⅰ與IGF-IR結(jié)合，對肌瘤產(chǎn)生增殖效用，促使肌瘤持續(xù)生長; IGF-Ⅰ作用于卵巢顆粒細(xì)胞，促使雌激素分泌增加，進(jìn)一步促進(jìn)肌瘤的生長。有研究報道［7］，肌瘤組織中的IGF-Ⅰ和ER水平明顯高于瘤周正常組織，與本研究結(jié)果一致，但本文對照組為健康者，前者為自身對照，后者為不同個體，后者的影響因素不易排除造成誤差較大。

IGF-Ⅱ是一種酸性較弱的單鏈多態(tài)，由IGF-Ⅰ編碼，由腫瘤自身組織分泌，無論體內(nèi)外它對細(xì)胞分裂、增殖的促進(jìn)作用都十分強效，明顯強于IFG-Ⅰ［8］。腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程中離不開IGF-Ⅱ的生物學(xué)作用。另外，IGF-Ⅱ?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞的增殖具有明顯的促進(jìn)作用，并在內(nèi)皮細(xì)胞化學(xué)趨化過程中發(fā)生重要作用［9］。本文肌瘤組患者血清及肌瘤組織中的IGF-Ⅱ和PR均高于對照組，說明IGF-Ⅱ與肌瘤形成、增殖密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤患者外周血IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平與子宮肌瘤組織中ER、PR表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ與相應(yīng)ER、PR親和力較高，在子宮肌瘤的生長中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，子宮肌瘤患者血清及肌瘤組織中的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ出現(xiàn)過度表達(dá)，且IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平與ER、PR呈正關(guān)聯(lián)，二者均與子宮肌瘤發(fā)病有關(guān)。

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