方慧瑾，邱永軍，黃怡菲（.上饒市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，江西 上饒 334000；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)基地，湖北 武漢 4300）

?

阿托伐他汀鈣致精神異常1例

方慧瑾1，2，邱永軍1，黃怡菲2（1.上饒市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，江西 上饒 334000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)基地，湖北 武漢 430022）

1例78歲男性患者，因無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)刀割樣疼痛伴出冷汗，持續(xù)約2 ～ 3 h，后因心前區(qū)隱痛不適20 h后入院就診。擬急性冠脈綜合征收住我院。入院后給予阿托伐他汀鈣片（20 mg，qd）穩(wěn)定斑塊、調(diào)脂，改善微循環(huán)等。該患者服用阿托伐他汀鈣片第3天，出現(xiàn)精神異常、胡言亂語(yǔ)、躁動(dòng)不安、對(duì)答不切題，無(wú)頭痛、惡心、嘔吐，無(wú)畏寒發(fā)熱、四肢乏力，病理征陰性，考慮為阿托伐他汀鈣片引起的藥品不良反應(yīng)，遂停用阿托伐他汀鈣片，停藥2 d后患者上述癥狀緩解，停藥4 d后無(wú)不適癥狀。

阿托伐他汀鈣；精神異常；藥品不良反應(yīng)

1　臨床資料

患者，男性，78歲，因無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)心前區(qū)刀割樣疼痛，持續(xù)約2 ～ 3 h，無(wú)放射痛，休息不能緩解，伴出冷汗，無(wú)暈厥、黑朦，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)反酸、呃逆，無(wú)呼吸困難，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)腹痛、腹瀉，后因心前區(qū)隱痛不適20 h后入院就診。擬急性冠脈綜合征收住我院。患者既往有高血壓史6年，冠心病史6年，腦梗死病史，有下肢靜脈曲張病史，有左側(cè)肢體長(zhǎng)期水腫史，有腹股溝斜疝病史。入院查體：T 36.5 ℃，P 118次·min-1，R 18 次·min-1，BP 169/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），急性病容，表情痛苦，神志清楚。外院心電圖提示竇性心動(dòng)過(guò)速，Ⅱ、Ⅲ、avF、V1～ V6導(dǎo)聯(lián)呈qR型。入院后行相關(guān)檢查，心電圖提示竇性心動(dòng)過(guò)速，Ⅱ呈qR型，Ⅲ呈Qr型，avF呈qR型，V1呈Qr型，V2～ V6導(dǎo)聯(lián)呈qR型，V3～ V4導(dǎo)聯(lián)ST-T弓背向上抬高，可見(jiàn)房性早搏。血常規(guī)：WBC 10.86×109·L-1，NE％ 85.40％，LY％ 10.3％，MO％ 9.8％。心肌酶：AST 348.00 IU·L-1，LDH 653 IU·L-1，CK 7.00 IU·L-1，CK-MB 251.50 IU·L-1。D-Dimer 1.99 mg·L-1；BNP 5355.00 pg·mL-1；Cr 152.00 μmol·L-1，BUN 10.05 mmol·L-1，Cys C 2.24 mg·L-1，β2-MG 3.34 mg·L-1，GS 8.28 mmol·L-1；CK-I 16.01 ng·mL-1。入院診斷為：1）急性前壁ST段抬高型心肌梗死，心功能KillipⅠ級(jí)；2）急性下壁心肌梗死；3）高血壓Ⅲ期。入院給予硝酸甘油注射液擴(kuò)冠，阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片雙抗血小板，阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊，改善微循環(huán)等，注射用低分子肝素鈣抗凝。該患者服用阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，批號(hào)M08269）20 mg，qd，用藥第3天，患者出現(xiàn)精神異常，白天嗜睡，晚間興奮失眠，胡言亂語(yǔ)，同時(shí)有幻覺(jué)現(xiàn)象，躁動(dòng)不安，對(duì)答不切題，不能正確叫出親朋姓名，無(wú)頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)四肢乏力，病理征陰性，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診，完善頭顱CT，未見(jiàn)明顯異常。阿托伐他汀鈣片（立普妥）說(shuō)明書(shū)記載他汀類(lèi)藥物可引起認(rèn)知障礙，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，考慮不排除阿托伐他汀治療導(dǎo)致的精神異常，立即囑患者停止服用該藥，并嚴(yán)密觀察患者停藥后的變化，進(jìn)行心理疏導(dǎo)?；颊咄Ｓ冒⑼蟹ニ♀}片2 d后，胡言亂語(yǔ)等癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱等其他不適。查體：P 96次·min-1，BP 128/78 mm Hg，心前區(qū)無(wú)隆起，未及震顫，心界不大，心律齊，HR 96 次·min-1，可聞及早搏，未聞及雜音?；颊咄Ｓ冒⑼蟹ニ♀}片4 d后，精神異常等癥狀自行消失，無(wú)發(fā)熱等其他不適。

2　討論

阿托伐他汀是一新型HMG-CoA還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶從而減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿總膽固醇水平。阿托伐他汀鈣屬于他汀類(lèi)調(diào)血脂藥，臨床常用于高膽固醇血癥，冠心病和腦卒中的防治［1］。近年來(lái)研究表明他汀類(lèi)調(diào)血脂藥具有許多非調(diào)脂作用，如可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制細(xì)胞增殖、抗炎、促進(jìn)骨質(zhì)形成、抗血栓、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善心肌重構(gòu)、抗腫瘤等多效性作用［2-4］。

該例患者遵醫(yī)囑服用治療量的阿托伐他汀鈣片以穩(wěn)定斑塊，改善微循環(huán)等，用藥第3天，患者出現(xiàn)精神異常，白天嗜睡，晚間興奮失眠，胡言亂語(yǔ)，同時(shí)有幻覺(jué)現(xiàn)象，躁動(dòng)不安，對(duì)答不切題，不能正確叫出親朋姓名?；颊咴诜迷撍幥埃闯霈F(xiàn)過(guò)精神異?，F(xiàn)象，精神狀態(tài)可。阿托伐他汀主要通過(guò)CYP450 3A4介導(dǎo)在肝臟代謝，患者服用該藥的同時(shí)，服用部分經(jīng)過(guò)該酶代謝的硫酸氫氯吡格雷片，硫酸氫氯吡格雷85％經(jīng)脂酶介導(dǎo)代謝為無(wú)活性的酸衍生物，對(duì)阿托伐他汀鈣的影響尚不明確。該患者在未停用其他治療藥物的情況下停用阿托伐他汀鈣片2 d后，精神異常現(xiàn)象好轉(zhuǎn)，結(jié)合頭顱CT等未見(jiàn)明顯器質(zhì)性病變，停用該藥4 d后，無(wú)相關(guān)不適癥狀，故此藥品不良反應(yīng)很可能由阿托伐他汀鈣片引起。

阿托伐他汀臨床上常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不適（便秘、胃脹氣、消化不良、腹痛）、頭痛、頭暈、感覺(jué)異常、失眠、瘙癢、視物模糊、味覺(jué)障礙；少見(jiàn)厭食、嘔吐、血小板減少癥、脫發(fā)、高糖血癥、低糖血癥、胰腺炎、外周神經(jīng)病、陽(yáng)痿；罕見(jiàn)肝炎、膽汁淤積性黃疸、肌炎、肌痛、橫紋肌溶解等［1］。近年來(lái)，肌肉毒性、肝功能損害、橫紋肌溶解、皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)時(shí)有報(bào)道［5-7］。楊永革等［8］報(bào)道了阿托伐他汀所致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為記憶喪失。杜貫濤等［9］報(bào)道患者在院外因服阿托伐他汀鈣3 d后出現(xiàn)精神異常，起初未引起重視，在家休養(yǎng)，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)后才入院就醫(yī)。對(duì)我院2012年以來(lái)上報(bào)不良反應(yīng)情況分析，以往有患者口服辛伐他汀和瑞舒伐他汀后出現(xiàn)精神異常的不良反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分別為2013年和2014年，他汀類(lèi)藥物引起的精神異常不良反應(yīng)應(yīng)引起重視。但是他汀類(lèi)藥物現(xiàn)已作為治療血脂異常、減少心血管病事件的首選藥物，并且在心血管病的高危和極高危人群中同時(shí)接受多種聯(lián)合用藥。文獻(xiàn)［10］報(bào)道了患者在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP 3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）。

雖然他汀類(lèi)藥物單獨(dú)使用時(shí)安全性較好，但是在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格把握給藥劑量，建議初始治療從最小劑量開(kāi)始使用，逐步調(diào)整到最佳劑量。同時(shí)密切關(guān)注藥物相互作用，盡量避免可能存在藥物相互作用的聯(lián)合應(yīng)用，如治療需要，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的用藥監(jiān)護(hù)，適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，以達(dá)到最佳治療效果。對(duì)于初次使用他汀類(lèi)藥物的患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切關(guān)注患者用藥后的變化，臨床藥師應(yīng)對(duì)患者做好用藥教育，告知患者當(dāng)出現(xiàn)類(lèi)似情況及其他與藥物相關(guān)的異常情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生，必要時(shí)到醫(yī)院就醫(yī)。

［1］ 《中國(guó)國(guó)家處方集》編委會(huì).中國(guó)國(guó)家處方集-化學(xué)藥品與生物制品卷［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：219.

［2］ 王秋榮.他汀類(lèi)藥物的臨床新應(yīng)用概述［J］.中國(guó)藥師，2010，13（3）：431-432.

［3］ 趙丹.他汀類(lèi)藥物臨床多效性作用概述［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2012，21（1）：41-42.

［4］ 林玲，曹永兵，姜遠(yuǎn)英.調(diào)血脂藥物的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2011，11（2）：81-85.

［5］ 周曉坤，劉有福，艾國(guó)峰，等.阿托伐他汀鈣引發(fā)的不良反應(yīng)［J］.醫(yī)藥前沿，2012，（29）：384-385.

［6］ 趙玉芬，王燕芬，周淑玲.阿托伐他汀鈣片口服致肌酶升高2例［J］.中國(guó)藥業(yè)，2014，23（12）：112.

［7］ 蔣麗華，薛愛(ài)英.阿托伐他汀鈣致29例不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，31（4）：80-81.

［8］ 楊永革，王占慶，姜楠，等.他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（6）：817-820.

［9］ 杜貫濤，吳慧英.阿托伐他汀鈣致精神異常1例［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，28（7）：633.

［10］ 中國(guó)藥學(xué)會(huì)，北京金葉天翔科技有限公司.新編臨床用藥參考［M］.北京：萬(wàn)方數(shù)據(jù)電子出版社，2012.

One case of mental disorder induced by atorvastatin calcium

FANG Hui-jin1，2， QIU Yong-jun1， HUANG Yi-fei2（1. Department of Clinical Pharmacy， People's Hospital of Shangrao City， Shangrao 334000， China； 2. National Training Base for Clinical Pharmacist， Union Hospital Afflited to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430022， China）

One 78-year-old male patient admitted to hospital due to precordial pain for 20 hours， precordial lancinating pain with cold sweat for about 2 - 3 hours. The patient was diagnosed as acute coronary syndrome. The patient was treated with atorvastatin calcium tablet 20 mg to stabilize plaque， regulate blood lipids and improve microcirculation， etc. After 3 days， the patient suffered with mental disorder， talking nonsense， restlessness， giving irrelevant answers without headache， nausea， vomiting， fever，chills and weakness. The pathology was negative. Giving the adverse drug reaction was caused by atorvastatin calcium， the medicine was stopped. After 2 days， the symptoms of mental disorder relieved and disappeared with no recurrence 4 days later.

Atorvastatin calcium； Mental disorder； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）03 - 0193 - 02

黃怡菲，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)和臨床藥理工作。E-mail：yf_huang2012@163.com

方慧瑾，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：fanghuijin1986@163.com

（2016-01-26

2016-03-14）