許　懿，張　莉，徐建江（濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟南 250031）

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·藥物利用分析·

1例甲狀腺功能亢進性心臟病伴白細胞減少癥患者的藥學(xué)監(jiān)護

許懿，張莉，徐建江（濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟南 250031）

1例26歲男性患者，因“陣發(fā)性胸悶、憋氣20 d”入院，入院后給予改善心功能、控制甲亢、升高白細胞、保肝等治療。治療過程中患者先后出現(xiàn)白細胞減少、藥物性肝損傷等藥品不良反應(yīng)。住院期間臨床藥師對患者進行藥學(xué)監(jiān)護，從藥物選擇、藥物使用、藥品不良反應(yīng)處理等方面提出個體化用藥建議，同時對患者進行用藥教育。經(jīng)對癥治療后，患者心功能得以改善，甲狀腺功能降低，白細胞及肝功能均恢復(fù)至正常水平。

甲狀腺功能亢進性心臟??；白細胞減少癥；藥物性肝損傷；藥學(xué)監(jiān)護

甲狀腺功能亢進性心臟?。╤yperthyroidism heart disease，HHD）是指在甲狀腺功能亢進時，甲狀腺素對心臟的直接或間接作用所致的心臟擴大、心房纖顫、心肌梗死、心力衰竭、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心肌病等一系列心血管癥狀和體征的一種內(nèi)分泌代謝紊亂性心臟病。對患者生命和健康的影響僅次于甲亢危象，是甲亢患者死亡的重要原因之一。由于抗甲狀腺藥物易引起白細胞減少及肝功能損傷等多種不良反應(yīng)，使治療難度進一步增加，對醫(yī)師和臨床藥師提出了更高要求。本文通過1例HHD伴白細胞減少癥并引發(fā)藥物性肝損傷患者的藥學(xué)監(jiān)護，探討臨床藥師如何協(xié)助醫(yī)生在復(fù)雜病例的治療過程中發(fā)揮作用，為臨床藥師參與此類臨床治療實踐提供參考。

1　病例概況

患者，男性，26歲，因“陣發(fā)性胸悶、憋氣20 d”入院。7年前患者于當?shù)蒯t(yī)院查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進，并給予藥物治療（具體藥物不詳）。患者自述規(guī)律服藥約半年，之后未再規(guī)律服用治療甲亢的藥物。20 d前患者在活動后出現(xiàn)胸悶、憋氣癥狀，無大汗，無肩背部放射痛，無惡心、嘔吐，無頭痛、頭暈，無咳嗽、咳痰，無黑曚、暈厥等癥狀，于當?shù)蒯t(yī)院行心電圖檢查示：心房纖顫，診斷為“HHD，心房纖顫”，住院治療（具體藥物及方案不詳），5 d后自覺胸悶、憋氣癥狀稍有緩解出院。出院后患者自述胸悶、憋氣癥狀時有發(fā)生，性質(zhì)同前，于活動后加劇，為求進一步治療來我院就診，門診以“HHD，心房纖顫，心功能不全”收入我院心內(nèi)科。

入院體檢：T 36.5 ℃，P 60次·min-1，R 19次·min-1，BP 137/64 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，精神尚可，全身皮膚黏膜無黃染、出血點、蜘蛛痣，雙下肢有色素沉著，暗斑，甲狀腺正常，未觸及明顯震顫，未見包塊，心界正常，HR 60次·min-1，心律絕對不齊，A2＞ P2，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，未聞及心包摩擦音，雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞（WBC）3.17×109·L-1，中性粒細胞（N）1.51×109·L-1；生化檢查：N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）751.7 ng·L-1，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）37.13 pmol·L-1，游離甲狀腺素（FT4）＞ 78.13 pmol·L-1，促甲狀腺激素（TSH）＜ 0.01 μIU·mL-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）22 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）39 IU·L-1，堿性磷酸酶（AKP）62 IU·L-1，總膽紅素（TBIL）10.2 μmol·L-1，直接膽紅素（DBIL）2.4 μmol·L-1；腎功、凝血、電解質(zhì)均正常。心電圖：心房纖顫，左室高電壓。胸部正側(cè)位片：心臟增大，右側(cè)胸腔少量積液。心臟彩超：全心大，三尖瓣返流（中度），肺動脈瓣返流（輕度），肺動脈高壓（輕度），心包積液（微量），左室收縮功能正常，左室射血分數(shù)62％。

入院診斷：HHD；心房纖顫；心功能Ⅲ級（NYHA分級）。

2　主要治療經(jīng)過及臨床藥學(xué)監(jiān)護

確診后患者拒絕131I治療，要求行藥物治療，遂于入院后給予患者無碘普食及改善心功能、控制甲亢、升高白細胞等藥物治療。一周后患者肝功能出現(xiàn)異常，遂給予患者保肝治療。住院期間根據(jù)患者病情變化對治療方案進行多次調(diào)整。經(jīng)治療，患者甲功較前下降，肝功、血常規(guī)水平趨于正常，病情好轉(zhuǎn)出院。出院診斷：甲狀腺功能亢進；HHD，心功能不全；心房纖顫；白細胞減少癥；肝功能損傷。

2.1心功能不全的藥學(xué)監(jiān)護

心功能不全和心律失常是HHD常見的心臟癥狀，在積極控制甲亢的同時，還應(yīng)給予強心、利尿、擴血管及抗心律失常等對癥治療。該患者心功能Ⅲ級（NYHA分級）并伴有心房纖顫，入院后在積極抗甲亢治療的同時，給予呋塞米、螺內(nèi)酯、培哚普利及琥珀酸美托洛爾等藥物減輕心臟負荷、減少水鈉潴留及控制房顫等對癥治療，并于3 d后加用10％氯化鉀（7.5 mL，qd）以補充利尿藥導(dǎo)致的鉀流失。為防止直立性低血壓，初始給予患者琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875 mg，qd，6 d后遞增為23.75 mg，qd。入院11 d后患者自覺胸悶、憋氣癥狀明顯緩解，雙下肢水腫減輕，NT-proBNP降至522.4 ng·L-1，遂將呋塞米20 mg，qd，iv調(diào)整為20 mg，qd，po，螺內(nèi)酯20 mg，tid調(diào)整為20 mg，bid。治療過程中，臨床藥師對患者電解質(zhì)水平、血壓、心率及相關(guān)藥品不良反應(yīng)進行了嚴密監(jiān)測，期間患者血鉀、血鈉、血壓、心率均處于正常范圍，亦未出現(xiàn)培哚普利引起的干咳癥狀，心功能得到明顯改善。

2.2抗甲狀腺治療的藥學(xué)監(jiān)護

有效地抗甲狀腺治療是HHD的治療關(guān)鍵［1］?？辜谞钕偎幬镏饕屑讕€咪唑（MMI）及丙硫氧嘧啶（PTU），其常見的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等［2］。因此，使用抗甲狀腺藥物時應(yīng)嚴密監(jiān)測患者血常規(guī)及肝功能。該患者入院時WBC和N均低于正常范圍，屬甲亢引起的粒細胞輕度減少，遂給予MMI（5 mg，tid）抗甲狀腺治療的同時加用利可君片（20 mg，tid）進行升白治療，3 d后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC及N分別小幅回升至3.31×109·L-1及1.55×109·L-1，第8天分別升至3.92×109·L-1及1.66×109·L-1。但患者肝功能出現(xiàn)異常，入院第8天復(fù)查ALT及AST分別升至62 IU·L-1及68 IU·L-1，遂加用硫普羅寧（0.2 g，qd）進行保肝治療，MMI劑量未作調(diào)整。治療第12天復(fù)查甲功示FT3、FT4明顯降低（FT37.71 pmol·L-1、FT441.52 pmol·L-1），但WBC及N均較前下降（WBC 3.45×109·L-1、N 1.59×109·L-1），且轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（ALT 94 IU·L-1、AST 72 IU·L-1），此時考慮為MMI引起的粒細胞減少及藥物性肝損傷等不良反應(yīng)，遂停用MMI并及時調(diào)整升白及保肝治療方案。為控制患者甲亢癥狀，臨床藥師建議將琥珀酸美托洛爾改為抗甲狀腺效果更好的普萘洛爾（10 mg，tid），這是因為普萘洛爾能減輕交感神經(jīng)興奮，阻斷甲狀腺激素對心肌的直接作用，除阻斷β受體外，還可抑制T4轉(zhuǎn)換為T3，可明顯改善甲亢癥狀。2 d后患者轉(zhuǎn)氨酶下降（ALT 79 IU·L-1、AST 49 IU·L-1），WBC、N分別升至3.93×109·L-1及2.21×109·L-1。考慮到停用抗甲狀腺藥物可能加重患者心衰癥狀，同時根據(jù)MMI半衰期長、可每天單次服用且副作用呈劑量依賴性等特點，臨床藥師建議繼續(xù)使用MMI，將用法用量改為10 mg，qd，以上建議醫(yī)師予以采納。治療第18天復(fù)查示患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)回落（ALT 64 IU·L-1、AST 43 IU·L-1），WBC及N逐漸升至正常水平（WBC 4.21×109·L-1、N 2.32×109·L-1），同時甲功明顯降低（FT35.66 pmol·L-1、FT424.87 pmol·L-1），治療期間患者亦未出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等其他不良反應(yīng)，表明該治療方案安全、有效。

2.3升白治療的藥學(xué)監(jiān)護

甲亢疾病本身及抗甲狀腺藥物均可引起白細胞降低，為治療帶來一定難度。常規(guī)的升白藥物分為一般升白藥、粒細胞集落刺激因子和激素類升白藥。對于輕度粒細胞減少時可選用一般升白藥，對于較為嚴重的可選用粒細胞集落刺激因子和激素類升白藥［3］?；颊呷朐簳r，醫(yī)師選用利可君片治療甲亢導(dǎo)致的輕度粒細胞減少。但隨著MMI的使用，治療11 d后患者WBC和N又較前下降，屬抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的粒細胞減少癥。指南建議，使用抗甲狀腺藥物發(fā)生WBC減少（＜ 4.0×109·L-1）但N ＞ 1.5×109·L-1時通常不需停藥，可減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白藥物［2］。因此停用MMI 2 d后臨床藥師建議減量使用MMI，同時將升白治療方案調(diào)整為利可君片30 mg，tid，加用維生素B4片10 mg，tid，醫(yī)師采納。此后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC及N逐漸恢復(fù)至正常。由于粒細胞減少易引起感染、敗血癥等嚴重并發(fā)癥，治療期間臨床藥師對患者進行嚴密監(jiān)護，囑患者注意飲食衛(wèi)生，少食生冷食物，日常佩戴口罩并減少活動范圍，同時做好自身清潔工作，盡量避免誘發(fā)感染。經(jīng)監(jiān)護，患者住院期間未出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、全身不適等感染癥狀，血常規(guī)亦趨于穩(wěn)定。

2.4藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護

由于甲亢及抗甲狀腺藥物均可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，因此指南建議在用藥前應(yīng)檢查患者基礎(chǔ)肝功能，以區(qū)別是否是藥物的副作用［2］。該患者入院時否認肝病病史，抗甲狀腺治療前肝功能處于正常水平，使用MMI后轉(zhuǎn)氨酶水平逐漸升高，用藥第11天ALT已升至正常值上限2倍以上，可認定為MMI引起的藥物性肝損傷。硫普羅寧屬解毒類保肝藥，可通過提供巰基、抗組胺及清除自由基等起到保肝作用。但使用該藥4 d后患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)上升，說明患者對硫普羅寧不敏感。該患者ALT ＞ 2×ULN，ALP正常，屬于肝細胞性肝損傷［4］。有文獻報道，促肝細胞再生藥多烯磷脂酰膽堿與還原型谷胱甘肽聯(lián)合應(yīng)用對藥物引起的肝細胞性肝損傷療效明顯［5］。多烯磷脂酰膽堿為保護肝細胞膜一線藥物，能夠?qū)σ哑茐牡母渭毎そY(jié)構(gòu)進行修復(fù)，增加膜流動性和穩(wěn)定性，使受損肝功能和酶活力恢復(fù)正常［6］。還原型谷胱甘肽常用于酒精、病毒、藥物及其他化學(xué)物質(zhì)所致肝損傷的輔助治療。因此，臨床藥師建議停用硫普羅寧，加用多烯磷脂酰膽堿（465 mg，qd）與還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd），醫(yī)師采納。2 d后患者轉(zhuǎn)氨酶回落，恢復(fù)使用MMI后轉(zhuǎn)氨酶仍繼續(xù)降低，治療期間亦未出現(xiàn)惡心、嘔吐、黃疸、右上腹痛等癥狀，說明該保肝治療方案有效。

2.5患者教育

患者自述7年前初患甲亢時僅規(guī)律服藥半年，之后未再規(guī)律服用抗甲狀腺藥物，說明該患者服藥依從性較差。為提高患者依從性，臨床藥師告知患者其所患HHD正是由于甲亢癥狀長期得不到控制所致，若不規(guī)律服藥可導(dǎo)致心衰癥狀進一步加重，嚴重影響生活質(zhì)量。由于甲亢屬消耗性疾病，且患者伴心功能不全，臨床藥師囑其飲食以低鹽、低脂、高熱量、高蛋白、高B族維生素（如瘦肉、豆類）等為宜，但要少量多餐，以免進食過飽增加心臟負擔，同時避免吃含碘鹽、含碘高的海產(chǎn)品（如海帶、紫菜）及刺激性食物（如濃茶、咖啡）?？紤]到患者長期服用MMI易引起粒細胞減少及肝功能損傷等不良反應(yīng)，臨床藥師囑患者平時注意保暖及飲食衛(wèi)生，避免著涼、感冒，一旦出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、右上腹痛、皮膚黏膜黃染等癥狀應(yīng)立即就診。同時囑患者出院后注意休息，避免過度勞累及精神刺激，并于半月內(nèi)門診復(fù)查。

3　討論

HHD在甲亢患者中的發(fā)病率為10％ ～ 20％，主要臨床表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭和心臟擴大等癥狀，多發(fā)生于甲亢病程長而未得到很好治療的病情較重的患者［1］。本例患者病情較為復(fù)雜，治療原發(fā)疾病的同時又出現(xiàn)多種藥品不良反應(yīng)，進一步增加了治療的難度。在整個治療過程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師充分權(quán)衡利弊，從藥動學(xué)、藥效學(xué)等方面為醫(yī)師提出合理用藥建議，根據(jù)患者病情變化制定出個體化、最優(yōu)化的治療方案，確保了患者用藥的安全性和有效性。同時臨床藥師還對患者藥物治療全過程進行藥學(xué)監(jiān)護，就用藥注意事項、患者依從性、日常飲食、生活方式等方面對患者進行了用藥教育，得到了患者的認可，為今后深入開展臨床藥學(xué)工作起到積極作用。

［1］ 任文艷，沈聞文.對62例甲亢性心臟病患者的臨床用藥及注意事項探討［J］.當代醫(yī)藥論叢，2014，12（3）：260-261.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46（10）：876-882.

［3］ 吳嬌芬，吳光亮，馬俐麗，等.甲亢伴粒細胞減少患者的藥學(xué)服務(wù)切入點探討［J］.中國藥師，2013，16（9）：1399-1401.

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［6］ 陳永剛，朱興婕.還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療急性藥物性肝損傷的臨床療效［J］.中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2015，10 （1）：55-56.

Pharmaceutical care on a patient of thyrotoxic heart disease with leukopenia

XU Yi， ZHANG Li， XU Jian-jiang（Department of Pharmacy， the General Hospital of Jinan Military Command， Jinan 250031， China）

One 26-year-old male patient was hospitalized for paroxysmal chest distress and breathing obstruction for 20 days. After hospitalization， the patient received therapy in respect of promoting cardiac function， antithyroid， increasing leukocytes and protecting liver funtion. Adverse drug reactions （ADR） such as leukopenia and drug-induced liver injury were occurred successively during the treatment. Clinical pharmacists gave pharmaceutical cares and medication education to the patient， and provided individual medication suggestions of drug selection， drug use， ADR treatment to the physicians. After the treatment， the cardiac function of the patient was promoted， the thyroid function was decreased， meanwhile leukocytes and liver function recovered to the normal levels， which indicated that the therapeutic scheme was safe and effective.

Thyrotoxic heart disease； Leukopenia； Drug-induced liver injury； Pharmaceutical care

R977.1

A

1672 - 8157（2016）03 - 0154 - 03

徐建江，男，主任醫(yī)師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：xujianjiang666291@126.com

許懿，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：xuyi8375@126.com

（2016-01-22

2016-03-21）