蔣　杰，石夏瑩，張誼芳，王　伶，沈男男（紹興市立醫(yī)院臨床藥學(xué)科，浙江 紹興 312000）

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臨床藥師參與危重患者CRRT抗菌藥物劑量選擇的實(shí)踐與體會(huì)

蔣杰，石夏瑩，張誼芳，王伶，沈男男（紹興市立醫(yī)院臨床藥學(xué)科，浙江 紹興 312000）

對(duì)于接受連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）的危重患者，由于患者個(gè)體化差異和CRRT機(jī)械因素的影響，使得抗菌藥物劑量選擇問題變得復(fù)雜。劑量選擇不合理，使抗菌藥物不能達(dá)到有效治療濃度而導(dǎo)致治療失敗和細(xì)菌耐藥；或藥物蓄積而產(chǎn)生毒性反應(yīng)。本文通過實(shí)例分析和探討臨床藥師以危重病CRRT患者抗菌藥物劑量調(diào)整為切入點(diǎn)，結(jié)合患者具體病情、PK/PD參數(shù)和最新文獻(xiàn)進(jìn)展，對(duì)此類患者進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提供個(gè)體化的抗菌藥物劑量調(diào)整建議，保證了患者抗感染治療的安全、有效，體現(xiàn)了臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

連續(xù)腎臟替代治療；抗菌藥物；劑量調(diào)整；危重患者；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1　臨床資料

病例1：患者，男性，66歲，63 kg。因“反復(fù)咳嗽咳痰氣促10年，再發(fā)1 d”入我院呼吸科治療。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作。入院后予頭孢硫脒聯(lián)合左氧氟沙星抗感染、多索茶堿平喘、氨溴索化痰等治療。入院18 d，患者出現(xiàn)胸悶氣促，呼吸困難，畏寒寒戰(zhàn)，有咳嗽咳痰，為黃白色黏痰，肺部聽診可聞及干濕啰音，T 39.3 ℃，WBC 11.1×109·L-1，NE％ 76.13％，CRP 108.3 mg·L-1，調(diào)整抗菌藥物為哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星抗感染，繼續(xù)治療5 d后，患者仍有畏寒發(fā)熱、胸悶氣促、咳嗽咳痰癥狀，并出現(xiàn)血壓下降，最低降至90/55 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），感染指標(biāo)進(jìn)一步升高，腎功能持續(xù)下降，痰培養(yǎng)結(jié)果為全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，深靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)和血培養(yǎng)均回報(bào)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入ICU治療。入科查體：T 39.1 ℃，P 90次·min-1，R 23次·min-1，BP 105/65 mm Hg（去甲腎上腺素維持）；神志清，呼吸略促，兩肺聞及明顯干濕啰音。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：WBC 18.9×109·L-1，NE％ 89.5％，PLT 252×109·L-1；CRP 160.3 mg·L-1；pH 7.36，pCO235.0 mm Hg；ALT 44 IU·L-1，AST 48 IU·L-1，Cr 318 μmol·L-1。入科診斷：1）導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，敗血癥，感染性休克；2）慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作，肺部感染；3）急性腎功能損傷。

入科后予機(jī)械通氣，考慮患者感染性休克、急性腎功能損傷，予CRRT（CVVH模式，置換液流速2500 mL·h-1）改善體內(nèi)環(huán)境，糾正電解質(zhì)紊亂，保護(hù)腎臟功能治療；同時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物為萬古霉素抗金黃色葡萄球菌血流感染、頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）聯(lián)合替加環(huán)素抗全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染。臨床藥師協(xié)助醫(yī)生制定用藥劑量方案。臨床藥師分析認(rèn)為：萬古霉素的蛋白結(jié)合率為34.3％，能夠被血濾清除，參考文獻(xiàn)［1］萬古霉素的常用CVVH劑量為500 mg，q 24 ～ 48 h，但對(duì)于重癥患者而言，500 mg，q 24 ～ 48 h往往用藥劑量不足，難以達(dá)到谷濃度＞15 mg·L-1的要求［2］。Petejova等［3］研究發(fā)現(xiàn)，17例CVVH治療膿毒癥伴急性腎損傷的患者應(yīng)用萬古霉素的第1天，CRRT對(duì)萬古霉素的清除率占腎功能正常人的萬古霉素總清除率的50％ ～ 60％。Chaijamorn等［4］研究認(rèn)為，接受CVVH的重癥患者，萬古霉素負(fù)荷劑量1000 mg，維持劑量500 ～ 750 mg，q 12 h即可維持有效谷濃度15 ～ 20 mg·L-1。由于我院目前暫時(shí)無法開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，所以藥師建議參考最新文獻(xiàn)進(jìn)展，推薦萬古霉素的劑量方案為首劑1000 mg，維持劑量500 mg，q 12 h。頭孢哌酮舒巴坦目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道CVVH對(duì)該藥物清除的影響，主要考慮清除途徑對(duì)藥物清除的影響，由于頭孢哌酮75％經(jīng)肝臟清除，舒巴坦84％經(jīng)腎臟清除，因此對(duì)于該藥在CVVH中的調(diào)整方案，建議2 g，q 6 h給藥。替加環(huán)素在腎功能衰竭CRRT患者的超濾率為15％ ～ 17％［5］，且該患者肝功能正常，所以無需調(diào)整劑量，建議負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q 12 h給藥。臨床采納藥師建議，配合CRRT治療12 d后，患者感染情況明顯好轉(zhuǎn)，WBC 8.6×109·L-1，CRP 28.6 mg·L-1，肌酐逐漸恢復(fù)正常，生命體征穩(wěn)定后順利轉(zhuǎn)科。

病例2：患者，女性，72歲。因“腹痛伴惡心2 d”入院?；颊咴跓o明顯誘因下出現(xiàn)下腹部劇烈疼痛，伴全身大汗淋漓，有惡心感，遂來我院急診。腹部CT平掃：兩膈下、腹腔內(nèi)多處游離氣體，考慮胃腸道穿孔。急診擬“消化道穿孔”收住入院。入院后行剖腹探查術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)氣急，少尿，休克，送ICU監(jiān)護(hù)治療。入科查體：T 37.2 ℃，P 126次·min-1，R 20次·min-1，BP 97/54 mm Hg，氣管插管，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，兩側(cè)膈下引流管各1根，盆腔引流管1根。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：CRP 160.3 mg·L-1；WBC 10.2×109·L-1，NE％ 82.8％，HGB 130 g·L-1，PLT 152×109·L-1；Cr 272 μmol·L-1。入科診斷：1）直腸穿孔，彌漫性腹膜炎；2）感染性休克，ARDS；3）急性腎功能損傷。

入ICU后予機(jī)械通氣，床邊CRRT治療（CVVH模式，置換液流速2500 ～ 3000 mL·h-1），予液體復(fù)蘇、去甲腎上腺素維持血壓、萬古霉素（500 mg，q 12 h）聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦（4∶1）（2.5 g，q 12 h）抗感染治療。5 d后患者感染加重，T 39.2 ℃，WBC 12.3×109·L-1，NE％ 97.6％，CRP 349.3 mg·L-1，PCT 23.8 ng·mL-1。引流液和血培養(yǎng)均回報(bào)：大腸埃希菌（ESBL+，美羅培南S，MIC≤4 μg·mL-1，其他均耐藥）。結(jié)合藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物為美羅培南，臨床藥師分析認(rèn)為：美羅培南分子比較小，蛋白結(jié)合率低，容易經(jīng)過半透膜被清除到體外；患者感染性休克時(shí)因毛細(xì)血管滲漏增加，組織間隙液體增多，Vd明顯增加，再加上液體復(fù)蘇，使血藥濃度難以達(dá)標(biāo)［6］；美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，對(duì)于重癥感染患者，常以40％T ＞4MIC作為PK/PD指標(biāo)［7］，但有研究認(rèn)為，當(dāng)MIC = 4.0 μg·mL-1時(shí)，重度膿毒癥組％T ＞ 4MIC的值僅為（26.70±4.33）％，需要加大美羅培南劑量或/和增加藥物給藥頻次［8］。Isla等［9］研究表明，對(duì)于多重耐藥腸桿菌感染的膿毒癥伴急性腎損傷并接受CRRT患者，當(dāng)MIC = 4.0 μg·mL-1時(shí)，予美羅培南0.5 g，q 6 h，目標(biāo)獲得概率可達(dá)85.7％；Bo等［10］對(duì)采用CVVH治療的患者給予美羅培南0.5 g，q 6 h，輸注3 h，對(duì)MIC = 8 mg·L-1的致病菌，％T ＞ MIC = 100％。雖然文獻(xiàn)［1］推薦美羅培南CRRT時(shí)的劑量為1 g，q 12 h，但結(jié)合該患者的具體病情、微生物結(jié)果和相關(guān)研究文獻(xiàn)，藥師建議在每日總劑量2000 mg不變的前提下，縮短給藥間隔，延長輸注時(shí)間至3 h，予500 mg，q 6 h給藥，以提高療效。臨床采納建議，治療10 d后，患者血象基本恢復(fù)正常，CRP下降至29.3 mg·L-1，生命體征平穩(wěn)，順利轉(zhuǎn)科。

病例3：患者，女性，73歲，因“上腹部疼痛20 d”，考慮急性重癥胰腺炎，入我院肝膽外科治療。入院后予禁食、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1∶1）（2 g，q 12 h）聯(lián)合奧硝唑（500 mg，qd）抗感染、奧美拉唑抑酸護(hù)胃、生長抑素微泵維持抑制胰液分泌、補(bǔ)液和營養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，并行超聲下置管術(shù)。5 d后，患者出現(xiàn)失代償性代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，氧合下降，呼吸衰竭，病情較前進(jìn)展，轉(zhuǎn)ICU進(jìn)一步監(jiān)護(hù)治療。入科查體：T 38.2 ℃；P 93次·min-1；R 20次·min-1；BP 136/68 mm Hg（去甲腎上腺素維持）；患者神志淡漠，聽診兩肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，腹部膨隆，右下腹可見一引流管，腹肌緊張明顯，上腹部壓痛明顯，伴輕度反跳痛，腸鳴音3次·min-1，雙下肢水腫。入科診斷：1）急性重癥胰腺炎；2）敗血癥；3）感染性休克；4）多臟器功能衰竭；5）高血壓?。?）膽囊息肉。

患者入ICU后予機(jī)械通氣，床邊CRRT治療（CVVH模式，置換液流速3000 mL·h-1），腹腔引流出大量膿性分泌物，腹腔感染嚴(yán)重，血培養(yǎng)回報(bào)為陰溝腸桿菌和曲霉菌，考慮腹腔感染、敗血癥、感染性休克，行液體復(fù)蘇并予亞胺培南西司他?。? g，q 8 h）聯(lián)合卡泊芬凈（50 mg，qd）抗感染，并以維持血壓、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜等對(duì)癥支持治療。治療6 d后，患者出現(xiàn)雙眼上翻、四肢陣發(fā)性抽搐癥狀，且肌張力升高。臨床藥師查房后分析認(rèn)為：該患者無神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，目前予亞胺培南西司他丁抗感染治療，但CRRT時(shí)給予1 g，q 8 h劑量偏大，在用藥6 d后，患者出現(xiàn)癲癇癥狀，發(fā)作時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致［11］，且患者在使用能增強(qiáng)GABA與其受體相結(jié)合作用的苯二氮類藥物咪達(dá)唑侖的情況下仍然發(fā)生癲癇反應(yīng)，故應(yīng)高度懷疑該患者癲癇發(fā)作由亞胺培南西司他丁誘發(fā)引起。亞胺培南西司他丁的PK特點(diǎn)為Vd低、低蛋白結(jié)合率和高腎臟清除率，在CRRT中有很高的清除率。文獻(xiàn)資料表明，在CRRT中，亞胺培南應(yīng)用250 mg，q 6 h或500 mg，q 8 h可維持其血藥濃度高于2 mg·L-1，如果細(xì)菌較為耐藥（MIC≥4 mg·L-1），則需提高劑量，但要注意高血藥濃度可能會(huì)帶來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，要權(quán)衡利弊［12］。臨床藥師建議，將亞胺培南西司他丁劑量調(diào)整為500 mg，q 8 h，并適當(dāng)加大咪達(dá)唑侖維持劑量以控制癲癇癥狀。用藥方案調(diào)整3 d后，患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。經(jīng)積極清創(chuàng)引流配合抗感染治療20 d后，患者感染得到有效控制，生命體征平穩(wěn)，順利轉(zhuǎn)科。從該患者預(yù)后判斷治療期間出現(xiàn)的癲癇癥狀與CRRT時(shí)亞胺培南西司他丁劑量偏大相關(guān)。

2　討論

2.1危重患者CRRT治療及治療中抗菌藥物的使用

近年來，CRRT在急性腎功能衰竭、多臟器功能衰竭、膿毒血癥、嚴(yán)重液體超負(fù)荷、全身炎癥反應(yīng)綜合癥等危重疾病治療中得到廣泛應(yīng)用［13］。目前常用的CRRT技術(shù)包括連續(xù)靜-靜脈血液濾過（CVVH）、連續(xù)靜-靜脈血液透析（CVVHD）和連續(xù)靜-靜脈血液濾過透析（CVVHDF）等［14］。許多伴有急性腎衰的重癥感染患者，往往需要多種抗菌藥物治療，由于抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在接受CRRT的患者中有很大的變異性，使藥物劑量和用藥間隔的選擇成為一個(gè)復(fù)雜而富有挑戰(zhàn)性的問題。劑量不足直接導(dǎo)致治療失敗和細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生［15］，而超劑量則導(dǎo)致藥物毒性的增加，對(duì)于重癥感染患者亦是致命的。目前關(guān)于CRRT時(shí)抗菌藥物的給藥劑量，仍缺乏權(quán)威指南和依據(jù)，藥品說明書也鮮有推薦，臨床主要參考國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行劑量的調(diào)整，但在實(shí)際操作中，文獻(xiàn)推薦的方案可能會(huì)由于CRRT的模式、治療時(shí)間以及患者病情不同而有所差異，因此對(duì)這些患者開展個(gè)體化、持續(xù)性的抗菌藥物劑量調(diào)整監(jiān)護(hù)具有重要意義。

2.2臨床藥師參與危重患者CRRT抗菌藥物劑量選擇的切入點(diǎn)

總結(jié)并分析以上3個(gè)案例，臨床藥師可通過以下切入點(diǎn)開展危重患者CRRT抗菌藥物劑量選擇的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①綜合分析多種因素對(duì)藥物清除的影響。影響CRRT藥物清除的因素很多，主要取決于藥物因素、機(jī)械因素以及患者機(jī)體因素等［16］。而藥物因素包括藥物的清除途徑、表觀分布容積、蛋白結(jié)合率、分子量和藥物電荷等［17］。在劑量調(diào)整過程中，臨床藥師可以根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，全面分析多種影響因素并結(jié)合最新文獻(xiàn)研究進(jìn)展，協(xié)助臨床設(shè)計(jì)合理的劑量方案，如案例1中萬古霉素、頭孢哌酮舒巴坦、替加環(huán)素給藥劑量方案的制定。②根據(jù)抗菌藥物PK/PD原則設(shè)計(jì)給藥方案。重癥患者通常存在嚴(yán)重高容量水腫、低蛋白血癥等特殊的病理生理狀態(tài)，這些病理生理變化會(huì)影響抗菌藥物的PK/PD，進(jìn)而影響抗菌藥物的目標(biāo)濃度和治療效果［18］，如案例2中美羅培南給藥方案的制定，除了考慮藥物、機(jī)械因素外，還需要充分評(píng)估患者的容量狀態(tài)、藥物對(duì)病原菌的敏感性及PK/PD指標(biāo)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)來擬定劑量方案。③監(jiān)護(hù)藥品不良反應(yīng)，提高患者用藥安全性。對(duì)于接受CRRT治療的危重患者，藥物清除率常變化不定，“通用型”的抗菌藥物劑量方案并不適用于每一個(gè)患者［19］，如肝腎功能衰竭期，可能導(dǎo)致CL降低、t1/2延長，而提高抗菌藥物的濃度可能使藥物毒性增加，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。如案例3中亞胺培南給藥劑量偏大導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作。臨床藥師在查房時(shí)，應(yīng)時(shí)刻保持對(duì)藥品不良反應(yīng)的敏感性，及時(shí)分析、排除和干預(yù)，確?；颊哂盟幇踩?。④臨床藥師對(duì)CRRT患者進(jìn)行藥物劑量調(diào)整的同時(shí)，還必須開展持續(xù)的用藥監(jiān)護(hù)。用藥監(jiān)護(hù)內(nèi)容應(yīng)包括抗菌藥物的療效、不良反應(yīng)；患者的殘余腎功能；CRRT治療模式及持續(xù)時(shí)間等。

2.3危重患者CRRT抗菌藥物劑量調(diào)整的注意事項(xiàng)

臨床藥師在參與危重患者CRRT抗菌藥物劑量調(diào)整時(shí)應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：①分布容積決定初始或負(fù)荷劑量，總清除率決定給藥間隔。藥物的負(fù)荷劑量主要取決于藥物的Vd，不需要調(diào)整；主要通過腎外器官清除的藥物，CRRT影響藥物清除較小，也無需調(diào)整劑量，如替加環(huán)素。②主要通過腎臟清除的藥物，維持劑量由其清除率決定，建議應(yīng)參考最新文獻(xiàn)進(jìn)展并結(jié)合藥物的PK參數(shù)、患者的臨床情況和CRRT機(jī)械因素等多方面情況綜合考慮。③CRRT的模式對(duì)CRRT的清除產(chǎn)生顯著影響，總體而言，藥物的濾過效率CVVHDF ＞ CVVHD ＞ CVVH［20］，而即使相同模式下超濾液流速不同，劑量方案也有差異。有相關(guān)研究已列舉了常見抗菌藥物分別在不同模式和不同超濾液流速下的推薦劑量［21-22］，在實(shí)際操作中可作參考。④有研究者證實(shí)了臨床藥師干預(yù)CRRT時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整對(duì)臨床抗感染療效有改善作用［22-23］，但仍缺少大數(shù)據(jù)的支持，有待進(jìn)一步研究排除患者個(gè)體化差異和CRRT機(jī)械因素對(duì)抗感染預(yù)后的影響。⑤目前關(guān)于CRRT時(shí)的抗菌藥物的給藥劑量，主要參考國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行劑量的調(diào)整，是否符合國人體質(zhì)有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證，筆者認(rèn)為相關(guān)部門也應(yīng)出臺(tái)相應(yīng)指南來規(guī)范CRRT時(shí)藥物劑量調(diào)整的用藥行為。⑥限于醫(yī)院目前的條件，未開展血藥濃度的監(jiān)測，只能依據(jù)最新循證資料進(jìn)行劑量調(diào)整，但最合理的給藥方案還是應(yīng)建立在血藥濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)之上。

總之，危重患者CRRT抗菌藥物的劑量選擇是臨床藥師參與臨床治療團(tuán)隊(duì)，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的一個(gè)很好的切入點(diǎn)。臨床藥師利用其藥學(xué)專業(yè)知識(shí)和CRRT抗菌藥物劑量調(diào)整相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)展，對(duì)CRRT患者開展具有針對(duì)性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)生設(shè)計(jì)個(gè)體化的給藥方案，既有助于改善CRRT患者藥物治療的現(xiàn)狀，提高CRRT患者抗菌藥物使用的安全性和有效性，也能提升臨床藥師參與臨床的作用與價(jià)值。

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Practice and experience of clinical pharmacist adjusting antibacterial dose for critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy

JIANG Jie， SHI Xia-ying， ZHANG Yi-fang， WANG Ling， SHEN Nan-nan（Department of Clinical Pharmacy， Shaoxing Municipal Hospital， Shaoxing 312000， China）

Antibacterial doses for critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy （CRRT） are complicated because of the heterogeneity among individual patients and the infuence of CRRT mechanical factors. An inappropriate dose may result in treatment failure and bacteria resistance with low blood concentration or drug toxicity with high blood concentration. In this article， cases performed pharmaceutical care by clinical pharmacists were discussed， such as carrying out special pharmaceutical care and offering individual dosing adjustment recommendations for patients receiving CRRT based on analysis of specifc clinical conditions， PK/PD parameters and literature. These measures ensure the safety and effcacy of drug use in anti-infective treatment.

Continuous renal replacement therapy； Antibacterial agent； Drug dosing adjustment； Critically ill patient；Clinical pharmacist； Pharmaceutical care

R978.1

B

1672 - 8157（2016）03 - 0182 - 04

蔣杰，男，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：jiangjie0202@163.com

（2015-12-24

2016-02-14）