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高尿酸血癥與肥胖

劉英曾勇

100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；肥胖；痛風(fēng)；機(jī)制

Correlation of hyperuricemia with obesityLiuYing,ZengYong

PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China

Correspodingauthor:ZengYong,Email:13501373114@163.com

【Key words】Hyperuricemia;Obesity;Gout;Mechanism

目前大量研究表明，高尿酸血癥(hyperuricemia)不僅導(dǎo)致痛風(fēng)，還與代謝綜合征各組分關(guān)系密切，甚至可歸為代謝綜合征組分之一，是很多與生活方式相關(guān)慢性病(如高血壓、2型糖尿病、肥胖等)的重要危險(xiǎn)因素。反之，這些代謝性疾病通過(guò)影響尿酸的代謝，導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。肥胖尤其是腹型肥胖與高尿酸血癥關(guān)系密切[1]。高尿酸血癥被認(rèn)為是肥胖和高胰島素血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而肥胖時(shí)脂肪細(xì)胞中的氧化應(yīng)激與慢性炎癥引起的脂肪因子和炎性因子不平衡則是肥胖相關(guān)胰島素抵抗和心血管疾病發(fā)展的主要機(jī)制[2]。本文就高尿酸血癥與肥胖的相關(guān)性及其與體內(nèi)代謝間的相互影響進(jìn)行闡述。

1高尿酸血癥與肥胖的關(guān)系

高尿酸血癥與肥胖密切相關(guān)，肥胖是高尿酸血癥的重要危險(xiǎn)因素，肥胖人群中高尿酸血癥的發(fā)病率更高。Framingham研究顯示男性體重增加30%，血清尿酸含量則增加1.0 mg/dl，女性體重增加50%，血清尿酸含量增加0.8 mg/dl。肥胖又可分為腹型肥胖和皮下肥胖，腹型肥胖與尿酸的關(guān)系更為密切。在對(duì)699 例糖尿病患者腹部脂肪與尿酸水平關(guān)系的研究中顯示，腹部脂肪面積與尿酸水平呈正相關(guān)，而皮下脂肪面積則與糖尿病患者尿酸無(wú)相關(guān)性[3]。陳濤[4]對(duì)中國(guó)9省市15 076名城鄉(xiāng)居民的調(diào)查數(shù)據(jù)分析顯示根據(jù)血清尿酸四分位，腹型肥胖的發(fā)生率分別為19.92%、23.53%、27.99%、39.89%，高尿酸血癥患者發(fā)生腹型肥胖的風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正常者的2.09倍(95%CI：1.89～2.33)。這些都說(shuō)明，無(wú)論從高尿酸血癥角度還是從肥胖角度，兩者關(guān)系密切。

2肥胖與高尿酸血癥相互作用的可能機(jī)制

2.1細(xì)胞及分子學(xué)機(jī)制

2.1.1尿酸對(duì)脂肪細(xì)胞的作用尿酸可以直接作用于脂肪細(xì)胞引起脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。將尿酸與3T3L-1前脂肪細(xì)胞培養(yǎng)后，尿酸可增加脂肪組織中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)，同時(shí)脂聯(lián)素產(chǎn)生則明顯減少。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1) 是尿酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其不僅在腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在脂肪細(xì)胞中也有表達(dá)?？赡芤?yàn)橹炯?xì)胞中表達(dá)URAT1，尿酸能進(jìn)入脂肪細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能障礙，促使脂肪組織脂解作用增強(qiáng)，細(xì)胞因子分泌增多，如TNF-α，白介素6(IL-6)、抵抗素，而脂聯(lián)素分泌減少，導(dǎo)致胰島素敏感性下降。同時(shí)使MCP-1表達(dá)增加，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。雖然尿酸為抗氧化劑，但在肥胖狀態(tài)下，尿酸則可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎?，并直接參與了脂肪細(xì)胞的增殖和氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress response，ROS)。脂肪細(xì)胞中的氧化應(yīng)激反應(yīng)是肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的主要原因，并且參與了心血管疾病的發(fā)生，因此脂肪細(xì)胞中高尿酸血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的作用。此外，脂代謝紊亂與尿酸代謝兩者可能存在相互影響的機(jī)制，體內(nèi)尿酸水平的升高可導(dǎo)致脂蛋白酶活性下降，影響脂質(zhì)的代謝，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪合成的脂肪細(xì)胞因子也發(fā)生了改變，影響脂肪細(xì)胞分布，使得體型及體重發(fā)生改變，向肥胖趨勢(shì)發(fā)展。

2.1.2脂肪細(xì)胞對(duì)尿酸的作用脂肪細(xì)胞不僅可以儲(chǔ)存能量，而且是人體最大的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子在能量代謝、肥胖發(fā)生中有著重要的作用。內(nèi)臟脂肪素(visfatin)、瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponection)以及代謝性疾病相關(guān)的脂肪內(nèi)分泌激素均影響尿酸的代謝。在肥胖患者中，除脂聯(lián)素水平下降外，其他脂肪因子的水平均較正常人升高。因此最新的專家共識(shí)提出腹型肥胖是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，脂肪因子在其中起了重要作用。

2.2病理與生理機(jī)制

2.2.1高尿酸血癥、肥胖與IR之間的關(guān)系盡管目前有很多研究探討高尿酸血癥與IR的關(guān)系，但二者之間確切的病因機(jī)制尚不清楚。Nakagawa等[5]發(fā)現(xiàn)尿酸導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，阻斷乙酰膽堿介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶缺乏可導(dǎo)致IR和代謝綜合征。尿酸通過(guò)降低血管內(nèi)NO的生物利用度和減少NO的生成，導(dǎo)致IR，因此，高尿酸血癥可能在IR的病理生理機(jī)制中起著重要的作用。反之，IR通過(guò)影響腎臟對(duì)尿酸的排泄而導(dǎo)致高尿酸血癥。目前認(rèn)為是胰島素通過(guò)影響腎的近曲小管對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響尿酸的代謝。因此，高尿酸血癥與IR兩者之間相互作用，互為因果。同樣，肥胖與高尿酸血癥可能均與IR相關(guān)，IR可能在兩者之間的相互作用起著紐帶的作用。

2.2.2肥胖引起血尿酸增加的機(jī)制

(1)肝臟合成增加的機(jī)制首先肥胖患者飲食增加，消耗減少，造成過(guò)多的脂肪在皮下、腹部或內(nèi)臟器官蓄積，可以增加新陳代謝中核酸總量，通過(guò)嘌呤的代謝，從而導(dǎo)致尿酸合成增加。再者內(nèi)臟脂肪的蓄積作用參與了尿酸水平的增加，其機(jī)制可能是內(nèi)臟脂肪具有較強(qiáng)的脂肪生成與脂解作用，內(nèi)臟脂肪過(guò)多積累，產(chǎn)生大量的FFA，通過(guò)門靜脈被肝臟攝取。在肝臟的酰基輔酶A(acyl-CoA)合成酶的作用下，合成過(guò)多的中性脂肪；而過(guò)多的FFA將加重肝臟的IR。這些原因均導(dǎo)致甘油醛-3-磷酸脫氫酶(G-3-PDH)活性降低和3-磷酸甘油醛代謝延遲，使輔酶Ⅱ介導(dǎo)的由5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)進(jìn)行的從頭合成系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致三酰甘油的合成及尿酸產(chǎn)生增加[6]。

(2)腎臟排泄減少的機(jī)制 研究表明肥胖對(duì)腎臟的功能，有不同程度的影響，具體機(jī)制還不是很清楚，可能有以下幾個(gè)原因。

1)IR是使腎臟尿酸排泄減少的主要原因。之前提到，肥胖可以導(dǎo)致IR，IR直接作用于腎的近曲小管細(xì)胞，使其表面的泵的活性亢進(jìn)，促進(jìn)腎小管Na+-H+交換增加，從而使尿液中Na+的重吸收和H+的排泄增強(qiáng)，導(dǎo)致水鈉潴留和尿液酸化。尿液的H+通過(guò)陰離子交換系統(tǒng)來(lái)吸收有機(jī)酸等陰離子，后者再通過(guò)URAT1來(lái)吸收尿酸，使尿酸重吸收增加，排泄減少。

2)部分肥胖患者會(huì)出現(xiàn)肥胖相關(guān)性腎病，可能與內(nèi)臟性肥胖的直接壓迫作用、血流動(dòng)力學(xué)改變和高脂血癥等有一定關(guān)系，長(zhǎng)期作用會(huì)促進(jìn)腎小球的損害，甚至腎小球動(dòng)脈硬化，使腎血流量減少，而尿酸的排泄與腎血流呈正比，尿酸排泄障礙，同時(shí)腎小管排泌尿酸減少而使血尿酸升高。

3)當(dāng)勞累、饑餓時(shí)，肥胖患者動(dòng)用存積的脂肪來(lái)產(chǎn)生熱量供機(jī)體活動(dòng)的需要，此時(shí)脂肪分解產(chǎn)生的酮體阻礙了血尿酸的排泄，間接地使血尿酸水平增高；同時(shí)游離的脂肪酸代謝誘導(dǎo)代謝綜合征，降低了尿酸的排泄，也使血尿酸增高。

(3) 脂肪因子的內(nèi)分泌作用

1)內(nèi)脂素：內(nèi)脂素主要來(lái)源于內(nèi)臟脂肪，與皮下脂肪關(guān)系不大。內(nèi)脂素與體重、腰圍、臀圍、BMI、腰臀比、空腹血糖呈正相關(guān)[7]。內(nèi)臟脂肪素的主要生物學(xué)功能是模擬胰島素的作用，調(diào)節(jié)脂代謝和分泌作用。內(nèi)臟脂肪素對(duì)尿酸代謝的影響可能通過(guò)：1) 模擬胰島素的內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)外周組織的胰島素敏感性，加速葡萄糖合成三酰甘油；2) 內(nèi)臟脂肪素旁分泌和自分泌功能可以促進(jìn)內(nèi)臟脂肪的堆積。故它可以降低血糖的同時(shí)加重肥胖。所以內(nèi)臟脂肪素可能是從胰島素和內(nèi)臟脂肪的堆積兩方面來(lái)增加血尿酸水平。

2)瘦素：瘦素是由肥胖基因編碼，由脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽激素。資料顯示人血清瘦素與血清尿酸水平呈正相關(guān)性，提示瘦素可能參與了尿素的代謝。推測(cè)瘦素導(dǎo)致高尿酸的可能機(jī)制為：影響腎臟對(duì)尿酸的清除，而尿酸反過(guò)來(lái)也會(huì)影響腎臟對(duì)瘦素的清除并增加瘦素基因的表達(dá)；高瘦素血癥促使高胰島素血癥和IR的發(fā)生，而IR可導(dǎo)致肝臟脂肪酸合成增加，嘌呤代謝增加，尿酸的生成增加；高胰島素血癥促使腎小管對(duì)鈉和尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥。

3)脂聯(lián)素：脂聯(lián)素被認(rèn)為是細(xì)胞胰島素的增敏劑，肥胖患者存在IR且其脂聯(lián)素水平較正常者低。尿酸與脂聯(lián)素關(guān)系比較明確，在校正年齡、吸煙、飲酒、BMI、血壓、HOMA-IR、血脂后，脂聯(lián)素水平與血尿酸呈負(fù)相關(guān)[8]。另外當(dāng)脂聯(lián)素分泌受到抑制后，血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，加重IR，進(jìn)一步引起尿酸水平升高。

4) 其他脂肪因子：增大的脂肪細(xì)胞還可以分泌多種脂肪細(xì)胞因子，包括IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A等。在肥胖以及IR的人體內(nèi)，循環(huán)的脂肪細(xì)胞因子水平升高；與其他脂肪庫(kù)相比，腹內(nèi)的脂肪庫(kù)產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞因子數(shù)量更大。脂肪因子通過(guò)加速炎性細(xì)胞和血管細(xì)胞凋亡和壞死，促使合成尿酸所需的原料增加，從而導(dǎo)致尿酸水平升高。脂肪因子還可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶生成增加，引起血尿酸水平升高。另外這些脂肪因子通過(guò)影響胰島素對(duì)葡萄糖以及脂肪的代謝作用引起IR，最終導(dǎo)致尿酸的生成和腎小管對(duì)尿酸的重吸收增加。

3高尿酸血癥和肥胖的防治

雖然目前高尿酸血癥與肥胖相互作用的具體機(jī)制未明確，但痛風(fēng)、高尿酸血癥與肥胖、代謝綜合征的關(guān)系密切是臨床所明確的。痛風(fēng)和肥胖都常伴有不良的生活飲食習(xí)慣，它們的發(fā)病率也都呈逐年上升的趨勢(shì)，二者共同存在時(shí)會(huì)加重疾病的進(jìn)展。肥胖合并高尿酸血癥尿酸人群中，減重是降低尿酸水平的一種有效的非藥物治療方法[9]。關(guān)注血尿酸水平的同時(shí)也需要重視脂質(zhì)代謝紊亂的防治，對(duì)痛風(fēng)患者在用藥同時(shí)進(jìn)行合理飲食結(jié)構(gòu)、適量的運(yùn)動(dòng)、控制體重特別是關(guān)注臀圍、腹圍增長(zhǎng)變化等健康干預(yù)，或許可以在一定程度上降低高尿酸血癥的發(fā)生，減少高尿酸血癥人群發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)，甚至其他心腦血管和代謝性疾病的發(fā)生率。

血尿酸水平降低可以改善肥胖、心血管疾病、代謝綜合征等的臨床結(jié)局[10]，但缺乏強(qiáng)有力的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持。因此，干預(yù)高尿酸血癥是否有益于延緩肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，是否可減少肥胖等心血管高危人群的終點(diǎn)事件，目前尚缺乏前瞻性、大規(guī)模的研究，還有待進(jìn)一步大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

4小結(jié)

尿酸不僅是作為嘌呤代謝產(chǎn)物，在某種程度上其有類似細(xì)胞因子的促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用，因而也可能作為肥胖等慢性病的始動(dòng)因子之一。隨著肥胖和高尿酸血癥發(fā)病率的增加，肥胖合并高尿酸血癥的人群也在不斷增加，這給慢性疾病防治帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。今后可以針對(duì)尿酸與肥胖之間的關(guān)系做深入研究，為防治這類疾病提供新途徑。

參考文獻(xiàn)

[1] Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk[J]. New Engl J Med, 2008, 359(17): 1811-1821.

[2] Yoo TW, Sung KC, Shin HS, et al. Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome[J]. Circ J, 2005,69(8):928-933.

[3] Kim TH, Lee SS, Yoo JH, et al. The relationship between the regional abdominal adipose tissue distribution and the serum uric acid levels in people with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr, 2012,4(1): 3.

[4] 陳濤. 尿酸水平與代謝綜合征相關(guān)性研究[D].中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2009.

Chen T. Correlation study of uric acid level and metabolic syndrome[D]. Peking Union Medical College, 2009.

[5] Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2006, 290(3): 625-631.

[6] 李慧，劉小青，張冰，等. 菊苣有效組分對(duì)高甘油三酯和高尿酸血癥并高血糖大鼠脂代謝的影響.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008, 6(2): 157-162.

Li H, Liu XQ, Zhang B, et al. Effects of active component in Cichorii on lipid metabolism of rat with hypertriglyceridemia complicated by hyperuricemia and hyperglycemia[J]. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, 2008, 6(2): 157-162.

[7] 范歆,肖常青.瘦素與相關(guān)疾病[J].醫(yī)學(xué)綜述,2007,13(09):703-704.

Fan X,Xiao C. Leptin and related diseases [J]. Med Rev, 2007,13(09):703-704.

[8] Bo S, Gambino R, Durazzo M, et al. Associations between serum uric acid and adipokines, markers of inflammation, and endothelial dysfunction[J]. J Endocrinol Invest, 2008, 31(6): 499-504.

[9] Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda A, et al. Changes in waist circumference and body mass index in relation to changes in serum uric acid in Japanese individuals[J]. J Rheumatol, 2010, 37(2): 410-416.DOI: 10.3899/jrheum.090736.

[10] Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, et al. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial[J]. Am J Kidney Dis, 2015, 65(4): 543-549. DOI: 10.1053/j.ajkd.2014.11.016.

(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016-01-28)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.004

通訊作者：曾勇，電子郵箱：13501373114@163.com

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