李　麗，徐　東，張奉春，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種炎癥性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、外周多關(guān)節(jié)的慢性炎性病變。同時(shí)也是一種系統(tǒng)性疾病，可以出現(xiàn)胸膜炎、心肌炎、肺炎、神經(jīng)炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，關(guān)節(jié)外病變的出現(xiàn)常預(yù)示疾病預(yù)后不良。而其中血管炎是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，患者常出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，預(yù)后差，早期發(fā)現(xiàn)及有效的治療顯得尤為重要。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎患者的臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

對(duì)象

回顧性分析2004年3月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷采用美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎的界定

(1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)皮膚潰瘍或肢體壞疽、鞏膜炎、多發(fā)神經(jīng)炎、腎臟損害、心肌炎、腸道潰瘍、肺血管炎等；(2)以上損害都不能以其他原因(如藥物、淀粉樣變、糖尿病、下肢靜脈曲張等)解釋[2]。

觀察指標(biāo)

包括性別、年齡、病程；臨床癥狀及體征；實(shí)驗(yàn)室檢查；治療以及出院時(shí)轉(zhuǎn)歸。

結(jié)　　果

一般情況

2004年3月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院住院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者共728例，其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎22例，住院發(fā)生率為3.0%。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎男女比例5∶17；年齡49～72歲，平均(62±5)歲。病程6個(gè)月至30年，平均9.6年，其中病程大于5年14例(63.6%)。

臨床表現(xiàn)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎22例患者入院時(shí)均表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)腫痛為主，包括掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)炎受累；顳頜關(guān)節(jié)受累者6例(27.3%)；中大關(guān)節(jié)受累患者中5例(22.7%)膝關(guān)節(jié)受累、3例(13.6%)髖關(guān)節(jié)受累?；颊呷朐簳r(shí)關(guān)節(jié)功能分級(jí)4級(jí)者18例(81.8%)，3級(jí)者4例(18.2%)。X線分期為Ⅲ期者9例(40.9%)，Ⅳ期者13例(59.1%)。部分患者伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，包括貧血14例(63.6%)、發(fā)熱6例(27.3%)、肺間質(zhì)纖維化5例(22.7%)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎最常見的癥狀是皮膚潰瘍(14例，63.6%)和肢體壞疽(4例，18.2%)，多發(fā)神經(jīng)損害8例(36%)，鞏膜炎/角膜潰瘍3例(14%)，心肌損害1例(5%)，腸道潰瘍1例(5%)，肺血管炎1例(5%)。其中3個(gè)系統(tǒng)同時(shí)受累者2例(9%)，分別為皮膚潰瘍、多發(fā)神經(jīng)損害、肢體壞疽同時(shí)存在及皮膚壞疽、角膜潰瘍及多發(fā)神經(jīng)損害并存；兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)受累者7例(31.8%)，其中皮膚潰瘍、多發(fā)神經(jīng)損害、肢體壞疽并存最常發(fā)生。

實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者血管炎診斷時(shí)紅細(xì)胞沉降率為(84±14) mm/1 h、C反應(yīng)蛋白為(84±23) mg/L，均明顯升高；類風(fēng)濕因子均為陽性[(524±248) kU/L]；17例患者進(jìn)行了抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP)檢測，其中陽性[(1 045±265) U/ml]16例(94%)；14例患者進(jìn)行了抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗可溶性抗原(extractable nucler antigen，ENA)檢測，其中ANA陽性6例(43%)，2例(14.3%)為1∶80，4例(28.6%)為1∶320。而抗ENA均為陰性。12例患者進(jìn)行了抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)檢測，其中核周型(P-ANCA)陽性2例(17%)，均伴有肺間質(zhì)纖維化。

治療及轉(zhuǎn)歸

22例患者入院前均未正規(guī)應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。全部患者出現(xiàn)血管炎后均接受大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療，存在皮膚血管炎患者同時(shí)給予抗凝、改善循環(huán)等對(duì)癥治療。其中2例肢體壞疽、2例多發(fā)神經(jīng)損害、1例皮膚并發(fā)角膜潰瘍、1例肺血管炎患者予大劑量激素沖擊治療(甲潑尼龍1 g/d，共3 d)；4例予以潑尼龍2 mg·kg-1·d-1；12例予潑尼龍1 mg·kg-1·d-1治療。16例患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)靜脈治療，其中2例加用雷公藤多甙、2例加用環(huán)孢素A治療；余6例應(yīng)用依那西普皮下注射治療，其中2例聯(lián)合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)口服治療。22例中4例患者靜脈輸注人免疫球蛋白球蛋白。1例進(jìn)行外科截肢手術(shù)。住院時(shí)間平均(20±8) d，所有患者均好轉(zhuǎn)出院，無死亡病例。

討　　論

血管炎是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床發(fā)病率為1%～5%，但尸檢顯示發(fā)病率可高達(dá)25%[3]。本研究表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)血管炎在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者中發(fā)生率為3%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。史玉媛[4]報(bào)道12例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎患者病程大于5年10例，且多見于活動(dòng)期患者，而本研究數(shù)據(jù)提示近2/3患者病程大于5年，且血管炎發(fā)病時(shí)有多個(gè)小關(guān)節(jié)腫痛、炎癥指標(biāo)明顯升高，亦提示疾病活動(dòng)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)所有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎患者均為關(guān)節(jié)X線分期Ⅲ～Ⅳ期、功能分級(jí)3～4級(jí)的患者，且之前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療不規(guī)律，提示長期炎癥未得到控制可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎的危險(xiǎn)因素。故提倡對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不僅應(yīng)該早期診治，同時(shí)需正規(guī)治療，力求盡快達(dá)到疾病緩解及長期維持緩解或低疾病活動(dòng)度。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎常有多種臨床表現(xiàn)，包括皮疹、甲周小面積皮膚梗死、指端壞疽、腿部潰瘍、指端感覺神經(jīng)功能障礙、突發(fā)的單神經(jīng)病變、肺泡炎、胸膜炎、心包炎、腎臟表現(xiàn)為壞死性血管炎等。其中指壞死和神經(jīng)病變是較嚴(yán)重的血管炎表現(xiàn)，可能快速進(jìn)展[5]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但免疫系統(tǒng)失調(diào)和體液免疫作用可能參與發(fā)病過程。有研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)免疫復(fù)合物參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性并發(fā)癥和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的發(fā)病[6]。而另一項(xiàng)研究表明，在皮膚壞死和手指壞疽的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中可以檢測到冷纖維蛋白原升高，并認(rèn)為其與惡化壞死性皮膚損傷有關(guān)[7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎由于Th1介導(dǎo)的腫瘤壞死因子α、細(xì)胞間黏附分子(intercelluar adhesion molecule，ICAM)-1明顯增加，損害血管周圍細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，從而發(fā)生血管損傷[8]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為肌肉無力、疼痛和麻木，有不同程度的后遺癥，如肌萎縮、足下垂等，早期或輕微的神經(jīng)病變往往被關(guān)節(jié)疼痛等癥狀掩蓋，診斷起來比較困難，而肌電圖檢查則能客觀反映周圍神經(jīng)和肌肉的功能狀態(tài)。曾學(xué)軍等[9]報(bào)道5例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴周圍神經(jīng)病變患者，均為多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，部分患者起病隱匿，需通過查體和肌電圖等輔助檢查才能診斷。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血管炎表現(xiàn)為關(guān)節(jié)外癥狀，常因首診于其他科室，不易被臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí)，造成臨床診斷困難及漏診。本組病例中3例皮膚潰瘍及2例肢端壞疽患者曾被診斷為皮膚感染、閉塞性脈管炎，經(jīng)過反復(fù)抗感染及改善循環(huán)等治療后病情無好轉(zhuǎn)才就診于風(fēng)濕免疫科，入院后經(jīng)過激素及免疫抑制劑治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)。因此對(duì)于活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)的一些關(guān)節(jié)外表現(xiàn)治療效果不理想時(shí)，需考慮是否由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致，應(yīng)早期至免疫科就診。

關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎的治療，研究顯示大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和CTX是有效的，并且可以達(dá)到長期控制病情和減少激素用量的目的[2]。靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎中的效果尚不是特別清楚，但一個(gè)針對(duì)相關(guān)性血管炎的研究提示靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白有減少整體疾病活動(dòng)度的好處，但效果在3個(gè)月后減弱[10]。本研究中4例患者在應(yīng)用激素的同時(shí)靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白治療均獲得了良好的療效。對(duì)于腫瘤壞死因子抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎的作用目前存在著爭議。有研究顯示，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎引起的多發(fā)性單神經(jīng)炎和足下垂，英夫利昔單抗擁有很好的療效和安全性[11-12]；法國學(xué)者報(bào)道了2例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎導(dǎo)致下肢潰瘍患者，在多種免疫抑制劑(CTX、AZA、MTX)治療無效的情況下，分別應(yīng)用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗成功治愈了下肢潰瘍[13]。Zandavalli等[14]報(bào)道了3例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)潰瘍性角膜炎的患者在使用大劑量糖皮質(zhì)激素及傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療失敗后，使用英夫利昔單抗后病情好轉(zhuǎn)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用英夫利昔單抗和依那西普出現(xiàn)藥物誘發(fā)的血管炎的發(fā)生率分別為29%和6%[15]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，部分應(yīng)用腫瘤壞死因子α抑制劑治療的自身免疫性疾病患者出現(xiàn)了腫瘤壞死因子α抑制劑介導(dǎo)的血管炎[16]，其最常見的皮膚損害為紫癜、潰瘍、結(jié)節(jié)或皮疹，停用腫瘤壞死因子α抑制劑后超過90%的患者皮膚損害可以緩解。另外，腫瘤壞死因子α抑制劑可能使體內(nèi)自身抗體發(fā)生變化導(dǎo)致細(xì)胞因子失衡，發(fā)生類狼瘡樣反應(yīng)和血管炎[17-18]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用腫瘤壞死因子α抑制劑不僅可以改善關(guān)節(jié)癥狀，由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎導(dǎo)致的皮膚潰瘍也能得到了改善，未發(fā)生任何不良反應(yīng)。由于目前的研究數(shù)據(jù)有限，對(duì)于腫瘤壞死因子α抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)血管炎是否能夠從中獲益還有待進(jìn)一步研究。

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