網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2014-12-4 13:45網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.006.html

缺血性腦中風(fēng)中與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展

黃志英1，2，張曉旭1，3，孫文利1，3，陳暢1，李德鳳1，方婧1，付梅紅1，劉慶山4，顏天華2，李韶菁1

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100700；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京210009；3.河北大學(xué)藥學(xué)院，河北 保定071002；4.中央民族大學(xué)中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院，北京100081)

中國圖書分類號(hào)：R-05；R329.24；R364.5；R743.3

摘要：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是機(jī)體微環(huán)境的重要組成結(jié)構(gòu)和功能單位，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激成為近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)。該文主要針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在缺血性腦中風(fēng)中的作用及相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，特別對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)腦中風(fēng)炎癥反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的整理和總結(jié)，以期為缺血性中風(fēng)的防治提供新的研究思路。

關(guān)鍵詞：缺血性腦中風(fēng)；神經(jīng)元損傷；微環(huán)境；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；炎癥；相關(guān)信號(hào)通路

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.006

文章編號(hào)：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A1001-1978(2014)01-0023-04

收稿日期:2014-09-24,修回日期:2014-11-20

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81274133，81303261);國家科技重大專項(xiàng)(重大新藥創(chuàng)制)資助項(xiàng)目(No 2012ZX09103201-055)

作者簡介：黃志英(1990-)，女，碩士生，研究方向：心腦血管藥理學(xué)，E-mail：zhiyinghuang1990@163.com；

Abstract：Endoplasmic reticulum plays a key role in both basic structure formation and function performance of microenvironment. Endoplasmic reticulum homeostasis unbalance caused by endoplasmic reticulum stress has become a hot research topic in recent years. This paper focuses on the role of endoplasmic reticulum stress in ischemic stroke. Research progress of related signaling pathways were reviewed, especially mechanisms through which endoplasmic reticulum stress trigger the inflammatory reaction, so as to provide a new research method for prevention of ischemic stroke.

李韶菁(1974-)，女，博士，副研究員，研究方向：中藥組效關(guān)系和分子藥理學(xué)，E-mail：shaojingli2004@126.com

腦中風(fēng)又稱腦血管意外或腦卒中，是一種具有嚴(yán)重危害的腦血管疾病[1]。中風(fēng)具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高以及并發(fā)癥多的特點(diǎn)，同冠心病、癌癥并列為威脅人類健康的三大疾病。腦中風(fēng)主要分為缺血性和出血性腦中風(fēng)兩種類型，而大約 80%以上的腦中風(fēng)是因腦血管栓塞所致的缺血引起的，因此臨床藥物治療主要針對(duì)缺血性腦中風(fēng)。

缺血性腦中風(fēng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理過程涉及能量代謝障礙、過氧化、鈣超載、興奮性氨基酸毒性等多種機(jī)制。腦缺血通常會(huì)繼發(fā)一系列應(yīng)激級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如缺血環(huán)境激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放TNF-α、IL-1β和IL-6[2]等炎性因子以及其他可能的細(xì)胞毒性分子如NO、ROS等。炎性趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白 (Monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)[3]表達(dá)增加，白細(xì)胞浸潤，又進(jìn)一步釋放各種炎癥介質(zhì)，加重腦損傷。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為人體主要的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，在蛋白質(zhì)折疊、糖原代謝、脂類合成、鈣儲(chǔ)存及穩(wěn)態(tài)的維持中具有重要作用，也是多種細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞的共同場所，更是機(jī)體微環(huán)境的重要組成結(jié)構(gòu)和功能單位。在細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境應(yīng)激因子如缺糖、缺氧、氧自由基、毒胡蘿卜素等的刺激下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)反應(yīng)。ERS參與了多種疾病病理過程，有大量文獻(xiàn)報(bào)道ERS與心腦血管疾病和癌癥等關(guān)系密切，ERS已經(jīng)成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)[4-5]。然而，目前，ERS在缺血性腦中風(fēng)中的作用并不十分明確，它如何通過某些特定通路與炎癥反應(yīng)偶聯(lián)介導(dǎo)缺血性腦中風(fēng)損傷的相關(guān)病理過程仍需深入研究。本文在對(duì)缺血性腦中風(fēng)中與ERS相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行闡述的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)與ERS相關(guān)的炎癥信號(hào)通路進(jìn)行探討和綜述。

1缺血性腦中風(fēng)與ERS相關(guān)通路

1.1缺血性腦中風(fēng)中ERS相關(guān)經(jīng)典信號(hào)通路在缺血性腦中風(fēng)，神經(jīng)元缺糖缺氧可能是觸發(fā)ERS的主要原因。能量的缺乏，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少、BIP與未折疊蛋白結(jié)合的效率降低、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯(cuò)誤折疊蛋白的積累，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。與此類似，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase, SERCA)失效導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣耗竭，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白的損傷。細(xì)胞外組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，tPA)破壞NMDA受體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣流入細(xì)胞質(zhì)，胞質(zhì)鈣受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蘭尼堿受體(ryanodine receptor, RyR)的介導(dǎo)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放，進(jìn)一步加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣耗竭。對(duì)于嚴(yán)重受損的神經(jīng)元，胞質(zhì)鈣濃度升高最終會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[6]。

1.2缺血性腦中風(fēng)中與ERS相關(guān)其他信號(hào)通路

1.2.1ERS與鈣庫操縱性鈣內(nèi)流一種名為鈣庫操縱性鈣內(nèi)流(store operated Ca2+entry,SOCE)的調(diào)控通路在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣平衡的調(diào)控中起著重要作用。SCOE是一種依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭激活的Ca2+內(nèi)流現(xiàn)象，主要由細(xì)胞膜上的鈣庫操縱性鈣通道(store operated Ca2+channel，SOC)、Orai蛋白以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的基質(zhì)相互作用因子 (stromal interaction molecule 1，STIM1 )介導(dǎo)[7]。

STIMl作為Ca2+感受器，可將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+濃度變化信息傳遞至膜上的SOC[8]。靜息時(shí)，STIMl定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，面向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的EF區(qū)域與鈣庫中的Ca2+結(jié)合，使STIMl處于穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+濃度降低時(shí)，STIMl與Ca2+分離，并成簇匯集易位至質(zhì)膜，與SOC功能性亞基如瞬時(shí)受體電位離子通道蛋白 (transient receptor potential C, TRPC)結(jié)合，通道開放，胞外Ca2+流入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。Orai蛋白也位于細(xì)胞膜上，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭時(shí)，STIM1與Orai蛋白結(jié)合，Orai通道開放，鈣內(nèi)流，整個(gè)過程和SOC-STIM1介導(dǎo)的鈣內(nèi)流過程類似。

通過對(duì)鈣庫操縱性鈣內(nèi)流的研究，發(fā)現(xiàn)鈣庫操縱性鈣內(nèi)流理論上有利于減輕甚至逆轉(zhuǎn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭，進(jìn)而阻斷下游的未折疊蛋白反應(yīng)。因此若能找到SOC、Orai激動(dòng)劑或者能提高STIM1活性的物質(zhì)，就有可能降低腦缺血繼發(fā)ERS對(duì)腦組織造成的損傷。

1.2.2Keap1-Nrf2-ARE通路核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2以ARE信號(hào)通路介導(dǎo)并激活多種抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶基因的轉(zhuǎn)錄，從而減輕ROS和親電子物質(zhì)引起的細(xì)胞損傷，維持機(jī)體氧化-抗氧化的生理平衡[9]。Keap1-Nrf2-ARE通路的激活減弱ROS引起的ERS。Wang等[10]的實(shí)驗(yàn)也表明Keap1-Nrf2-ARE通路的激活可以明顯減少ERS標(biāo)志性蛋白GADD153/CHOP的表達(dá)。

2缺血性腦中風(fēng)中ERS繼發(fā)的炎癥反應(yīng)

2.1ERS觸發(fā)炎癥反應(yīng)的經(jīng)典通路缺血性腦中風(fēng)缺血缺氧引起細(xì)胞內(nèi)離子失衡、能量代謝紊亂，進(jìn)而激發(fā)ERS和炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)是缺血性腦中風(fēng)的重要病理基礎(chǔ)，而ERS與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，可通過多種機(jī)制相互偶聯(lián)，如ROS的產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB以及JNK的活化，可用Fig 1表示如下。

Fig 1Classical inflammatory pathways related to endoplasmic reticulum stress

2.2ERS與炎癥相關(guān)的其他通路

2.2.1AMF/GP78通路自分泌游動(dòng)因子(autocrine motility factor，AMF)，最早發(fā)現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞中[11]。GP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種跨膜鑲嵌蛋白質(zhì)，最初作為自分泌游動(dòng)因子受體 (autocrine motility factor receptor, AMFR)被發(fā)現(xiàn)。后證明，GP78是泛素連接酶(E3)家族中的一種，其位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性蛋白降解(endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD)過程[12]。

AMF與GP78相互作用，能夠增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界不利刺激的能力，提高局部組織缺氧、缺血后及繼發(fā)炎癥反應(yīng)中細(xì)胞的存活率。AMF與GP78相互作用，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用的機(jī)制主要有兩種，一種是抑制ERS反應(yīng)，另一種是減少線粒體碎片化。AMF與GP78結(jié)合能夠抑制IP3活化或者毒胡蘿卜內(nèi)酯誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣濃度上升，避免ERS反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[13]。Shankar 等[14]的研究表明GP78能誘導(dǎo)線粒體融合蛋白1和2(Mitofusin1/2,Mfn1/2)降解，促進(jìn)線粒體分裂。而在PI3K等的介導(dǎo)下，AMF先與GP78結(jié)合再通過胞吞作用進(jìn)入滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這一過程會(huì)抑制GP78誘導(dǎo)的線粒體分裂，有利于提高細(xì)胞對(duì)不利刺激的抵御能力。

2.2.2 SDF-1/CXCR4軸基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)由基質(zhì)細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生，并在胚胎生長發(fā)育期，為B淋巴細(xì)胞的生成、骨髓髓系細(xì)胞的生成、神經(jīng)元形成和心血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)展所必須，能與CX趨化因子受體4(CX chemokine receptor 4，CXCR4)特異性結(jié)合，促進(jìn)血管增生[15]。SDF-1與VEGF的表達(dá)之間存在相互促進(jìn)的作用。另外，組織缺血時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)也會(huì)誘導(dǎo)SDF-1表達(dá)[16]。

除了促血管增生，恢復(fù)缺血腦組織供血外，SDF-1還能抑制缺血區(qū)ERS反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡以及炎癥的發(fā)生，其涉及機(jī)制可能有STAT3 的活化、AMP表達(dá)的上調(diào)[17-18]。

2.2.3Kir6.1/K-ATP通路ATP敏感的鉀離子通道在眾多大腦疾病如腦中風(fēng)的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，Kir6.1是組成鉀離子通道的重要亞基之一。Dong等[19]的研究發(fā)現(xiàn)Kir6.1基因敲除鼠在腦缺血/再灌注后出現(xiàn)神經(jīng)障礙，膠質(zhì)細(xì)胞過度活化、血腦屏障破壞。此外，Kir6.1基因缺陷鼠ERS反應(yīng)更強(qiáng)烈、促炎因子如TNF-α、IL-1β表達(dá)水平更高。因此，Kir6.1基因可能通過減弱缺血后ERS以及炎癥反應(yīng)而降低缺血/再灌注損傷。

2.2.4Bim/A1失衡與ERS輕度的ERS反應(yīng)和低濃度促炎因子IL-1β之間交互作用，通過IRE1α/XBP1通路加劇胰島β細(xì)胞炎性反應(yīng)。在研究細(xì)胞因子的促凋亡作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，環(huán)匹阿尼酸CPA誘導(dǎo)的ERS會(huì)提高IL-1β在鼠胰島β細(xì)胞中的促凋亡作用。XBP1基因敲除不會(huì)阻斷β細(xì)胞的凋亡，表明導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡的通路之間的相互獨(dú)立。促凋亡唯BH3結(jié)構(gòu)域Bim蛋白在細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起著核心作用，這種促凋亡作用會(huì)被4種抗凋亡Bcl-2蛋白Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1和A1抵抗。CPA+IL-1β誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡伴隨Bim表達(dá)增加，以及A1表達(dá)減少。Bim沉默能保護(hù)細(xì)胞避免出現(xiàn)CPA+IL-1β誘導(dǎo)的凋亡，然而A1敲除會(huì)加重細(xì)胞凋亡。在任何條件下，Bim抑制都能對(duì)抗A1沉默導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。

輕度的ERS反應(yīng)破壞促炎Bim和抗炎Bcl-2蛋白之間的平衡，繼發(fā)胰島β細(xì)胞在IL-1β誘導(dǎo)下的凋亡與炎癥反應(yīng)[20]。在缺血性腦中風(fēng)，ERS也有可能通過破壞Bim/Bcl-2平衡加重腦缺血損傷。因此Bim/Bcl-2有可能是腦中風(fēng)治療的新靶點(diǎn)。

2.2.5大腦多巴胺能神經(jīng)營養(yǎng)因子CDNFCheng 等[21]用大腦多巴胺能神經(jīng)營養(yǎng)因子(cerebral dopamine neurotrophic factor,CDNF)慢病毒載體轉(zhuǎn)染星形膠質(zhì)細(xì)胞后，細(xì)胞中CDNF 過表達(dá)。衣霉素觸發(fā)ERS反應(yīng)，使細(xì)胞乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)分泌相應(yīng)增加。CDNF過表達(dá)組，LDH分泌明顯比非CDNF過表達(dá)的對(duì)照組要少，表明CDNF能減輕ERS誘導(dǎo)的星型膠質(zhì)細(xì)胞損傷。衣霉素觸發(fā)ERS后，相關(guān)促炎因子mRNA分泌和表達(dá)水平提高，而CDNF過表達(dá)能抑制這一過程。因此，CDNF通過干涉ERS反應(yīng)進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)，對(duì)減弱缺血缺氧對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞造成的損傷有重要作用。

3小結(jié)與展望

ERS與炎癥反應(yīng)是缺血性腦中風(fēng)過程中神經(jīng)元損傷和修復(fù)的重要環(huán)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為一種重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，能通過多條通路對(duì)腦中風(fēng)狀態(tài)下缺血缺氧的腦組織微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)。眾多研究已經(jīng)表明，疾病狀態(tài)下ERS反應(yīng)的過度激活并不利于受損組織的修復(fù)，其原因之一就是強(qiáng)烈的ERS反應(yīng)直接觸發(fā)下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放大量炎性介質(zhì)，對(duì)機(jī)體造成不可逆損傷。因此尋找腦中風(fēng)發(fā)生過程中ERS相關(guān)炎性反應(yīng)通路并對(duì)其加以調(diào)控對(duì)缺血性腦中風(fēng)的治療有積極的意義。

綜上可知，ROS、Ca2+、GRP78、NF-κB、AP-1分子在調(diào)控腦缺血后ERS相關(guān)炎癥反應(yīng)中起著重要作用，是缺血性腦中風(fēng)治療和評(píng)價(jià)的經(jīng)典靶點(diǎn)[22]。除了上述經(jīng)典的通路外， AMF/GP78通路、SDF-1/CXCR4、Kir6.1/K-ATP、Bim/A1、CDNF等也可能參與腦缺血過程的發(fā)生，調(diào)節(jié)腦缺血后ERS相關(guān)炎癥反應(yīng)，但目前具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)行更深入的研究。抑制ERS以及相關(guān)炎性通路能為腦中風(fēng)的研究提供重要理論基礎(chǔ)，有望阻止腦缺血后的病理過程，為腦中風(fēng)的治療和藥物發(fā)現(xiàn)提供新思路。

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Research progress of inflammation reaction related to endoplasmic

reticulum stress in ischemic endoplasmic reticulum stress

HUANG Zhi-ying1，2，ZHANG Xiao-xu1，3，SUN Wen-li1，3，CHEN Chang1, LI De-feng1，

FANG Jing1，F(xiàn)U Mei-hong1，LIU Qing-shan4，YAN Tian-hua2，LI Shao-jing1

(1.InstituteofChineseMateriaMedica,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 2.Collegeof

Pharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu210009,China;3.CollegeofPharmacy,HebeiUniversity,Baoding

Hebei071002,China;4.MinorityTraditionalMedicalCenter,MinzuUniversityofChina,Beijing100081,China)

Key words： ischemic stroke; neuron injury; microenvironment; endoplasmic reticulum stress; inflammation; related signal pathways