劉印欽 馮慶箐 李永林 吳昆

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期三陰乳腺癌臨床觀察

劉印欽 馮慶箐 李永林 吳昆

目的 觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期三陰乳腺癌的療效和安全性。方法 采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療78例晚期三陰乳腺癌，評(píng)價(jià)治療的客觀有效率、臨床獲益率、無進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)。結(jié)果 客觀有效率39.74%（31/78），臨床獲益率71.80%（56/78），無進(jìn)展生存期7.3個(gè)月，不良反應(yīng)較輕，絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后均可恢復(fù)正?；蚓徑?，不良反應(yīng)均可耐受。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期三陰乳腺癌療效較好，不良反應(yīng)較輕，安全性較高，耐受性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

三陰乳腺癌 培美曲塞 順鉑

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率占全身各種腫瘤的7%～10%［1，2］；三陰乳腺癌（TNBC）特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）均呈陰性的乳腺癌、占全部乳腺癌的15%～20%，TNBC腫瘤侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，其病死率為雌激素受體陽性乳腺癌患者的2倍，尋找TNBC治療有效的方案是目前的熱點(diǎn)之一［3，4］。本資料采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期TNBC，分析其療效和不良方應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇本院2010年1月至2013年9月收治女性晚期TNBC患者78例，年齡18～62歲，中位年齡 40歲。其中浸潤(rùn)性小葉癌20例、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌58例。肝轉(zhuǎn)移26例、骨轉(zhuǎn)移19例、腦轉(zhuǎn)移19例，肺轉(zhuǎn)移27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性，病理診斷為晚期乳腺癌，ER、PR、HER-2均明確為陰性。（2）重要臟器功能基本正常，卡氏（KPS）評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。（3）紫杉類藥物或蒽環(huán)類藥物作為輔助藥物治療結(jié)束3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或紫杉類藥物、蒽環(huán)類藥物作為晚期TNBC一線治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展。（4）有客觀評(píng)價(jià)病灶，≥1個(gè)符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶。（5）患者知情簽訂同意書。

1.2 治療方法 第1天，使用0.9%氯化鈉注射液將培美曲塞（500mg/m2）稀釋至100ml靜脈滴注10min；第2～4天，分次靜脈滴注順鉑（總量為75mg/m2）。服用培美曲塞期間，按說明書要求口服葉酸并肌肉注射維生素B12，所有患者均常規(guī)采用預(yù)防性止嘔方案治療；此方案每3周為1個(gè)周期，每例化療＞3個(gè)周期。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)分為完全緩解（CR） 、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD） 和進(jìn)展（PD），客觀有效率為CR+PR，臨床獲益率為CR+PR+SD，無進(jìn)展生存期（PFS）是從患者開始應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間；不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度分為0～Ⅳ度。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查、電話、短信、信件等方式進(jìn)行隨訪。隨訪至2014年10月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 78例晚期TNBC患者均接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，全組共化療304個(gè)周期，結(jié)果全組客觀有效率（CR+PR）為39.74%（31/78），臨床獲益率（CR+PR+SD）為71.80%（56/78），無進(jìn)展生存期（PFS）為7.3個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期TNBC常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性，絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后均可恢復(fù)正?；蚓徑猓涣挤磻?yīng)均可耐受，全部病例無化療相關(guān)性死亡，見表1。

表1 晚期TNBC患者治療不良反應(yīng)［n（%）］

3 討論

TNBC是乳腺癌中一類影響乳腺癌預(yù)后的特殊類型，因其特殊的分子表達(dá)類型和生物學(xué)特性，導(dǎo)致TNBC的治療成為世界性的難題。近年來，世界各國(guó)的學(xué)者對(duì)TNBC治療進(jìn)行了一系列的探索，發(fā)現(xiàn)TNBC患者對(duì)含紫杉類藥物或蒽環(huán)類藥物的化療方案客觀緩解率較高，但同非TNBC比較，預(yù)后仍然較差，20%～30%TNBC患者對(duì)含紫杉類藥物或蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐藥，耐藥后治療選擇更加困難，目前在TNBC治療方法上選擇不多，尤其對(duì)晚期TNBC治療。

培美曲塞是一種新的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，可通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，培美曲塞能明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，培美曲塞通過對(duì)這三種關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，目前培美曲塞已在多個(gè)晚期乳腺癌治療Ⅱ期臨床研究中獲得了肯定的療效［5］。順鉑可引起鏈間和鏈內(nèi)的交聯(lián)，影響修復(fù)和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，具有廣譜抗腫瘤活性，對(duì)人類多數(shù)腫瘤均有較好的治療效果，因此順鉑在TNBC治療中亦可能有一定的效果。Liu等［6］對(duì)7項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)TNBC和非TNBC治療進(jìn)行療效比較，發(fā)現(xiàn)含鉑方案提高了TNBC的新輔助化療近期療效，含鉑方案對(duì)進(jìn)展期TNBC和非TNBC的遠(yuǎn)近期療效均無明顯差別。

目前在TNBC治療上無標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其在治療晚期TNBC方法上選擇更加困難；國(guó)內(nèi)學(xué)者高津等［7］采用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療蕙環(huán)類及紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，結(jié)果顯示該方案治療客觀有效率為34.4%，臨床獲益率為62.5%，無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月；國(guó)內(nèi)學(xué)者左麗等［8］采用吉西他濱聯(lián)合順鉑二、三線治療晚期三陰乳腺癌，結(jié)果顯示該方案治療客觀有效率為32.4%，臨床獲益率為58.8%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3.9個(gè)月，中位生存期為10.0個(gè)月；鑒于培美曲塞和順鉑在乳腺癌治療中有較多優(yōu)越之處，而且其與紫杉類藥物或蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥，本資料采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期TNBC，結(jié)果顯示該方案治療客觀有效率為39.74%，臨床獲益率為71.80%，無進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，與上述兩個(gè)方案比較，療效較好，不良反應(yīng)較輕，絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后均可恢復(fù)正常或緩解，安全性較高，耐受性較好，值得擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步臨床研究。

1 苑鳳芹,王昕,胡鴻波．多西他賽聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌． 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006, 26(9):1135～1136．

2 Liu QL, Liang QL, Li ZY, et al． Function and expression of prolyl hydroxylase 3 in cancers． Arch Med Sci, 2013, 9(4):589～593．

3 Steiman J, Peralta EA, Louis S, et al． Biology of the estrogen receptor, GPR30, in triple negative breast cancer． Am J Surg, 2013, 206(5): 698～703．

4 Liang QL, Chen GQ, Li ZY, et al． Function and Histopathology of a Cell Adhesion Molecule TSLC1 in Cancer． Cancer Invest, 2011, 29(2):107～112．

5 Ma CX, Steen P, Rowland KM, et al． A phase Ⅱ trial of a combination of pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer: an NCCTG study． Ann Oncol, 2006, 17(2):226～231．

6 Liu M, Mo QG, Wei CY, et al． Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis． Oncol Lett, 2013, 5(3): 983～991．

7 高津,周國(guó)仁．長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療蕙環(huán)類及紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的臨床觀察．中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(34): 401～402．

8 左麗, 張鳳春, 徐迎春,等． 吉西他濱聯(lián)合順鉑二、三線治療晚期三陰乳腺癌臨床觀察． 實(shí)用腫瘤雜志,2011, 26(3):278～281．

322000 浙江省義烏市婦幼保健院乳腺外科