楊　雪(綜述)，曾　思，蘭志勛※(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院研究生部，四川 瀘州646000； 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都 610072)

分子生物醫(yī)學(xué)

p38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路在丙泊酚器官保護(hù)中的作用

楊雪1△(綜述)，曾思2，蘭志勛2※(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院研究生部，四川 瀘州646000； 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都 610072)

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)真核生物的細(xì)胞基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用，而p38是MAPK家族中的重要成員之一；多種炎性因子和胞外刺激，如促炎因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6 和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、紫外線、熱休克等均可激活p38MAPK，然后再由活化的p38MAPK調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為[1-2]。丙泊酚是常用的靜脈麻醉藥，除具有麻醉作用外，還具有許多其他作用，例如丙泊酚可選擇性地作用于一些MAPK，包括p38MAPK、c-Jun氨基端激酶(c-jun N terminal kinase，JNK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERKs)，從而介導(dǎo)機(jī)體抗炎、抗氧化等多種生物學(xué)反應(yīng)[3]。該文重點(diǎn)闡述p38MAPK信號(hào)通路對(duì)丙泊酚的腦保護(hù)、肺保護(hù)、血管內(nèi)皮保護(hù)和血液保護(hù)等作用的影響和調(diào)節(jié)，為丙泊酚在臨床的應(yīng)用提供一種新思路和新見(jiàn)解。

1p38MAPK信號(hào)的調(diào)節(jié)

1993年，Brewster等[4]在酵母菌中首次發(fā)現(xiàn)一種新的磷酸化蛋白激酶，屬于MAPK的亞類之一，稱之為p38MAPK。p38MAPK可將細(xì)胞外的刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，其轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中主要借助3個(gè)關(guān)鍵激酶:MAPK、MAPK激酶(MAPKK)和MAPKK激酶(MAPKKK)；細(xì)胞受到刺激后首先是MAPKKK被激活，然后MAPKKK再激活MAPKK，再由MAPKK對(duì)MAPK進(jìn)行磷酸化激活，最后活化的MAPK磷酸化其特異性的底物——核因子，后者可通過(guò)結(jié)合相應(yīng)的DNA片段，從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，實(shí)現(xiàn)一系列生物學(xué)反應(yīng)；細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí),p38定位于細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核；當(dāng)細(xì)胞被磷酸化后，其胞質(zhì)中的p38將向細(xì)胞核移動(dòng)，并進(jìn)一步磷酸化下游的蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子，從而上調(diào)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β等的基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和凋亡[5]。文獻(xiàn)報(bào)道，p38MAPK信號(hào)通路可導(dǎo)致誘生型一氧化氮合酶的激活，然后誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮，而過(guò)多的一氧化氮將使組織受到損傷[3]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，p38MAPK激活后可使基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)生成增加，從而輔助癌細(xì)胞滲透基底層向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。

2p38MAPK和丙泊酚的系統(tǒng)保護(hù)作用

2.1腦保護(hù)

2.1.1抗腦水腫水腫的發(fā)生取決于顱內(nèi)液體的平衡狀態(tài)。水孔蛋白4是水孔蛋白家族在顱內(nèi)表達(dá)的主要形式，其在腦水腫的整個(gè)病理生理過(guò)程中發(fā)揮著主要作用。已有研究表明，腦組織損傷部位水孔蛋白4信使RNA的表達(dá)顯著高于遠(yuǎn)離損傷的部位[7]。Tang等[8]對(duì)離體的星形膠質(zhì)細(xì)胞采取缺氧-復(fù)氧處理后，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞變得腫脹，并且水孔蛋白4表達(dá)也升高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，MAPK被激活后能誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫和水孔蛋白4的表達(dá)升高，而MAPKs抑制劑可阻斷此變化。Ding等[9]對(duì)大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，腦損傷可使p38通路和核因子κB通路激活，進(jìn)而使TNF-α和IL-1β表達(dá)增加，最終上調(diào)水孔蛋白4的表達(dá),導(dǎo)致腦水腫；而應(yīng)用p38抑制劑和核因子κB抑制劑治療后可明顯減輕腦水腫的程度，而應(yīng)用丙泊酚治療可得到相同的結(jié)果。因?yàn)楸捶涌勺饔糜趐38MAPK通路[3]，所以丙泊酚很有可能是通過(guò)抑制腦損傷后p38通路和核因子κB通路的活化，進(jìn)而抑制水孔蛋白4的表達(dá)，減輕腦水腫。

2.1.2抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡丙泊酚是目前臨床上最常用的麻醉藥，大量的研究已經(jīng)證實(shí)其安全性，但近年也有許多報(bào)道臨床常規(guī)劑量的丙泊酚可能對(duì)發(fā)育中的大腦具有毒害作用，并且具有一定的導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)[10]。此外，Yu等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，給成年大鼠腹腔注射丙泊酚會(huì)致海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元明顯凋亡，使大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能長(zhǎng)時(shí)間受損；并且，丙泊酚對(duì)神經(jīng)元的損害程度與丙泊酚濃度和作用時(shí)間相關(guān)，即具有濃度和時(shí)間依賴性。這可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)丙泊酚的易患性和丙泊酚誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡導(dǎo)致的。然而，Sall等[12]卻認(rèn)為，丙泊酚通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。造成不同結(jié)果的原因可能是所應(yīng)用的丙泊酚濃度不同和所選用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象不同。Wu等[13]通過(guò)研究丙泊酚對(duì)離體神經(jīng)母細(xì)胞瘤系的影響，發(fā)現(xiàn)丙泊酚濃度為0.09～1.78 mg/L時(shí)，可通過(guò)抑制磷酸化p38而導(dǎo)致抗凋亡信號(hào)蛋白Bcl-2上調(diào)，進(jìn)而發(fā)揮抗凋亡作用和腦保護(hù)作用。已有研究表明，磷酸化p38與神經(jīng)細(xì)胞的分化、生存和死亡有關(guān)[14]。另外，在對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究中，Ko等[15]報(bào)道了丙泊酚通過(guò)JNK和p38途徑激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。綜上可以看出，目前關(guān)于丙泊酚在神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用方面具有不同的觀點(diǎn)，但多數(shù)人認(rèn)為丙泊酚具有神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2肺保護(hù)

2.2.1抗急性肺損傷急性肺損傷是一種炎癥性疾病，以中性粒細(xì)胞過(guò)度浸潤(rùn)、炎性介質(zhì)釋放和肺泡-毛細(xì)血管膜破壞為主要特征，具有嚴(yán)重的肺換氣功能障礙。研究表明，炎癥反應(yīng)發(fā)生的最重要的分子機(jī)制是MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其也是大多數(shù)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄、蛋白生成的最終階段；而p38MAPK不但參與炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)，還參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[16]。p38MAPK的激活可使機(jī)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子——單核細(xì)胞趨化蛋白1的生成明顯增加，而應(yīng)用p38MAPK的特異性抑制劑可以使其產(chǎn)生明顯減少；單核細(xì)胞趨化蛋白1可調(diào)節(jié)大鼠Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)過(guò)程，其也參與脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷模型中性粒細(xì)胞的聚集[17]。因此，在急性肺損傷的急性炎癥病理生理過(guò)程中，單核細(xì)胞趨化蛋白1發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。丙泊酚的臨床血液藥物濃度，在麻醉誘導(dǎo)時(shí)為3～6 mg/L，在麻醉維持時(shí)為2～5 mg/L。1991年，Simons等[18]報(bào)道，丙泊酚在肺中的濃度相似或高于血中的濃度(丙泊酚在肺中濃度和血中濃度比值的變化范圍為0.8～2.6)，且丙泊酚在肺中濃度的下降程度與血中濃度相平行。Wei等[19]對(duì)脂多糖刺激的肺泡上皮細(xì)胞的體外研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)丙泊酚為8.91 mg/L濃度時(shí)，能夠顯著抑制肺泡上皮細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白1的產(chǎn)生；為2.23～8.91 mg/L濃度時(shí)，可抑制肺泡上皮細(xì)胞p38MAPK、活化復(fù)制因子2和c-Jun的磷酸化。這些結(jié)果表明，丙泊酚在臨床有效濃度時(shí)可阻礙p38MAPK和活化復(fù)制因子2的活化，從而抑制炎癥反應(yīng)。

2.2.2抗肺癌近年來(lái)，肺癌的發(fā)生率越來(lái)越高，已成為目前全球范圍內(nèi)一個(gè)主要的致死原因。手術(shù)是肺癌的主要治療手段，故麻醉發(fā)揮著重要作用，而丙泊酚是最常見(jiàn)的靜脈麻醉藥品之一。癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移實(shí)際上是各種腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶向遠(yuǎn)處擴(kuò)散的復(fù)雜過(guò)程。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要特征為其周圍細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度降解，而MMPs是一種在腫瘤滲透基底膜以及侵襲其周圍組織過(guò)程中扮演著重要角色的蛋白酶，其可輔助癌細(xì)胞向遠(yuǎn)端擴(kuò)散。目前有研究可知，MAPK在正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程以及癌細(xì)胞擴(kuò)散過(guò)程中起關(guān)鍵作用，MAPK對(duì)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制與MMPs有關(guān)；其中，p38MAPK調(diào)節(jié)通路在調(diào)控機(jī)體MMP基因的表達(dá)過(guò)程中起著較為關(guān)鍵的作用；p38MAPK信號(hào)途徑激活后可引起細(xì)胞信號(hào)異常轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而可以使機(jī)體的癌細(xì)胞無(wú)限制地增殖和生長(zhǎng)[20]。Wu等[21]對(duì)人肺腺癌上皮細(xì)胞進(jìn)行研究的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚具有多重性的抗轉(zhuǎn)移作用和抑制癌細(xì)胞侵襲的作用，其機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK (p38和JNK)通路的下游，阻斷MMP-2和MMP-9信使RNA的表達(dá)，從而抑制MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生。另外，Cui等[6]對(duì)小鼠H460移植腫瘤的研究中得知，丙泊酚可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和JNK信號(hào)通路，從而阻礙小鼠肺癌細(xì)胞在其體內(nèi)的增殖，并且可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。相反地，Miao等[22]對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對(duì)ERK1/2磷酸化的抑制可持續(xù)12 h，然而對(duì)JNK和p38磷酸化的抑制到30 min就回到內(nèi)源性水平，因此認(rèn)為，丙泊酚抑制癌細(xì)胞侵襲的效應(yīng)在一定程度上依賴于ERK1/2介導(dǎo)的MMPs下調(diào)通路，而非p38MAPK通路。造成不同結(jié)果的原因很可能是實(shí)驗(yàn)對(duì)象差異和實(shí)驗(yàn)水平不同。

2.3血液保護(hù)脂多糖是革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜的一種構(gòu)成成分，是機(jī)體主要的致炎因子。當(dāng)脂多糖從細(xì)胞壁上脫離而進(jìn)入循環(huán)后，可以普遍地與人體的各種組織和器官發(fā)生作用。單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞是其主要的效應(yīng)細(xì)胞,因此，研究膿毒癥或內(nèi)毒素血癥的分子機(jī)制就主要研究這3種效應(yīng)細(xì)胞。MAPK信號(hào)通路是介導(dǎo)膿毒癥細(xì)胞反應(yīng)的重要信號(hào)系統(tǒng)，其中p38通路調(diào)控炎癥反應(yīng)較為密切，也是炎癥過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的樞紐；膜聯(lián)蛋白A1是p38MAPK途徑的內(nèi)源性抑制因子,當(dāng)膜聯(lián)蛋白A1表達(dá)量增加時(shí)可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p38MAPK活性降低，進(jìn)而使炎性因子IL-17、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生減少[23]。Tang等[24]建立了大鼠內(nèi)毒素血癥模型，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以使大鼠外周血單核細(xì)胞中膜聯(lián)蛋白A1的表達(dá)升高，進(jìn)而抑制p38的磷酸化，最終阻礙炎性因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的產(chǎn)生。這與Yang等[25]的研究結(jié)果是一致的。陳茜[26]從細(xì)胞層次證實(shí)丙泊酚激活膜聯(lián)蛋白A1蛋白的過(guò)程存在相關(guān)的濃度依賴性，30 ng/L的丙泊酚可以最大程度地激活細(xì)胞中的膜聯(lián)蛋白A1，50 ng/L的丙泊酚使膜聯(lián)蛋白A1的表達(dá)下降。由此得出，在一定范圍內(nèi)，隨著濃度的增加丙泊酚對(duì)p38信號(hào)通路的抑制作用逐漸加強(qiáng)，抗炎作用增強(qiáng)；當(dāng)丙泊酚超過(guò)一定濃度時(shí)，其對(duì)p38信號(hào)通路的抑制能力下降，即抗炎作用會(huì)減弱。

2.4血管內(nèi)皮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)血液和血管壁之間的天然屏障，對(duì)保持系統(tǒng)的穩(wěn)定發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用。過(guò)去的研究表明，氧化應(yīng)激是內(nèi)皮細(xì)胞正常功能受損、心血管疾病發(fā)生發(fā)展和其他系統(tǒng)疾病發(fā)生的關(guān)鍵致病因素之一[27-28]。在所有可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的因素中，過(guò)氧化氫得到最廣泛的研究。丙泊酚的分子結(jié)構(gòu)與維生素E類似，推斷其具有相似的作用。丙泊酚已被證明能有效地清除過(guò)氧化氫和羥自由基，從而發(fā)揮抗氧化作用。然而，丙泊酚在血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮抗氧化作用的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化還原敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如p38MAPK和核因子κB，參與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[29]。Chen等[3]對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能使p38MAPK和核因子κB的活性顯著降低，從而使一氧化氮合酶活性降低，最后通過(guò)使一氧化氮合成減少來(lái)發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)的作用，但是過(guò)氧化氫介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞功能障礙不能被丙泊酚或p38MAPK抑制劑完全阻斷；可能是過(guò)氧化氫可激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，而丙泊酚只能夠影響其中一條(p38MAPK)或者幾條，故阻斷不完全。相反的是，Wang和Jiang[30]的實(shí)驗(yàn)得出了不一樣的結(jié)果，他們?cè)趯?duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可通過(guò)降低蛋白激酶C的活性，從而使一氧化氮合酶的表達(dá)增加，進(jìn)而使一氧化氮的合成增加。而Liang等[31]卻從另一條途徑揭示了丙泊酚對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，血紅素合酶1是一種應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白質(zhì)，即熱激蛋白32，它是血紅素降解過(guò)程中的限速酶，在使細(xì)胞適應(yīng)于各種刺激引起的氧化應(yīng)激中發(fā)揮較為關(guān)鍵的作用。在臨床實(shí)踐中，增加血紅素合酶 1的表達(dá)能使心臟移植術(shù)后的患者存活率升高[32]，有助于移植腎臟在體外低溫條件下的保存[33]，并減輕肝臟移植中缺血/再灌注所造成的損傷[34]。Liang等[31]研究表明，ERKs抑制劑PD98059可以抑制丙泊酚對(duì)血紅素合酶1蛋白表達(dá)的誘導(dǎo)，而p38MAPK抑制劑SB203580和JNK信號(hào)通路抑制劑SP600125均不會(huì)引起明顯抑制效應(yīng)。因此，ERKs激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與丙泊酚誘導(dǎo)的血紅素合酶1上調(diào)的過(guò)程，而p38MAPK和JNK信號(hào)途徑在此反應(yīng)過(guò)程中所起的作用不大。

2.5其他作用丙泊酚除有上述作用外，還有許多其他作用。最近，Cao等[35]報(bào)道，丙泊酚能在翻譯水平通過(guò)p38 MAPK依賴機(jī)制上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2、血管緊張素(1-7)和 Mas軸中G蛋白偶聯(lián)受體的表達(dá)，從而發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。另外，有研究報(bào)道，丙泊酚可以調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號(hào)通路早期基因表達(dá)，從而引起遺忘[36]。

3小結(jié)

p38MAPK在臨床許多疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其通過(guò)一系列中間環(huán)節(jié)將細(xì)胞外刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移和凋亡。丙泊酚與p38MAPK抑制劑具有一些類似的功能，其均能減輕p38MAPK所介導(dǎo)的病理?yè)p傷。以上研究為丙泊酚在一些炎癥、氧化應(yīng)激、腫瘤、腦損傷患者的麻醉和治療中提供一種新思路和新見(jiàn)解。

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關(guān)鍵詞：丙泊酚；p38絲裂原活化蛋白激酶；器官保護(hù)

Role of p38 Mitogen-activated Protein Kinase Signaling Pathway in Propofol Organ ProtectionYANGXue1,ZENGSi2,LANZhi-xun2.(1.PostgraduateSectionofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofAnesthesiology,SichuanProvincialPeople′sHospital,SichuanAcademyofMedicalSciences,Chengdu610072,China)

Abstract：Mitogen-activated protein kinases(MAPKs) mediate a wide variety of cellular behaviors in response to extracellular stimuli.One of the main subgroups is the p38 MAPk.The p38MAPK mediates the whole processes of cell growth,development,differentiation and death.Propofol has not only anesthetic effect,but also non-anesthetic effect.Propofol selectively acts on some MAPKs,including the extracellular-signal regulated kinase(ERKs),c-Jun N-terminal kinase(JNK) and p38 MAPK,therefore exerts its anti-inflammatory,antioxidant,anti-apoptosis and anti-tumor function.Here summarizes the effect of p38MAPK signaling pathway on the function of organ protection of propofol,providing a new way of thinking about propofol in clinical organ protection mechanism.

Key words：Propofol; p38 mitogen-activated protein kinase; Organ protection

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-11-24編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生廳立項(xiàng)課題(30305030599)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.001

中圖分類號(hào)：R364.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)06-0961-03