于華貞(綜述)，趙　威，高　煒(審校)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點實驗室，分子心血管學(xué)教育部重點實驗室，北京 100191)

丹參多酚酸鹽的臟器保護(hù)作用

于華貞(綜述)，趙威※，高煒(審校)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點實驗室，分子心血管學(xué)教育部重點實驗室，北京 100191)

中藥丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，丹參歸心、肝經(jīng)，藥性微寒，味苦，無毒，具有活血化瘀、清熱解毒、除煩、鎮(zhèn)痛、通經(jīng)、鎮(zhèn)靜安神、涼血消腫的功效，其成分可分為水溶性和脂溶性兩大部分，脂溶性部分主要包括丹參酮、隱丹參酮等，而水溶性部分主要為酚類物質(zhì)，是對心血管疾病有效的主要成分。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的一類既有咖啡?？s酚酸結(jié)構(gòu)又有新木脂素骨架的水溶性成分，其中以丹參乙酸鎂(magnesium lithospermate B,MLB)水平最高，活性最強(qiáng)，其水平超過80%，有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化和改善內(nèi)皮功能的作用。近年來臨床和基礎(chǔ)研究顯示，丹參多酚酸鹽對多種臟器具有保護(hù)作用[1-2]?，F(xiàn)就其對心、腦、腎、肝、肺等重要臟器的保護(hù)作用予以綜述。

1丹參多酚酸鹽的心血管保護(hù)作用

1.1對心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用心肌缺血/再灌注時，產(chǎn)生大量氧自由基并急劇堆積，使心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[3]。已有動物實驗研究表明，MLB能減輕缺血/再灌注損傷模型動物的心肌缺血程度，減小心肌梗死范圍，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞[4-5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成和分泌多種生物活性物質(zhì)，維持血管的舒縮狀態(tài)，同時對血小板聚集、血液凝固等也起調(diào)節(jié)作用。另有動物實驗表明，MLB可降低心肌缺血時血漿內(nèi)皮素水平，增加一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平，從而維持血管張力、改善心肌供血和心肌能量代謝障礙[6-7]。MLB能調(diào)控并改善缺血/再灌注時血栓素A2/前列腺素嚴(yán)重失衡所致的微血管強(qiáng)烈收縮和微血管內(nèi)血栓形成與堵塞，遏制無復(fù)流現(xiàn)象。鈣離子超載是心肌缺血/再灌注損傷的另一重要發(fā)病機(jī)制，可導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙，并能引起酸中毒和心律失常的發(fā)生[8-9]。趙桂峰等[10]建立大鼠心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷模型，發(fā)現(xiàn)MLB可減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，抑制心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧過程中的Ca2+超載。缺血后心肌細(xì)胞的自我修復(fù)對恢復(fù)心功能非常重要。李慶雯等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，MLB能增加內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、黏附及遷移能力，促進(jìn)新生血管的形成，提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的定向分化。

1.2促血管生成作用丹參多酚酸鹽不僅對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，還能刺激缺血部位血管新生，進(jìn)而改善心肌缺血。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽可促進(jìn)斑馬魚發(fā)育過程中的血管新生，其機(jī)制可能與上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子有關(guān)[12]。陳琴等[13]發(fā)現(xiàn)糖基化終產(chǎn)物可通過凋亡增加、遷移及體外形成新生血管能力下降等機(jī)制引起晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞功能受損，而丹參多酚酸鹽可修復(fù)由糖基化修飾的白蛋白引起的晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞功能受損，從而促進(jìn)血管新生。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖能力和遷移能力，且其各種能力的增高隨丹參多酚酸鹽濃度和時間增加而增強(qiáng)，發(fā)揮其促血管新生作用[14]。

1.3抗動脈粥樣硬化作用低密度脂蛋白氧化修飾是動脈粥樣硬化發(fā)生的一個重要原因。趙桂峰等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MLB能降低載脂蛋白E基因敲除小鼠血清低密度脂蛋白水平，發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，MLB可拮抗B族清道夫受體CD36與氧化修飾的低密度脂蛋白結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取[16]。王麗等[17]還發(fā)現(xiàn)，MLB可通過上調(diào)腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1的表達(dá)，促進(jìn)荷脂細(xì)胞中脂質(zhì)的外排。動脈粥樣硬化血栓形成的速度和嚴(yán)重程度與體內(nèi)凝血和纖溶狀態(tài)有關(guān)，袁俊利等[18]通過建立糖尿病動脈粥樣硬化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)MLB能夠降低糖尿病動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)組織因子的表達(dá)和血清Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑水平，減少粥樣硬化斑塊內(nèi)的血栓形成。張潔等[19]研究顯示，MLB可抑制高糖高脂誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，在防治動脈粥樣硬化并發(fā)癥的過程中起一定作用。另有研究表明，MLB的保護(hù)作用可能與其對Toll樣受體4-核因子κB-腫瘤壞死因子α通道的抑制有關(guān)，且呈劑量依賴性[20]。

2丹參多酚酸鹽對腦的保護(hù)作用

氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化是腦缺血/再灌注損傷的重要機(jī)制之一。王強(qiáng)等[21-22]研究發(fā)現(xiàn)，與缺血/再灌注組相比，丹參多酚酸鹽治療組大鼠神經(jīng)損傷行為學(xué)評分及腦梗死體積減少，并能抑制自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)抗氧化酶的活性，從而介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂參與腦缺血/再灌注后神經(jīng)元損傷。石少明等[23]發(fā)現(xiàn)，隨腦缺血時間延長，MLB可顯著降低腦缺血/再灌注損傷大鼠紋狀體谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，發(fā)揮其腦保護(hù)作用。徐士欣等[24]建立大鼠腦中動脈閉塞模型，發(fā)現(xiàn)MLB對缺血/再灌注大鼠腦組織中缺氧誘導(dǎo)因子1α蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)方式為時序性雙向調(diào)節(jié)，可改善模型大鼠的神經(jīng)行為缺損癥狀。另有研究表明，MLB可削弱腦缺血時人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性介質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而抑制腦血管內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，起到腦保護(hù)作用[25]。

3丹參多酚酸鹽對腎臟的保護(hù)作用

轉(zhuǎn)化生長因子β1可促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)展。芮國華等[26]發(fā)現(xiàn)，MLB能夠有效阻止轉(zhuǎn)化生長因子β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞分化，維持正常腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性。另有動物實驗顯示，MLB可顯著減輕腎間質(zhì)的細(xì)胞增生及腎小管的擴(kuò)張和萎縮，防治腎纖維化[27]。孫偉剛和羅中翔[28]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用丹參多酚酸鹽的慢性腎衰竭患者血肌酐及尿素氮水平均顯著下降，其機(jī)制可能與丹參多酚酸鹽可改善腎臟局部的高凝狀態(tài)和腎小球內(nèi)高壓、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、減輕脂質(zhì)過氧化損傷及腎小管炎性壞死有關(guān)。胡英等[29]則發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丹參多酚酸鹽的慢性腎衰竭患者血漿內(nèi)皮素1水平降低，降鈣素基因相關(guān)肽水平升高，可減少尿蛋白，改善腎功能。另有研究表明，丹參多酚酸鹽可降低高齡冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者冠狀動脈介入術(shù)后血清肌酐及胱抑素C水平，對預(yù)防對比劑腎病有一定作用[30]。

4丹參多酚酸鹽對肝臟的保護(hù)作用

肝纖維化是指繼發(fā)于急性或慢性肝損傷的間質(zhì)或“瘢痕”細(xì)胞外基質(zhì)累積，是向肝硬化發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié)，影響慢性肝病預(yù)后。宋雅芳等[31]研究顯示，MLB可能通過抑制原代肝星狀細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β1的p38絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制大鼠肝星狀細(xì)胞活化。朱云清等[32]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用丹參多酚酸鹽的慢性乙型肝炎肝纖維化患者，其血清透明質(zhì)酸、層連蛋白、Ⅳ型膠原等肝纖維化指標(biāo)水平均較治療前顯著降低，且降低幅度大于替比夫定組。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽能對抗內(nèi)皮素1引起的肝臟平均血流灌注量和微循環(huán)流速降低，改善門靜脈高壓小鼠肝臟微循環(huán)[33]。此外，馬文芳等[34]研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽可降低急性肝衰竭大鼠的病死率，其機(jī)制可能與下調(diào)腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的表達(dá)有關(guān)。

5丹參多酚酸鹽對肺的保護(hù)作用

急性肺損傷是多器官功能障礙綜合征中出現(xiàn)最多的一種器官組織損傷。王紅民等[35]制備成年大鼠急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎性因子產(chǎn)生，拮抗炎性因子所致的肺組織損傷和炎癥反應(yīng)，改善急性肺損傷預(yù)后。古興宇等[36]發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可顯著改善肺總量、一氧化碳彌散量，顯著提高動脈血氧分壓、血氧飽和度水平，具有對抗肺纖維化的作用。賀志飚等[37]研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽可顯著抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的活化，預(yù)防血栓性疾病。

6結(jié)語

丹參是我國現(xiàn)代研究較多較早的中藥，具有活血化瘀的功效。丹參多酚酸鹽是丹參中發(fā)揮心血管活性作用的主要有效水溶性成分，其具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)、抗氧化損傷、清除氧自由基、抗血栓形成等多種藥理作用，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病，并對腎、肝、肺等多個器官具有保護(hù)作用。隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入及臨床研究的全面展開，相信會有更多、更深入的研究成果，這將有助于丹參多酚酸鹽在臨床適應(yīng)證的拓展應(yīng)用。

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論著

摘要：丹參是我國的傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神、清心除煩的功效。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主要成分的丹參多酚酸鹽類化合物，是丹參最重要的有效活性成分，可通過抗氧化損傷、抗血小板聚集、抗血栓形成、改善循環(huán)等多種途徑發(fā)揮作用，而且促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、促進(jìn)血管生成，已廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，除治療心腦血管疾病外，其對體內(nèi)其他臟器也具有保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：丹參；丹參多酚酸鹽；臟器保護(hù)

Study on the Protective Effects of Salvianolate on Internal OrgansYUHua-zhen,ZHAOWei,GAOWei.(DepartmentofCardiology,ThirdHospitalofPekingUniversity;KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth;KeyLaboratoryofMolecularCardiovascularSciences,MinistryofEducation,Beijing100191,China)

Abstract:Salvia is a kind of traditional Chinese medicine,which has the effect of promoting blood circulation and removing blood stasis,soothing the nerves,relieving palpitation and restlessness.Salvianolate is the salvianolic acid salts extracted from salvia whose main component is magnesium litho-spermate B,it is the most important effective active ingredient of salvia，and effects through a variety of ways，including antioxidant，anti-platelet aggregation，anti-thrombosis,and improving circulation,as well as promoteing endothelial cell migration and angiogenesis,it has been widely used in the treatment for cardiovascular and cerebrovascular diseases.In recent years,studies have also found that in addition to the treatment for cardiovascular and cerebrovascular diseases,it also has a protective effect on other internal organs.

Key words:Salvia； Salvianolate； Organ protection

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-09-22編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.047

中圖分類號：R972

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-1080-03