劉　亮(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

酒精性心肌病心肌細(xì)胞的代謝特點(diǎn)

劉亮△(綜述)，周立君※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

長(zhǎng)期大量飲酒，攝入體內(nèi)的酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛等對(duì)心肌產(chǎn)生毒害作用，使心肌代謝和組織學(xué)異常，導(dǎo)致心肌收縮力減低，心功能下降，戒酒后可部分恢復(fù)或痊愈，臨床上稱(chēng)之為酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。隨著我國(guó)酒精性飲品消耗量的增多，ACM的發(fā)病率逐年上升?，F(xiàn)介紹ACM中受損心肌細(xì)胞的微細(xì)結(jié)構(gòu)及其功能，并探討其蛋白合成、炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)體液系統(tǒng)等的特點(diǎn)。

1酒精在體內(nèi)代謝特點(diǎn)

1.1酒精在體內(nèi)的代謝乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase，ADH)在酒精的體內(nèi)代謝過(guò)程中起非常關(guān)鍵的作用，其主要分布在肝臟。酒精在ADH的作用下進(jìn)入呼吸鏈，并氧化為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide reduced，NADH)。當(dāng)血液中的酒精處于低濃度時(shí)，其主要氧化為乙醛；當(dāng)血液中的酒精處于高濃度時(shí)，酒精除通過(guò)ADH進(jìn)行氧化外，還通過(guò)膜結(jié)合離子轉(zhuǎn)送系統(tǒng)、過(guò)氧化氫氧化酶系統(tǒng)及微粒體乙醇氧化系統(tǒng)等途徑轉(zhuǎn)化為乙醛。

1.2酒精在線(xiàn)粒體內(nèi)的代謝在線(xiàn)粒體內(nèi)，乙醛經(jīng)過(guò)乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)轉(zhuǎn)化為乙酸，乙酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最終氧化成H2O和CO2，同時(shí)釋放ATP產(chǎn)能。在人體肝臟內(nèi)，酒精的正常生理代謝需要ADH和ALDH在輔酶I(NAD+)的參與下完成。H+從循環(huán)底物上轉(zhuǎn)移到尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotid，NAD)，然后轉(zhuǎn)變?yōu)镹ADH。在人體中，ADH普遍存在，且含量基本相等，但ALDH含量個(gè)體差異較大，多數(shù)人其含量較少。由于ALDH的缺少，酒精不能被完全被分解代謝為H2O和CO2，從而導(dǎo)致乙醛滯留在體內(nèi)，并對(duì)機(jī)體造成損傷。由于ALDH個(gè)體含量的差異，所以酒精對(duì)人體損傷也存在個(gè)體差異。有研究表明，乙醛對(duì)人體的毒性和氧化性比酒精大，其促使心肌細(xì)胞凋亡和損傷的作用更為明顯[1]。

2ACM心肌細(xì)胞的代謝特點(diǎn)

2.1心肌過(guò)氧化損傷酒精在體內(nèi)經(jīng)ADH氧化代謝為乙醛。長(zhǎng)期大量飲酒者，ALDH不能完全分解乙醛為H2O和CO2，導(dǎo)致乙醛在機(jī)體蓄積。有研究表明，外源性乙醛可引起人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基增多，細(xì)胞凋亡加速，而ALDH2的高表達(dá)可抑制氧化應(yīng)激和凋亡的發(fā)生[2]。氧自由基在體內(nèi)蓄積會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并攻擊不飽和脂肪酸引起脂質(zhì)過(guò)氧化。乙醛可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基，使心肌細(xì)胞氧自由基蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷[3]。

心肌是高耗能器官，心肌細(xì)胞能量代謝旺盛，酒精會(huì)干擾心肌的抗氧化系統(tǒng)，并產(chǎn)生大量的活性氧類(lèi)和脂質(zhì)過(guò)氧化物，脂質(zhì)過(guò)氧化物可引起巰基氧化、酶失活、膜功能受損并干擾膜的運(yùn)送功能等，使心肌發(fā)生過(guò)氧化損害[4]。Husain和Somani[4]研究發(fā)現(xiàn)，定量給予大鼠酒精6.5周后，與對(duì)照組相比，其谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性升高，超氧化物歧化酶、銅鋅趨氧化物歧化酶以及谷胱甘肽還原酶的活性降低，表明組織的抗氧化能力下降；還原型谷胱甘肽水平降低、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物——丙二醛水平升高提示還原性保護(hù)物質(zhì)降低，心肌發(fā)生氧化損傷。

2.2細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)損傷長(zhǎng)期大量飲酒可使細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體及肌質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器受到損害。酒精具有脂溶性，侵襲細(xì)胞膜可引起液化作用，改變細(xì)胞膜的脂肪成分和分子構(gòu)型，使膜表面的離子分布和膜電位失控，影響細(xì)胞間信息傳遞和離子交換[5]；酒精可破壞細(xì)胞膜的完整性，使細(xì)胞膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)K離子外流，膜電壓平衡失常[6]；研究表明，酒精可影響細(xì)胞器(如線(xiàn)粒體、肌質(zhì)網(wǎng)等)的功能，使心肌能源供應(yīng)減少[7]；長(zhǎng)期飲酒者細(xì)胞色素C氧化酶的活性降低[8]。

2.3心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)是長(zhǎng)期大量飲酒的一個(gè)代償結(jié)果。在早期，乙醛進(jìn)入血液循環(huán)后促使兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺可刺激心肌細(xì)胞，使心肌肥厚，并發(fā)生心律失常等。ACM在鏡下主要表現(xiàn)為肥大的心肌纖維排列紊亂、溶解和壞死，心肌細(xì)胞橫紋肌消失，胞核皺縮變小，肌纖維空泡、水腫、透明樣變性[9]。ACM在早期是可以逆轉(zhuǎn)的，盡早戒酒是影響預(yù)后的關(guān)鍵，早期戒酒可明顯改善充血性心力衰竭癥狀，恢復(fù)心臟大小，即使心力衰竭嚴(yán)重、心功能Ⅳ級(jí)者，戒酒仍可使患者的預(yù)后得到一定的改善[7]。

2.4心肌細(xì)胞蛋白代謝乙醛可與許多蛋白結(jié)合，并使某些蛋白喪失正常的生理功能，并改變其抗原結(jié)構(gòu)，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)，造成心肌損傷。有研究表明，急性酒精攝入會(huì)抑制心肌蛋白的合成，且β受體阻斷劑不能阻斷該作用，說(shuō)明酒精可獨(dú)立抑制心肌蛋白的合成[10]。Fogle等[11]的研究證實(shí)，慢性酒精攝入可致心肌蛋白表達(dá)減少，包括線(xiàn)粒體代謝相關(guān)蛋白(蘋(píng)果酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶等)、糖酵解相關(guān)蛋白、肌纖維膜相關(guān)蛋白，但參與β氧化和不飽和脂肪酸代謝的2,4-二烯酰輔酶A還原酶增加。

2.5同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy可直接引起心肌細(xì)胞損傷、凋亡，細(xì)胞代償性肥大，細(xì)胞外膠原組織增生，心臟重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭[12]。ACM伴隨心肌重構(gòu)，而心肌纖維化是心肌重構(gòu)的主要病理改變[13]。謝華寧等[14]發(fā)現(xiàn)，在ACM發(fā)病過(guò)程中，隨著血漿Hcy水平的升高，心肌基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)的表達(dá)也升高，心肌纖維化程度逐漸加重。MMP-9在ACM的心肌重構(gòu)中發(fā)揮重要作用,血漿Hcy水平與心肌MMP-9的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，提示在ACM中，酒精造成的Hcy升高可能是MMP-9表達(dá)增加的原因之一[14]。

2.6細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酒精可影響心肌細(xì)胞膜離子的通透性，從而使細(xì)胞內(nèi)鉀、磷酸鹽或鎂丟失，鈣離子超載，導(dǎo)致心肌收縮力下降，引起ACM心功能不全[15]。ACM，尤其在存在心力衰竭的ACM，常常表現(xiàn)為心臟收縮功能下降，而細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載與心臟收縮功能及細(xì)胞的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)，所以研究鈣離子及其他離子的紊亂對(duì)研究ACM很有價(jià)值。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，以90 mmol/L的酒精灌流液灌流正常大鼠離體心臟會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鎂離子濃度下降，鈣離子濃度升高，心肌細(xì)胞內(nèi)鎂離子的流失可能是心肌損害的原因之一[16]。

鈣蛋白酶是存在于細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子依賴(lài)性的半胱氨酸蛋白酶，其與細(xì)胞骨架重構(gòu)、凋亡及壞死相關(guān)[17]。鈣蛋白酶1是鈣蛋白酶家族中最有代表性的蛋白激酶，靜息狀態(tài)時(shí)以酶原的形式存在，鈣離子濃度升高時(shí)活化。有研究發(fā)現(xiàn)，酒精可導(dǎo)致心肌鈣蛋白酶1表達(dá)增加，纈沙坦和肉毒堿可下調(diào)鈣蛋白酶1的表達(dá)[18]。其機(jī)制可能為：酒精刺激激活心肌的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，繼而出現(xiàn)心肌鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，L型鈣離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)活性增強(qiáng)，鈣蛋白酶1蛋白激活，心肌細(xì)胞凋亡。纈沙坦通過(guò)部分阻斷血管緊張素1受體，下調(diào)鈣蛋白酶1表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟功能，延緩ACM的發(fā)生和進(jìn)展，減少心力衰竭的發(fā)生。

2.7神經(jīng)體液系統(tǒng)在體內(nèi)，酒精可作用于多個(gè)組織和系統(tǒng)(如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)及心房鈉尿肽系統(tǒng))，對(duì)心肌造成損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能減低。Adams和Hirst[19]研究大鼠中毒劑量的酒精模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，酒精劑量與去甲腎上腺素、腎上腺素的水平高度相關(guān)。Djoussé等[20]證實(shí)，酒精劑量與心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)呈線(xiàn)性關(guān)系；但也有研究認(rèn)為，增加酒精劑量對(duì)醛固酮和ANP沒(méi)有直接影響，表明酒精在這些激素的調(diào)節(jié)中不扮演重要角色[21]。

如患者發(fā)展為有癥狀的ACM，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)可發(fā)生明顯改變。彩色多普勒超聲示心臟明顯擴(kuò)大，心臟收縮功能減低，臨床表現(xiàn)為典型的擴(kuò)張型心肌病[22]。隨著終末期心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，一系列神經(jīng)體液因子被激活，最具代表性的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，其與心力衰竭互為因果，可加速心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變。

2.8細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡存在于機(jī)體的整個(gè)代謝過(guò)程中，包括細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡。腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)具有調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)和穩(wěn)定組織的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平的升高與ACM 具有相關(guān)性[23]。腫瘤壞死因子受體1介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的作用。用50 mmol/L和100 mmol/L兩種濃度的酒精浸泡培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，兩組大鼠腫瘤壞死因子受體1的水平分別較基礎(chǔ)升高了36%和44%，提示長(zhǎng)期大量飲酒與心肌細(xì)胞死亡有一定的相關(guān)性[24]。新生心肌細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)急性暴露在500 mg/L和1000 mg/L的酒精24 h 后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Bax蛋白和胱天蛋白酶3水平升高，前者是細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，后者激活于細(xì)胞凋亡期間[25]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (insulin-like growth facter 1，IGF-1)能減輕酒精的促細(xì)胞凋亡作用，但I(xiàn)GF-1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展，IGF-1在局部的增高可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和心臟前體細(xì)胞遷移，對(duì)心肌修復(fù)有促進(jìn)作用[26]。IGF-1可通過(guò)增加移植細(xì)胞的歸巢數(shù)量提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的心肌修復(fù)效果[27]。

2.9其他

2.9.1炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)自身以及與其他因素結(jié)合可引發(fā)心肌肥厚，炎癥反應(yīng)可促進(jìn)白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)釋放，超過(guò)正常水平的IL-6可破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心肌損傷；IL-10是細(xì)胞分泌的重要的抗炎因子，可反映炎癥反應(yīng)程度。崔香丹等[28]以56%的酒精10 mg/(kg·d)急性灌胃大鼠，72 h及120 h后采血發(fā)現(xiàn)，IL-6和IL-10的水平均升高，提示急性酒精攝入所導(dǎo)致的心肌損傷與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

2.9.2血漿一氧化氮一氧化氮具有保護(hù)心血管和心肌的作用，其在血漿的水平主要取決于一氧化氮的生成速度、利用度及滅活速度。一氧化氮的合成主要依賴(lài)一氧化氮合酶的活性，滅活取決于生物利用度、與體內(nèi)物質(zhì)的反應(yīng)以及半衰期。氧化應(yīng)激過(guò)程中可產(chǎn)生大量超氧陰離子，其與一氧化氮作用形成過(guò)氧亞硝酸鹽產(chǎn)物，而過(guò)氧亞硝酸鹽產(chǎn)物具有組織和心肌細(xì)胞毒性。研究發(fā)現(xiàn)，ACM與擴(kuò)張型心肌病患者的心臟均表現(xiàn)為負(fù)性重構(gòu)，但ACM患者血漿一氧化氮水平明顯低于擴(kuò)張型心肌病患者，提示ACM心臟改變的病理過(guò)程中可能有一氧化氮的參與，其可用于鑒別ACM與擴(kuò)張型心肌病[29]。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，隨著ACM患者紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)的升高，血漿一氧化氮水平顯著降低，兩者呈負(fù)相關(guān)，其與左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室射血分?jǐn)?shù)也具有相關(guān)性，表明ACM患者心力衰竭的程度與血漿一氧化氮水平具有相關(guān)性[29]。

2.9.3營(yíng)養(yǎng)失衡長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致體內(nèi)維生素B1大量丟失，引起維生素B1缺乏，這對(duì)心肌有直接損傷作用，使心肌細(xì)胞易受病毒侵襲；機(jī)體B族維生素及葉酸缺乏可導(dǎo)致硫胺素含量不足，引起心肌細(xì)胞代謝紊亂，加重心力衰竭癥狀。此外，酒精飲品的原始添加劑(如鈷、鉛等)有毒物質(zhì)蓄積可導(dǎo)致機(jī)體中毒或心肌損傷，新一輪的各式添加劑(如塑化劑等)可誘發(fā)更加不確切的機(jī)體損傷或心肌細(xì)胞損傷。

2.9.4酶代謝紊亂酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛等可引起細(xì)胞內(nèi)代謝改變，與線(xiàn)粒體代謝有關(guān)的檸檬酸循環(huán)酶類(lèi)減少，電子轉(zhuǎn)移酶合成下降，能量轉(zhuǎn)移酶減少，且檸檬酸循環(huán)中某些酶(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、蘋(píng)果酸脫氫酶、異枸櫞酸脫氫酶、乳酸脫氫酶和醛縮酶)從心肌細(xì)胞中逸出，以上導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能受損，脂肪酸產(chǎn)能不能有效進(jìn)行，三酰甘油前體物質(zhì)在心肌細(xì)胞中堆積，心肌細(xì)胞脂肪運(yùn)轉(zhuǎn)異常，引發(fā)三磷酸腺苷酶活性改變，從而抑制心肌細(xì)胞[30]。

3小結(jié)

長(zhǎng)期大量飲酒者，酒精及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致心肌病變，臨床表現(xiàn)與擴(kuò)張型心肌病相似，稱(chēng)為ACM。ACM預(yù)后略?xún)?yōu)于擴(kuò)張型心肌病，但發(fā)展到終末期、心功能Ⅳ級(jí)者，預(yù)后相似[31]。多種因素參與ACM的病理生理過(guò)程中：酒精及其代謝產(chǎn)物可對(duì)心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜及細(xì)胞器造成損傷，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，心肌收縮蛋白功能變化，酶代謝及營(yíng)養(yǎng)失衡，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能受損；氧化應(yīng)激和炎癥也可對(duì)心肌造成損傷；另外，酒精的原始添加劑及新型添加劑的急性損傷和慢性蓄積均可對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。近年發(fā)現(xiàn)的Hcy、成腱蛋白、IGF-1、一氧化氮等也參與其中。

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摘要：酒精性心肌病(ACM)是由于長(zhǎng)期大量飲酒，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性，表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心功能不全的一種心肌病，戒酒后病情可自行緩解或痊愈。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛等可直接或間接損傷心肌細(xì)胞的微細(xì)結(jié)構(gòu)、干擾心肌細(xì)胞正常氧代謝，導(dǎo)致心肌纖維排列紊亂、心肌重構(gòu)，細(xì)胞代謝異常，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。該文探討ACM心肌細(xì)胞在病理生理?xiàng)l件下的代謝特點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：酒精性心肌病；氧化應(yīng)激；代謝

Study on the Metabolic Characteristics of Myocardial Cells in Patients with Alcoholic CardiomyopathyLIULiang，ZHOULi-jun.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) refers to the cardiomyopathy caused by long-term heavy drinking,which results in the cell degeneration,cardiomegaly,cardiac insufficiency.Condition of the illness can be alleviated or healed after drinking is stopped.Ethanol and its metabolites,such as acetaldehyde,can directly or indirectly damage the micro-structure of myocardial cells,interfere with the normal oxidation metabolism,and lead to disordered arrangement of cardiac muscle fibers,myocardial remodeling,abnormal cell metabolism,and eventually deaths of myocardial cells.Here is to make a review of the metabolic characteristics of myocardial cells in ACM patients from the point of pathophysiology basing on literatures in recent years.

Key words：Alcoholic cardiomyopathy； Oxidative stress； Metabolism

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-09-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.007

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)06-0978-03