廖純格(綜述)，葉建新(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學 福州總醫(yī)院臨床教學醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350003； 2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350025)

血管性認知功能障礙相關(guān)基因的研究進展

廖純格1△(綜述)，葉建新2※(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學 福州總醫(yī)院臨床教學醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350003； 2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350025)

血管性認知功能障礙(vascular congnitive impairment，VCI)是以癡呆為主要癥狀或唯一癥狀的一組血管疾病綜合征。研究表明，VCI已成為中國老年性癡呆第2位致病因素，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病[1-2]。獲得性或遺傳性皮質(zhì)下小血管疾病是造成VCI主要原因[3]。VCI的相關(guān)基因?qū)W研究表明，其發(fā)病可能是由基因自身的突變以及與其他因素相互協(xié)同作用所導致，而以載脂蛋白(apolipoprotein,apo)基因、Notch3較為多見[4]。遺傳學基因突變可能是VCI發(fā)病分子機制之一，現(xiàn)對VCI相關(guān)基因的研究進展予以綜述。

2亞甲基四氫葉酸還原酶基因

亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene four hydrogen folic acid reductase，MTHFR)基因序列上677位核苷酸C→T突變，可導致其編碼的丙氨酸轉(zhuǎn)變成纈氨酸，從而導致MTHFR活性下降，引起MTHFR轉(zhuǎn)甲基代謝能力下降；而MTHFR轉(zhuǎn)甲基代謝能力下降可引起同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)代謝障礙，從而使血漿Hcy水平增高[13]，而高Hcy已被證實與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[14]。而Herrmann和Knapp[15]研究亦表明，Hcy水平升高與認知功能障礙之間具有獨立的相關(guān)性。

張艷珍等[16]研究表明，MTHFR C677T基因突變可致血漿Hcy水平升高，其是VCI發(fā)病的重要遺傳因素。Al-Allawi等[17]也證實，MTHFR C677T基因T/T突變是伊拉克人群中缺血性腦卒中發(fā)生的重要因素。MTHFR是Hcy代謝主要的相關(guān)酶之一，其編碼基因突變可導致相應(yīng)酶的活性改變，導致Hcy水平升高，從而增加缺血性腦卒中風險，引發(fā)認知功能障礙[18]。然而,MTHFR基因在不同種族、不同國家間具有差異性。高娟等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T基因與青年人群腦梗死無相關(guān)性。

葉輝等[20]研究也認為，MTHFR C677T基因突變與腦卒中之間并無明顯相關(guān)性。故MTHFR C677T基因多態(tài)性與腦血管病發(fā)生的相關(guān)性尚需通過大量研究來證實。

3Notch3基因

Notch3基因片段位于染色體19p13,由33個外顯子組成,其編碼的Notch3受體有2321個氨基酸殘基，其在正常組織中主要表達于血管平滑肌細胞[21]。研究發(fā)現(xiàn)，Notch3突變基因是伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)的致病基因，其可編碼含有2321個氨基酸的跨膜受體蛋白，CADASIL伴有VCI的臨床表現(xiàn)[22]。CADASIL核心發(fā)病機制是與Notch3基因突變相關(guān)的血管平滑肌細胞發(fā)生退行性病變[23]。Notch3基因發(fā)生突變時，EGF序列產(chǎn)生Hcy殘基，使原有的二硫鍵配對破壞，導致血管平滑肌細胞功能異常而致病[24]。Ishiko等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在CADASIL患者的組織中，Notch3蛋白胞膜外區(qū)域無法正常降解，而在血管平滑肌表面形成積聚；由此推測其可能是Notch3蛋白突變體的致病機制。迄今已報道的Notch3基因突變有50多種，錯義突變的約占95%[26]。

4pon基因

pon又稱芳香基二烷基磷酸酯酶，是一類鈣離子依賴性高密度脂蛋白相關(guān)脂酶，可通過水解、中和與動脈粥樣硬化關(guān)系密切的特定脂質(zhì)過氧化物，從而保護細胞膜免受脂質(zhì)過氧化物破壞； 其編碼基因位于人類第7號染色體長臂7q21.3～22.1上，包括pon1、pon2、pon3等[27]。國外研究報道指出，pon1及pon2基因多態(tài)性可影響血脂及血漿脂蛋白水平；pon1是1個與載脂蛋白A(apoA)緊密結(jié)合并固定于高密度脂蛋白顆粒上的抗氧化酶，其可預防低密度脂蛋白氧化，降低血中膽固醇水平[28]。Dantoine等[29]研究表明，VCI患者的血清pon1活性顯著降低，提示pon1可能是VCI的可靠標志物。另外有研究揭示，梗死形成過程中pon2可通過防止氧化型低密度脂蛋白生成，水解脂質(zhì)過氧化物，清除存在于氧化型低密度脂蛋白中的致炎性氧化型脂質(zhì)，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，最終干預腦梗死的形成[30]。Boright等[31]發(fā)現(xiàn)，pon2基因C等位基因(CC>CS>SS)與血清總膽固醇、apoA1水平顯著增高相關(guān)。相關(guān)研究通過薈萃分析亦發(fā)現(xiàn)，pon2基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的發(fā)病具有相關(guān)性[32]。還有研究表明，pon2具有抗動脈硬化作用，其主要通過阻止線粒體內(nèi)過氧化物的形成以及抑制細胞凋亡而產(chǎn)生作用，故pon2對VCI同樣具有保護作用[33]。然而，Imai等[34]卻認為，pon2基因C311S位點的多態(tài)性與冠心病和缺血性腦卒中無關(guān)。故目前關(guān)于pon基因?qū)CI相關(guān)性研究的觀點尚不統(tǒng)一，尚有待進一步深入研究。

5胱抑素C基因

胱抑素C基因片段位于第20號染色體上，屬“管家基因”，幾乎表達于所有核細胞，無組織特異性，廣泛存在于各種體液中，以腦脊液的含量最高，為2%～5%[35]。其相對分子質(zhì)量為13 359，是一種分泌蛋白質(zhì)，為含有120個氨基酸殘基的低分子質(zhì)量非糖基化蛋白質(zhì)；其可調(diào)控細胞內(nèi)外蛋白質(zhì)水解，保護細胞免受異常來源蛋白酶的水解，是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B抑制作用最強的抑制物[36]。研究顯示，胱抑素C與腦血管病變存在相互作用的關(guān)系，急性腦梗死時多合并不同程度腎臟微循環(huán)障礙；當其出現(xiàn)時，機體可出現(xiàn)一系列應(yīng)激反應(yīng)，導致內(nèi)分泌機制紊亂，引起腎素-血管緊張素分泌合成亢進，從而引起胱抑素C代謝調(diào)節(jié)障礙，導致胱抑素C在體內(nèi)過度蓄積，從而負反饋引起腦血管的再損害，為VCI的產(chǎn)生提供基礎(chǔ)[37]。而相關(guān)研究也指出，胱抑素C水平對于不同腦梗死患者病情的評估及診療措施選擇具有重要的臨床參考價值[38]。

6細胞間黏附分子1中的K469E基因

細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)基因片段位于第19號染色體上,互補DNA全長約3 kb,其外顯子6有一常見的多態(tài)性,導致所編碼的第5個免疫球蛋白樣區(qū)域產(chǎn)生賴氨酸/谷氨酸多態(tài)性,即K469E多態(tài)性,形成EE、EK和KK 3種基因型[39]。ICAM-1基因K469E多態(tài)性可導致免疫球蛋白樣區(qū)域的氨基酸序列發(fā)生改變,從而調(diào)節(jié)ICAM-1和淋巴細胞功能相關(guān)抗原1的相互作用而使ICAM-1發(fā)生活化[40]。ICAM-1屬Ⅰ型跨膜糖蛋白，其表達于內(nèi)皮細胞及白細胞表面；研究證實，人動脈粥樣硬化斑塊中亦有ICAM-1的表達[41]。ICAM-1基因剔除小鼠的新生內(nèi)皮損傷較野生型明顯減少亦證實其在浸潤血管壁的過程中具有重要作用[42]。研究表明，ICAM-1基因K469E攜帶的EE基因在腦梗死患者的表達明顯高于正常人，提示K469E所攜帶的基因可能是腦梗死的易患基因[43]。

7芳香硫酸酯酶假性缺陷基因

芳香硫酸酯酶假性缺陷(arylsulphatase A pseudodeficiency，ASA-PD)基因即1534+95A→G，ASA基因可編碼溶酶體中芳基硫酸酯酶A的蛋白，該基因缺陷可引起溶酶體無法發(fā)揮正常的生理功能，致使神經(jīng)細胞內(nèi)代謝廢物沉積，引起神經(jīng)系統(tǒng)退化；該基因缺陷還可以引起易染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良[44]。尸檢腦組織標本顯示,ASA突變VD占60%,而阿爾茨海默病僅占34%，該結(jié)果提示ASA可能是VCI的危險因素之一[45]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏ASA時，硫酸腦苷酯不能分解為腦苷酯和硫酸，使中樞、周圍神經(jīng)及其他組織中出現(xiàn)硫酸腦苷酯沉積，從而導致腦白質(zhì)以及周圍神經(jīng)髓鞘形成不良,促進VCI的出現(xiàn)[46]。

8小結(jié)

目前人們對VCI的全面認識尚不足。綜合近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，apo、MTHFR、胱抑素C、ASA、ICAM-1、pon2基因與VCI發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性，但在不同人群中得到重復的基因較少。VCI的關(guān)聯(lián)研究尚處于萌芽期，隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，通過嚴密的設(shè)計、充足的樣本、可靠的臨床資料、合理的統(tǒng)計之關(guān)聯(lián)研究，希望能發(fā)現(xiàn)越來越多的與VCI各種表型性狀相關(guān)的基因或基因變異，為特異性的基因治療提供依據(jù)。

參考文獻

[1]Wang Y,Huang Y,Liu Z,etal.A five-year community-based longitudinal survival study of dementia in Beijing,China:a 10/66 Dementia Research Group population-based study[J].Int Psychogeriatr,2010,22(5):761-768.

[2]Zhao Q,Zhou B,Ding D,etal.Prevalence,mortality,and predictive factors on survival of dementia in Shanghai,China [J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2010,24(2):151-158.

[3]Chui HC.Subcortical is chemic vascular dementia[J].Neurol Clin,2007,25(3):717-740.

[4]Rodriguez-Oroz MC,Lage PM,Sanchez-Mut J,etal.Homocysteine and cognitive impairment in Parkinson′s disease:a biochemical,neuroimaging,and genetic study[J].Mov Disord,2009,24(10):1437-1444.

[5]Wakutani Y,Kowa H,Kusumi M,etal.Genetic analysis of vascular factors in Alzheimer′s disease[J].Ann N Y Acad Sci,2002,977:232-238.

[6]Schellenberg GD,Boehnke M,Wijsman EM,etal.Genetic association and linkage analysis of the apolipoprotein CII locus and familial Alzheimer′s disease[J].Ann Neurol,1992,31(2):223-227.

[7]Ilveskoski E,Perola M,Lehtim?ki T,etal.Age-dependent association of apolipoprotein E genotype with coronary and aortic atherosclerosis in middle-aged men:an autopsy study[J].Circulation,1999,100(6):608-613.

[8]Lahoz C,Schaefer EJ,Cupples LA,etal.Apolipoprotein E genotype and cardiovascular disease in the Framingham Heart Study[J].Atherosclerosis,2001,154(3):529-537.

[9]張津,賈建平,張新卿,等.血管性癡呆載脂蛋白E基因多態(tài)性分析[J].中華老年病心腦血管病雜志,2007,18(1):24-27.

[10]Parihar MS,Brewer GJ.Amyloid-beta as a modulator of synaptic plasticity[J].J Alzheimers Dis,2010,22(3):741-763.

[11]Arendt T.Synaptic degeneration in Alzheimer′s disease[J].Acta Neuropathol,2009,118(1):167-179.

[12]Chen Y,Durakoglugil MS,Xian X,etal.ApoE4 reduces glutamate receptor function and synaptic plasticity by selectively impairing ApoE receptor recycling[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(26):12011-12016.

[13]Nahar A,Sabo C,Chitlur M,etal.Plasma homocysteine levels,methylene tetrahydrofolate reductase polymorphisms,and the risk of thromboembolism in children[J].J Pediatr Hematol Oncol,2011,33(5):330-333.

[14]Jamaluddin MS,Yang X,Wang H.Hyperhomocysteinemia,DNA methylation and vascular disease[J].Clin Chem Lab Med,2007,45(12):1660-1666.

[15]Herrmann W,Knapp JP.Hyperhomocysteinemia:a new risk factor for degenerative diseases[J].Clin Lab,2002,48(9/10):471-481.

[16]張艷珍，王雁，隋愛華.亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因多態(tài)性與血管性認知功能障礙相關(guān)性的研究[J].中風與神經(jīng)疾病雜志，2013，30(4)：302-305.

[17]Al-allawi N,Avo AS,Jubrael JM.Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in Iraqi patients with ischemic stroke[J].Neurology India,2009,57(5):631-635.

[18]Gorgone G,Ursini F,Altamura C,etal.Hyperhomocysteinemia,intima-media thickness and C677T MTHFR gene polymorphism: a correlation study in patients with cognitive impairment[J].Atherosclerosis,2009,206(1):309-313.

[19]高娟，孫亞菲，李永樂，等.青年腦梗死患者同型半胱氨酸、5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性檢測[J].鄭州大學學報：醫(yī)學版,2008,13(3):570-573.

[20]葉輝，嚴江濤，邵嬌梅，等.血漿同型半胱氨酸水平及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變與腦卒中關(guān)系的病例對照研究[J].中華流行病學雜志,2004,25(11):958-961.

[21]Frosst P,Blom HJ,Milos R,etal.A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase[J].Nat Genet,1995,10(1):111-113.

[22]Tournier-Lasserve E,Joutel A,Melki J,etal.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12[J].Nat Genet,1993,3(3):256-259.

[23]Brennan-Krohn T,Salloway S,Correia S,etal.Glial vascular de-generation in CADASIL[J].J Alzheimers Dis,2010,21(4):1393-1402.

[24]Bohlega S.Novel mutation of the notch3 gene in arabic family with CADASIL[J].Neurol Int,2011,3(2):e6.

[25]Ishiko A,Shimizu A,Nagata E,etal.Notch3 ectodomainis a major component of granular osmiophilic meterial(GOM) in CADASIL[J].Acta Neuropathol,2006,1(12)：333-339.

[26]Joutel A,Vahedi K,Corpechot C,etal.Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients[J].Lancet,1997,350(9090):1511-1515.

[27]Durrington PN,Mackness B,Mackness MI.paraoxonase and atheroclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(4):473-480.

[28]Guxens M,Tomás M,Elosua R,etal.Association between paraoxonase-1 and paraoxonase-2 polymorphisms and the risk of acute myocardial infarction[J].Rev Esp Cardiol,2008,61(3):269-275.

[29]Dantoine T,Auriacombe S,Sarazin M,etal.Rivastigmine monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimer′s disease who failed to benefit from previous cholinesterase inhibitor treatment[J].Int J Clin Pract,2006,60(1):110-118.

[30]Fuhrman B,Khateeb J,Shiner M,etal.Urokinase plasminogen activator upregulates paraoxonase 2 expression in macrophages via an NADPH oxidase-dependent mechanism[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008,28(7):1361-1367.

[31]Boright AP,Connelly PW,Brunt JH,etal.Genetic variation in paraoxonase-1 and paraoxonase-2 is associated with variation in plasma lipoproteins in Alberta Hutterites[J].Atherosclerosis,1998,139(1):131-136.

[32]王大模,王運鋒,張珊珊,等.PON2基因多態(tài)性和缺血性腦卒中的關(guān)系—系統(tǒng)評價和Meta分析[J].四川醫(yī)學,2013,34(2):192-194.

[33]Altenhofer S,Witte I,Teiber JF,etal.One enzyme,two functions:PON2 prevents mitochondrial superoxide formation and apoptosis independent from its lactonase activity[J].J Biol Chem,2010,285(32):24398-24403.

[34]Imai Y,Shindo T,Maemura K,etal.Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002,22(8):1310-1315.

[35]Mussap M,Plebani M.Biochemistry and clinical role of human cycstatin C[J].Crit Rev Clin Lab Sci,2004,41(5/6):467-550.

[36]胡欣,徐巖.半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系[J].心血管康復醫(yī)學雜志,2008,17(5):461-463.

[37]方軍,洪靈敏.急性腦出血患者和腦脊液Cys C變化及臨床意義[J].實驗與檢驗醫(yī)學,2008,26(2):137-138.

[38]丁凱宏,班植副,黎榮能,等.腦梗死患者血清hs-CRP、Hcy、Cys-C水平變化及臨床意義[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2013,12(15):1224-1225.

[39]Amoli MM,Mattey DL,Calvino MC,etal.Polymorphism at colon 469 of the intercellular adhesion molecule-1 locus is associated with protection against severe gastro intestinal complications in Henoch-Schonle in purpura[J].J Rheumatol,2001,8(5):1014-1018.

[40]Viganò P,Infantino M,Lattuada D,etal.Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene polymorphisms in endometriosis[J].Mol Hum Reprod,2003,9(1):47-52.

[41]Lawson C,Wolf S.ICAM-1 signaling in endothelial cells[J].Pharmacol Rep,2009,61(1):22-32.

[42]Dietrich H,Hu Y,Zou Y,etal.Mouse model of transplant arteriosclerosis role of intercellular adhesion molecule-1[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(2):343-352.

[43]張艷萍,張?zhí)N莉.細胞間粘附分子-1K469E基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性研究[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2012,9(1):86-87.

[44]Luzi P,Rafi MA,Rao HZ,etal.Sixteen novel mutations in the arylsulfatase A gene causing metachromatic leukodystrophy[J].Gene,2013,530(2):323-328.

[45]Pola R,Flex A,Gaetani E,etal.Association between intercellular adhesion molecule-1 E/K gene polymorphism and probable vascular dementia in humans[J].Neurosci Lett,2002,326(3):171-174.

[46]Berna L,Gieselmann V,Poupertova H,etal.Novel mutations associated with metachromatic leukodystrophy:phenotype and expression studies in nine Czech and Slovak patients[J].Am J Med Genet A,2004,129A(3):277-281.

摘要：血管性認知功能障礙是一組以癡呆為主要癥狀的血管疾病綜合征，發(fā)病率極高。其發(fā)病可能是由基因自身的突變以及與其他因素相互協(xié)同作用所導致，其中包括載脂蛋白、亞甲基四氫葉酸還原酶、Notch3、對氧磷酶、胱抑素C、細胞間黏附分子1中的K469E以及芳香硫酸酯酶假性缺陷基因。而針對血管性疾病所致認知障礙的基礎(chǔ)性研究對于該病的早期預防及治療均具有重大意義。

關(guān)鍵詞：血管性認知功能障礙；基因；突變

Progress in Research on Vascular Cognitive Impairment Related GenesLIAOChun-ge1，YEJian-xin2. (1.DepartmentofNeurology，TeachingHospital/FuzhouGeneralHospital,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)uzhou350003,China; 2.DepartmentofNeurology,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion，F(xiàn)uzhou350025，China)

Abstract：The vascular cognitive impairment(VCI) with high morbidity rate is a vascular disease syndrome of which the main symptom is dementia.The onset of VCI may be caused by gene polymorphism including apolipoprotein,methylene four hydrogen folic acid reductase (MTHFR),Notch3, paraoxonase,cystain C,K469E gene in ICAM-1 and arylsulphatase A pseudodeficiency(ASA-PD) gene.The basic research has great value for early prevention and treatment of VCI.

Key words：Vascular cognitive impairment； Genes； Mutation

收稿日期：2014-03-24修回日期：2014-09-15編輯：鄭雪

基金項目：福建省自然科學基金(X0750048)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.002

中圖分類號：R741.02

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0964-03