李懷娜(綜述)，吳曉羽(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

浦肯野纖維與心律失常發(fā)生機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

李懷娜△(綜述)，吳曉羽※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

浦肯野纖維受多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)受損可致浦肯野纖維系統(tǒng)發(fā)育缺陷，從而導(dǎo)致其不能行使正常功能，促使心律失常的發(fā)生[1]。浦肯野纖維細(xì)胞間連接及其離子通道機(jī)制是保證心臟電沖動(dòng)正常傳導(dǎo)的基礎(chǔ)，當(dāng)細(xì)胞間連接及跨膜離子流發(fā)生變化時(shí)，浦肯野纖維系統(tǒng)電生理發(fā)生改變，從而導(dǎo)致心律失常[2]?，F(xiàn)就浦肯野纖維系統(tǒng)的基因調(diào)控機(jī)制、細(xì)胞間連接及跨膜離子流的改變與心律失常的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1心臟浦肯野纖維系統(tǒng)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)與心律失常的關(guān)系

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，這個(gè)過程的完成要經(jīng)過一系列精細(xì)的加工，需要一系列轉(zhuǎn)錄因子的參與；傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育從中心傳導(dǎo)系統(tǒng)開始，以周圍的浦肯野纖維網(wǎng)結(jié)束；在心臟發(fā)育期間轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)受損對(duì)心臟發(fā)育影響重大并且可致心律失常[1]。

1.1Nkx2.5脊椎動(dòng)物心臟發(fā)育期間至少有5種Nkx2家族成員表達(dá)。 Pashmforoush等[3]研究顯示，人類Nkx2.5基因突變可導(dǎo)致文氏型房室傳導(dǎo)阻滯；而且在隨后的心臟異?；颊叩幕蚝Y選顯示，Nkx2.5導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)異常與傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)；研究人員證實(shí)Nkx2.5在具體的時(shí)間及劑量依賴條件下在外周傳導(dǎo)系統(tǒng)即浦肯野纖維系統(tǒng)發(fā)育中的角色。Nkx2.5單倍劑量不足導(dǎo)致浦肯野纖維系統(tǒng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化[1]。Meysen等[4]證實(shí)，Nkx2.5+/-鼠中房室傳導(dǎo)異常與發(fā)育不全的浦肯野纖維網(wǎng)相關(guān)，這些發(fā)育不全的浦肯野纖維網(wǎng)起因于出生后心肌細(xì)胞自發(fā)的缺陷及細(xì)胞變異。Guntheroth等[5]研究證實(shí)，Nkx2.5基因突變的家族可導(dǎo)致周期性文氏傳導(dǎo)阻滯及心室肌致密化不全。

1.2Shox2Shox2是人類心臟偽染色體同源框基因，即Shox基因家族編碼的細(xì)胞特定類型的轉(zhuǎn)錄因子，與細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖密切相關(guān)；在人類胚胎發(fā)育期間，Shox2信使RNA在心臟及其他組織均表達(dá)；在鼠科動(dòng)物心臟發(fā)育期間，Shox2 信使RNA表達(dá)延伸至整個(gè)竇房結(jié)區(qū)域及橫跨心房縱軸的左右束支及靜脈瓣，這構(gòu)成了心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育的整個(gè)部分[6]。Liu等[7]研究表明，Shox2-/-鼠竇房結(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)育不全。到目前為止，研究者尚未發(fā)現(xiàn)人類Shox2基因突變與疾病的關(guān)系。但Shox2的表達(dá)途徑與Nkx2.5相關(guān)，Shox2缺乏導(dǎo)致Nkx2.5異位表達(dá)，而且研究表明，在非洲爪哇蟾蜍Shox2抑制Nkx2.5的超表達(dá)[8]。Shox2在濃度依賴方式下抑制Nkx2.5的啟動(dòng)子激活，從而抑制浦肯野纖維網(wǎng)的發(fā)育缺陷。

1.3HopHop是唯一的同源結(jié)構(gòu)域蛋白，也是已知最小的結(jié)構(gòu)域蛋白；是由73個(gè)氨基酸構(gòu)成的同源結(jié)構(gòu)域蛋白，包含多個(gè)同源域，與其他的同源結(jié)構(gòu)域蛋白不同，其不能與特定的DNA序列結(jié)合[9]。其在胚胎期心臟表達(dá)，并在成年心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育中扮演重要角色[1]。在成年期Hop高表達(dá)于房室結(jié)、希氏束及左右束支；Hop-/-鼠可以活到成年而且似乎傳導(dǎo)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)可以保持正常(通過乙酰膽堿酶標(biāo)記的免疫組織化學(xué)法標(biāo)記)，但傳導(dǎo)系統(tǒng)電生理作用被破壞，且這些Hop-/-鼠的體表心電圖均顯示異常(如電軸右偏、PR間期延長(zhǎng)、QRS波增寬、長(zhǎng)QT間期等)；電生理檢查發(fā)現(xiàn)，在Hop-/-鼠間隔部希氏束-浦肯野纖維系統(tǒng)缺陷增加30%～50%[10]。因此，Hop蛋白在希氏浦肯野纖維系統(tǒng)高表達(dá)是正常外周傳導(dǎo)系統(tǒng)功能所必需的。

1.4T-boxT-box (Tbx) 轉(zhuǎn)錄因子在胚胎發(fā)育期間發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們以高度保守的T-box DNA結(jié)合位點(diǎn)為特征，且這些T-box基因均在特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育方面起到重要作用；多種T-box轉(zhuǎn)錄因子是心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)的分化、分型及特殊性的重要調(diào)控因子。多種不同亞系的T-box轉(zhuǎn)錄因子共同表達(dá)而且彼此之間相互調(diào)節(jié)[11]。Tbx2表達(dá)有助于房室結(jié)及房室環(huán)路的形成[12]。在預(yù)激綜合征中，其表現(xiàn)型歸因于一種基因編碼的腺苷一磷酸激活蛋白酶γ2調(diào)節(jié)亞基的突變；Tbx2依賴徑路調(diào)節(jié)房室環(huán)的成熟也許是預(yù)激綜合征候選基因的成熟來源[13]。Tbx3在心臟發(fā)育期間表達(dá)于竇房結(jié)、房室結(jié)、房室束、近端浦肯野纖維束[14]。Tbx3在高度劑量敏感的條件下對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)功能的發(fā)育、成熟以及穩(wěn)態(tài)是必需的，Tbx3缺陷鼠可導(dǎo)致致死性心律失常[15]。Tbx18基因在人類突變尚未被確定。作為一個(gè)高度保守T-box轉(zhuǎn)錄因子家族的成員,Tbx5從多方面影響心血管系統(tǒng)的發(fā)育[1]。Tbx5基因突變?cè)谌祟惪沙霈F(xiàn)心房-指-趾綜合征，在心房-指-趾綜合征的個(gè)體心律失常頻繁發(fā)生(包括竇性心動(dòng)過緩、不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯及心房顫動(dòng))[16]。心室傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育需要Tbx5和Nkx2.5的相互協(xié)同，而且它們的激活由Id2(一種編碼雙螺旋轉(zhuǎn)錄抑制子的基因家族成員)介導(dǎo)[17]。Id2信使RNA的表達(dá)影響鼠胚胎期的房室束及束支的發(fā)育，Atkinson等[18]通過定量基因檢測(cè)及免疫組織化學(xué)的方法從信使RNA水平研究顯示，右心室環(huán)路及大動(dòng)脈后方結(jié)點(diǎn)高度表達(dá)Id2，Id2基因缺乏的新生及成年鼠心臟顯示出室間傳導(dǎo)延遲，包括左束支傳導(dǎo)阻滯。

2心臟浦肯野纖維細(xì)胞間連接與心律失常發(fā)生的關(guān)系

心臟動(dòng)作電位的傳導(dǎo)需要通過細(xì)胞-細(xì)胞間的電偶聯(lián)機(jī)制，這種偶聯(lián)機(jī)制通過縫隙連接蛋白來完成；這些縫隙連接蛋白構(gòu)成的電導(dǎo)提供細(xì)胞之間的相互交流，允許離子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、小分子代謝產(chǎn)物及多聚肽的相互交換，將2個(gè)細(xì)胞緊密聯(lián)系到一起，完成細(xì)胞間的信息傳遞[19]。

2.1浦肯野纖維連接蛋白與心律失常發(fā)生機(jī)制的關(guān)系浦肯野細(xì)胞有較發(fā)達(dá)的縫隙連接，其表達(dá)兩種連接蛋白(connexin，Cx)Cx40和Cx43；不同型的連接蛋白在浦肯野纖維系統(tǒng)不同部位的分布是不同的，在近端希氏束及束支有CX40表達(dá)，而在末端浦肯野纖維系統(tǒng)CX40和CX43同時(shí)存在[20]。研究表明，組織特異性去除CX43可導(dǎo)致心室傳導(dǎo)減慢并可引起心律失常性猝死[21]。CX40基因缺陷的小鼠顯示傳導(dǎo)受損，出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯或右束支傳導(dǎo)阻滯，這證實(shí)連接蛋白在浦肯野纖維系統(tǒng)的表達(dá)對(duì)有效的傳導(dǎo)是非常重要的[22]。

2.2浦肯野纖維-心肌細(xì)胞交界處與心律失常發(fā)生機(jī)制的關(guān)系浦肯野纖維遠(yuǎn)端與心室肌細(xì)胞連接處稱為浦肯野纖維-心肌交界，浦肯野纖維-心肌交界處的復(fù)極差異性被看作是心律失常形成的可能部位，部分是由于浦肯野纖維細(xì)胞和心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程存在差異[23]。計(jì)算機(jī)模擬表明，浦肯野纖維細(xì)胞和心室肌細(xì)胞內(nèi)部最高平臺(tái)期電位的差異決定偶聯(lián)處心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的縮短和延長(zhǎng)；最高平臺(tái)期電位的差異使一股大的復(fù)極偶聯(lián)電流流向心室肌細(xì)胞，導(dǎo)致L型鈣離子電流的早期失活和內(nèi)向整流電流的早期激活，因此1期復(fù)極的內(nèi)在差異可能導(dǎo)致心內(nèi)膜下浦肯野纖維-心肌交界網(wǎng)的動(dòng)作電位時(shí)程縮短或延長(zhǎng)的不同結(jié)果，使一些浦肯野纖維-心肌交界易于接受傳來的異常刺激，此時(shí)其他浦肯野纖維-心肌交界卻處于不應(yīng)期,從而易導(dǎo)致心律失常[2]。Anter等[24]初次報(bào)道了特發(fā)性心室顫動(dòng)的標(biāo)測(cè)及消融，在所有案例中自發(fā)性心室顫動(dòng)往往是由配對(duì)間期短的室性期前收縮引發(fā)，而這些室性期前收縮的觸發(fā)點(diǎn)常在浦肯野系統(tǒng)被標(biāo)記到，這些靶點(diǎn)消融后陣發(fā)性心室顫動(dòng)便立即被終止。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，類似于心室顫動(dòng)的紊亂性心律中，可以有起源于浦肯野纖維與心肌連接處的順向折返 (心肌-浦肯野纖維)或者有逆向折返 (浦肯野纖維-心肌)轉(zhuǎn)波引起[25]。目前認(rèn)為機(jī)制可能是心室肌與浦肯野纖維的電生理特性不一致而造成局部傳導(dǎo)不一致形成折返，從而導(dǎo)致心律失常。

3心臟浦肯野纖維細(xì)胞動(dòng)作電位及跨膜離子流機(jī)制與心律失常的關(guān)系

浦肯野纖維是一種快反應(yīng)自律細(xì)胞，其離子通道電流和功能與心肌細(xì)胞明顯不同；與心室肌細(xì)胞相比，其動(dòng)作電位時(shí)程長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度快，且整個(gè)動(dòng)作電位的幅度及0相最大除極速度明顯高于心室肌細(xì)胞[26]。

3.1浦肯野纖維與心肌細(xì)胞離子通道的差異與心律失常0期快速去極化及動(dòng)作電位幅值高使得動(dòng)作電位在浦肯野纖維系統(tǒng)傳導(dǎo)速度更快[26]。對(duì)兔動(dòng)作電位的特點(diǎn)研究顯示，其動(dòng)作電位的特點(diǎn)在普通心肌與浦肯野纖維系統(tǒng)明顯不同，這被認(rèn)為是由于T型鈣離子通道存在于浦肯野纖維細(xì)胞而不存在于心肌細(xì)胞，且在浦肯野纖維細(xì)胞鈉離子通道密度增加，L型鈣離子通道、快速激活延遲整流鉀通道、緩慢激活延遲整流鉀離子通道以及內(nèi)向整流鉀離子通道密度減少[27]。在兔及人類浦肯野纖維系統(tǒng)，這些離子電流密度的差異與離子通道信使RNA的表達(dá)水平相一致[28]。離子通道的構(gòu)成與連接蛋白提供的高度偶聯(lián)決定浦肯野纖維系統(tǒng)的高傳導(dǎo)速度，這是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)。

3.2浦肯野纖維特殊的動(dòng)作電位時(shí)程與心律失常早期后除極發(fā)生在動(dòng)作電位未完全復(fù)極化前的2期或3期，在早期后除極中反復(fù)發(fā)生的除極是由慢鈉電流或L型鈣離子通道開放導(dǎo)致的鈣離子內(nèi)流引起，當(dāng)早期后除極的幅值達(dá)到鄰近細(xì)胞的閾電位以后，可引起鄰近細(xì)胞產(chǎn)生1個(gè)動(dòng)作電位或一串動(dòng)作電位，導(dǎo)致發(fā)生室性心律失常，是觸發(fā)活動(dòng)的另一種形式。由于動(dòng)作電位時(shí)程長(zhǎng)，浦肯野纖維細(xì)胞往往容易被某些藥物誘導(dǎo)使其動(dòng)作電位時(shí)程更長(zhǎng)而發(fā)生早期后除極，出現(xiàn)危及生命的心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速)。心臟浦肯野細(xì)胞可產(chǎn)生自動(dòng)去極化，與心臟舒張期浦肯野纖維細(xì)胞自動(dòng)去極化有密切關(guān)系的離子通道包括起搏電流通道、T型鈣離子通道、電壓時(shí)間依賴性鉀離子通道和電壓時(shí)間依賴性鈉離子通道。近期研究表明，鉀離子通道編碼蛋白6.1通道功能性突變導(dǎo)致鉀離子外流異?？赡苁荍波綜合征的致病原因，同時(shí)也可能是早期后除極綜合征或Brugada綜合征中特發(fā)性心室顫動(dòng)的原因[29]。在正常竇性心律期間，浦肯野纖維細(xì)胞的自律性受到竇房結(jié)的超速抑制，即被竇房結(jié)較快的心率主導(dǎo)，固有的較慢的心率受到抑制，這個(gè)過程導(dǎo)致鈉離子內(nèi)流增加，隨后是鈉鉀泵激活導(dǎo)致超極化阻滯浦肯野纖維細(xì)胞的自動(dòng)去極化[26]。但如果每次刺激時(shí)間間隔足夠大(如竇性心動(dòng)過緩)，鈣離子就會(huì)自發(fā)地從肌質(zhì)網(wǎng)釋放出來，從而導(dǎo)致鈣超載在浦肯野纖維細(xì)胞[30]。這些釋放出來的鈣離子通過鈉鈣交換被移出細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)去極化的內(nèi)向電流，從而導(dǎo)致延遲后除極；如果延遲后除極達(dá)到閾電位后可引起一個(gè)較早的動(dòng)作電位，使浦肯野纖維系統(tǒng)引起異位起搏，則可導(dǎo)致室性心律失常[31]。但這種類型的異位起搏是不正常的，通常發(fā)生在浦肯野纖維細(xì)胞鈣超載的情況下。研究顯示，延遲后除極常發(fā)生在缺血性心臟??；而缺血后胞內(nèi)鈣超載的原因可能有：通過鈉-鈣交換體移出細(xì)胞的鈣減少；肌質(zhì)網(wǎng)重吸收鈣減少；通過細(xì)胞膜向胞質(zhì)內(nèi)滲漏增多；由于胞內(nèi)酸中毒從胞質(zhì)和線粒體內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)上釋放的鈣增多等[32]。

3.3浦肯野纖維靜息電位的差異在心律失常發(fā)生機(jī)制中的作用浦肯野纖維的另外一個(gè)復(fù)雜性是其有2個(gè)水平的膜靜息電位，它的產(chǎn)生和較低的內(nèi)向整流鉀離子通道密度及相應(yīng)的內(nèi)向整流鉀離子通道編碼蛋白2.1的低表達(dá)是一致的[33]。研究顯示，犬的浦肯野纖維細(xì)胞的膜靜息電位水平可以在兩種水平的膜靜息電位之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，其中一種靜息電位約-90 mV，另一種約-50 mV；犬的浦肯野纖維細(xì)胞的這種功能是非常重要的，靜息電位更負(fù)者其動(dòng)作電位的上升支是鈉離子依賴性的(傳導(dǎo)速度快)，而另一種靜息電位其動(dòng)作電位的上升支是鈣離子依賴性的(傳導(dǎo)速度慢)；這兩種靜息電位其動(dòng)作電位的傳導(dǎo)差異在浦肯野纖維細(xì)胞形成閉合環(huán)路，傳導(dǎo)速度慢的動(dòng)作電位可引起折返，從而導(dǎo)致某些特發(fā)性室性心律失常和室性心動(dòng)過速[20]。

4小結(jié)

浦肯野纖維系統(tǒng)傳導(dǎo)受損在心律失常發(fā)生中發(fā)揮非常重要的作用。編碼浦肯野纖維系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子的某些基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致浦肯野纖維系統(tǒng)缺陷，這些缺陷導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)與功能的異常(如細(xì)胞間連接異常、離子通道異常等)。細(xì)胞間連接及離子通道共同決定浦肯野纖維系統(tǒng)的電生理特性，兩者其中之一或同時(shí)發(fā)生異常時(shí)均可導(dǎo)致顯著心律失常。

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摘要：浦肯野纖維是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的最后分支，在心內(nèi)膜下交織成網(wǎng)，再通過特殊的連接方式與普通心室肌細(xì)胞相連，主要功能是迅速將電活動(dòng)傳導(dǎo)至整個(gè)心室。浦肯野纖維的結(jié)構(gòu)及功能對(duì)心臟興奮沖動(dòng)的傳導(dǎo)至關(guān)重要，其結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生變化可引起電沖動(dòng)的傳導(dǎo)異常，從而導(dǎo)致心律失常。目前，許多研究表明，浦肯野纖維細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能在分子水平的改變(如基因調(diào)控異常、細(xì)胞間連接蛋白及跨膜離子流的改變)可導(dǎo)致心律失常。該文就浦肯野纖維與心律失常發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：浦肯野纖維；基因調(diào)控；細(xì)胞間連接；離子通道；心律失常

Research Progress of Relationship between Purkinje Fiber and the Mechanism of ArrhythmiaLIHuai-na，WUXiao-yu.(DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001，China)

Abstract:The Purkinje system forms the final portion of the cardiac conduction system connected with the ventricular myocardium via special junctions in the endocardium,which provides a rapid conduction pathway through the ventricles.The normal structure and function of Purkinje cells is essential for the propagation of cardiac impulse,since abnormal structure and function of Purkinje cells may cause abnormal conduction pathway and result in the occurrence of arrhythmias.Recently,many studies showed that the changes of structure and function of Purkinje cells including the abnormal gene regulation,abnormal connections and abnormal ion channels could result in arrhythmias.Here is to make a review of Purkinje cells in the mechanisms of arrhythmia.

Key words：Purkinje fiber; Gene regulation; Cell-cell connection; Ion channels; Arrhythmia

收稿日期：2014-03-31修回日期： 2014-09-11編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(11551265)；黑龍江省自然基金資助項(xiàng)目(D201058)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.005

中圖分類號(hào)：R541. 75

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)06-0972-03