韓欣宇(綜述)，楊　魏(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

生物可降解鎂合金支架研究現(xiàn)狀和進展

韓欣宇△(綜述)，楊魏※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

1878年,由Edward醫(yī)師首次將鎂縫線應(yīng)用于臨床，并取得成功；20世紀后期，鎂作為生物可降解的材料被用于臨床患者血管吻合和動脈瘤的治療[1]。目前生物可降解冠狀動脈支架的應(yīng)用促進了冠狀動脈血管內(nèi)皮的愈合、降低了晚期血栓的形成及晚期支架內(nèi)再狹窄,其完成使命后會在一定時期內(nèi)逐漸降解[2]。生物可降解支架這一特性使其迅速成為近年來新型支架的研究焦點，作為藥物洗脫支架的替代品有著良好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就生物可降解鎂合金支架的研究新進展予以綜述。

1永久性冠狀動脈支架存在的缺陷

目前的冠狀動脈支架是以耐腐蝕金屬為材料制成的永久性支架，如金屬裸支架與藥物涂層支架，主要是鎳鈦合金和鈷鉻合金制成的316 L不銹鋼支架[3]。然而，永久性金屬支架具有其自身的不足，限制了其廣泛的臨床應(yīng)用；其缺陷包括長期存留血管內(nèi)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙、再內(nèi)皮化延遲、晚期血栓形成、長期慢性炎癥的局部反應(yīng)及支架與血管之間的貼壁不良等[4]。近些年，藥物洗脫支架的出現(xiàn)使支架內(nèi)再狹窄率降到10%以下[5]，但仍是臨床介入醫(yī)師所面臨的重大問題。

2生物可降解支架的特性及分類

支架植入術(shù)的主要作用是提供支撐作用且需要持續(xù)6～12個月，而一般在經(jīng)皮血管成形術(shù)中和術(shù)后24 h內(nèi)會出現(xiàn)血管急性閉塞,而再狹窄高峰大多發(fā)生在術(shù)后第3個月,6個月以后則很少發(fā)生；在此期間，來實現(xiàn)動脈重構(gòu)和愈合，而此后就沒有必要長期存留在體內(nèi)，理想的支架應(yīng)該是完成使命后就自動降解消失[6]?？山到庵Ъ艿牟牧蠎?yīng)至少具有以下特點：必須具有良好的生物相容性，材料的降解產(chǎn)物也必須具有良好的生物相容性，在被完全吸收之前該材料必須保留在病變處數(shù)月[3]；支架的降解產(chǎn)物必須對機體無害，且既能在一定時間內(nèi)為血管提供必要的支撐，同時又可以避免金屬支架因長期存留對機體造成的一系列并發(fā)癥；可以攜帶必要的藥物及外源性基因來應(yīng)用于病變處血管，此方法已經(jīng)成為防治支架內(nèi)再狹窄的新策略[4]?；谶@些要求，以鎂為基礎(chǔ)的可降解合金成為生物支架的首選材料。目前研究較多的生物可降解支架有生物可降解聚合物材料支架(包括聚乙二醇酸/聚乳酸、聚左旋乳酸、聚羥基戊酯等)和生物可降解金屬材料支架(如生物可降解鎂合金支架和生物可降解鐵支架)[7]。

3生物可降解支架潛在的益處

生物可降解支架只需要暫時的血管支架支撐作用，然而血運重構(gòu)的性能如同金屬藥物洗脫支架，可在體內(nèi)自然吸收[8]。生物可降解支架潛在益處有：在部分患者體內(nèi)，血管自然的生理舒縮功能得以恢復(fù)；血管得以重構(gòu)及組織適應(yīng)；消除血管慢性刺激源和慢性炎癥源；可避免目前尚存的由于體內(nèi)遺留金屬的麻煩；可能減少長期使用雙重抗血小板治療的需要；體內(nèi)沒有對再手術(shù)造成影響的永久植入物，尤其對年輕患者而言；多層螺旋或核磁共振血管成形無創(chuàng)性血管影像檢查無“暈狀偽影”[9]。

4生物可降解鎂合金支架的分類及優(yōu)勢

目前研究中的可降解鎂合金支架有：AE21(2%鋁，1%稀土元素)、AM60(6%鋁，0.3%錳)、WE43 (4%釔，0.6%鋯，3.4%稀有金屬)、錸釔鎂合金支架 (5.2%～9.9%錸，3.7%～5.5%釔)、鎂鋅鋰合金支架等[10]。鎂同時也是人體必需微量元素之一，人體細胞內(nèi)鎂離子的含量僅次于鉀離子[7]，其也被視為一個非致癌金屬元素，且鎂合金表面帶有負電荷，具有低血栓源性和良好的生物相容性[11]。此外，鎂還具有降低支架內(nèi)急性血栓形成、抗心律失常、抑制內(nèi)皮素縮血管反應(yīng)等作用[12]。而鋅也是人體必需的微量元素之一，與多種酶、核酸、蛋白質(zhì)的合成相關(guān)，在人體的體內(nèi)平衡、免疫反應(yīng)、細胞凋亡和老化等過程中均起著重要的作用[13]。因此，鎂合金支架已成為近些年來支架材料研究的新方向。

5生物可降解支架的早期研究

早期Stack等[14]自主研發(fā)了生物可降解支架,該支架為自膨脹式聚左旋乳酸支架,并發(fā)現(xiàn)在植入動物血管內(nèi)以后局部可形成少量血栓，同時可引起局部炎癥反應(yīng)及內(nèi)膜增生。Tamai等[15]率先報道了將聚左旋乳酸制成的自膨脹式生物可降解支架植入人體內(nèi)的試驗研究,結(jié)果表明，支架在植入后的3個月內(nèi)保持持續(xù)的擴張狀態(tài),但同時伴有管腔面積的減小。多數(shù)可降解支架存在支撐力弱、徑向回縮率高、順應(yīng)性差等缺點而不能滿足臨床需要。此外，該類支架存在較顯著的炎癥反應(yīng)，且在人體內(nèi)降解后的產(chǎn)物會損傷局部血管壁，這些均限制了該類支架成為傳統(tǒng)永久性支架的可替代品[16]。

5.1第一代生物可降解鎂合金支架第一代生物可降解鎂合金支架是由含93%的鎂和含7%的稀有金屬元素組成的WE43合金制成；是由激光雕刻的管型球囊膨脹式非藥物涂層支架[17]。鎂合金可降解支架的機械特性類似于不銹鋼金屬支架，具有低彈性回縮(<8%)、高爆破壓和支架膨脹后最小程度回縮的性能(<5%)[18]。在豬的冠狀動脈模型中，該支架組織學評估顯示，所有分析的動脈支架都得到完全膨脹，并且不存在支架邊緣內(nèi)膜的過度增生和管腔內(nèi)血栓的形成[19]。Waksman[16]將鎂合金支架和不銹鋼支架分別隨機植入到乳豬的冠狀動脈內(nèi)，與不銹鋼支架組相比支架植入3個月鎂合金支架植入段內(nèi)膜組織的增生顯著降低。然而，與不銹鋼支架組相比內(nèi)膜增生的降低并沒有帶來血管腔的再擴大和全程支架段管腔的進一步減小，這是由于植入支架的不完全膨脹、早期或晚期支架的彈性回縮或是綜合以上所有原因引起的；雖然，在不銹鋼支架治療組支架段纖維蛋白沉積和炎癥反應(yīng)程度較鎂合金可降解支架治療組有輕度的增高，但差異無統(tǒng)計學意義；第一代生物可降解鎂合金支架大部分在植入60 d內(nèi)被降解成無機離子[19]。根據(jù)前瞻性、多中心、非隨機的臨床試驗評估第一代生物可降解鎂合金支架時，沒有出現(xiàn)死亡、心肌梗死或支架血栓的形成[17]。然而，長期支架的開放率比預(yù)期的要低。支架內(nèi)晚期管腔丟失在(1.08±0.49) mm[18]。血管外彈力膜面積減少(占晚期管腔丟失的42%)、支架內(nèi)管腔面積減少(占晚期管腔丟失的18%)和內(nèi)膜增生導(dǎo)致的管腔面積減少(占晚期管腔丟失的40%)聯(lián)合影響著晚期管腔丟失[20]。因此，由支架降解帶來的支架早期徑向力的改變和隨后血管彈性回縮主要機制(占晚期管腔丟失的60%)引起的支架內(nèi)再狹窄比預(yù)期的更快；支架植入后4個月，缺血所誘導(dǎo)的靶病變血管重構(gòu)率為23.8%，1年后所有靶病變的血管重構(gòu)率為45%[18，20-22]。

5.2生物可降解紫杉醇藥物涂層金屬支架(the paclitaxel-eluting absorbable metal scaffold,DREAMS)DREAMS是精制的6-頂點3-圓環(huán)設(shè)計，是由更慢降解的WE43合金制成的球囊膨脹式支架，比第一代生物可降解鎂合金支架具有更高爆破壓的機械性能；在豬的冠狀動脈模型中，與第一代生物可降解鎂合金支架相比支架梁邊緣優(yōu)先內(nèi)皮化，方形設(shè)計減慢支架的吸收過程，支架梁的厚度也由165 μm減少到120 μm，為減少內(nèi)膜增生，DREAMS涂有1 μm的可降解聚合物，且聚合物涂層包含著抗增殖的紫杉醇藥物 (0.07 μg/mm2)[23]。首次以人為基礎(chǔ)的BIOSOLVE-Ⅰ(BIOTRONIKS公司發(fā)布的在新生的冠狀動脈內(nèi)第一代藥物洗脫可吸收的金屬支架安全性和臨床性能的實驗研究)試驗，在5個歐洲中心將第一代鎂基合金的藥物涂層可降解支架植入到46例患者的47處病變部位，評估其安全性和機械性能，所有支架均被成功植入；與第一代非藥物涂層生物可降解鎂合金支架引起的支架內(nèi)晚期管腔丟失(1.08±0.49)mm相比，DREAMS帶來的支架內(nèi)晚期管腔丟失在6個月(0.65±0.5) mm 和12個月(0.52±0.39) mm是減少的；但DREAMS引起的晚期管腔丟失仍然不能與目前所得到藥物涂層可降解支架最好的結(jié)果相比；在此項試驗中，僅僅從7例患者得到的一系列光學相干成像術(shù)數(shù)據(jù)來評估5791個支架梁，在隨訪6個月時97.2% (95%CI96.7～97.6)的支架梁消失，在12個月時99.8% (95%CI99.6～99.9)的支架梁消失，僅可見0.1%不完全膨脹的支架梁和0.1%晚期獲得的不完全膨脹的支架梁[24]。

5.3生物可降解依維莫司藥物涂層金屬支架依維莫司藥物涂層可降解金屬支架是6-頂點2-圓環(huán)設(shè)計進一步改良后WE43合金制成的生物可降解依維莫司藥物涂層金屬支架；其支架梁的厚度為150 μm，并且支架兩端具有降解和吸收更慢且不透X射線的標記；另外，遠端標記可使支架植入和必要時支架后擴張更精確；為進一步降低內(nèi)膜增生，生物可降解依維莫司藥物涂層金屬支架涂有眾所周知比紫杉醇更具有抗增殖潛力的含1.4 μg/mm2依維莫司可降解聚乳酸的聚合物(7 μm)[25-27]。生物可降解依維莫司藥物涂層金屬支架已完成臨床前評估和目前正在進行的BIOSOLVE-Ⅱ?qū)嶒炘u估。

6小結(jié)

生物可降解支架將引領(lǐng)醫(yī)療工作者進入一個治療冠狀動脈病變的新時代，其提供短暫的支撐而后逐漸降解消失，從而獲得血管壁生理及舒縮功能的恢復(fù)。鎂合金因為具有高徑向力和低血栓源性的電生化特性而優(yōu)于大部分以往的金屬植入物，因此具有很大的應(yīng)用潛力。DREAMS的研究證據(jù)顯示其彌補了非藥物第一代生物可降解鎂合金支架的缺點，而生物可降解依維莫司藥物涂層金屬支架已完成臨床前的評估和一系列藥物涂層金屬支架有關(guān)安全性和有效性方面可能完成的實驗數(shù)據(jù)，BIOSOLVE-Ⅱ?qū)嶒瀸Ⅱ炞C這一技術(shù)的真實潛力。因此，以鎂合金作為支架平臺將是未來防治支架內(nèi)再狹窄的新方向。

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摘要：藥物涂層支架的引入減少了支架內(nèi)再狹窄的風險，同時增寬了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的適應(yīng)證。然而，它能夠誘導(dǎo)超敏反應(yīng)，干擾內(nèi)皮化和血管愈合的過程而導(dǎo)致晚期永久性支架持續(xù)性或獲得性支架膨脹不良，而延遲內(nèi)皮化和支架的膨脹不良可能導(dǎo)致晚期和極晚期支架內(nèi)血栓的形成。生物可降解支架的出現(xiàn)克服了這些限制，提供短暫的支撐后逐漸消失。該文就目前生物可降解鎂合金支架研究的新進展、其臨床應(yīng)用及未來的前景予以綜述。

關(guān)鍵詞：鎂合金支架；可降解；冠狀動脈支架；再狹窄

Biodegradable Magnesium-alloy Stent：Current Situation and View in Clinical ResearchHANXin-yu,YANGWei. (DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:The introduction of metallic drug-eluting stents has reduced the risk of restenosis and widened the indications of percutaneous coronary intervention in treatment of coronary artery disease.However,this medical device can induce hypersensitive reaction that interferes with the endothelialization and healing process resulting in late persistent or acquired malapposition of the permanent metallic implant.Delayed endotheliaization and malapposition may lead to late and very late stent thrombosis.Bioresorbable scaffolds (BRS) have been introduced to potentially overcome these limitations,as they provide temporary scaffolding and then disappear.Here is to make a review of the new developments in magnesium BRS technology,to describe its clinical application and to discuss the future prospects of this innovative therapy.

Key words:Magnesium alloy stents； Bioresorbable； Drug-eluting stent； Restenosis

收稿日期：2014-05-29修回日期：2014-09-30編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81271676)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.008

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0981-03