許麗萍(綜述)，任榕娜(審校)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院新生兒科,福建 漳州363000； 2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院兒科,福州 350025)

絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒腦損傷的研究進(jìn)展

許麗萍1(綜述)，任榕娜2※(審校)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院新生兒科,福建 漳州363000； 2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院兒科,福州 350025)

隨著早產(chǎn)兒救治水平的提高，越來越多的小孕周、低體質(zhì)量的早產(chǎn)兒得以存活,而與早產(chǎn)兒腦損傷相關(guān)的后遺癥的發(fā)生率亦相應(yīng)增加,約10%可出現(xiàn)體格、運(yùn)動及智能發(fā)育不良[1]。早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病機(jī)制已成為圍生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。近年來國外研究認(rèn)為,絨毛膜羊膜炎是早產(chǎn)兒腦損傷的重要危險因素，可能影響早產(chǎn)兒腦部結(jié)構(gòu)的發(fā)育[2]。現(xiàn)對絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性、其引起早產(chǎn)兒腦損傷的機(jī)制、臨床特點(diǎn)及防治進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性

絨毛膜羊膜炎指胎膜(絨毛膜、羊膜和蛻膜)、胎盤的急性炎癥，包括臨床型和亞臨床型，亞臨床型為組織學(xué)絨毛膜羊膜炎，是自發(fā)性早產(chǎn)的一個重要危險因素[3]。絨毛膜羊膜炎可引起死胎、早產(chǎn)、新生兒敗血癥、慢性肺部疾病和腦白質(zhì)損傷等，可明顯增加早產(chǎn)兒并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[4]。研究顯示,<30周的早產(chǎn)兒50%有羊膜炎，且該早產(chǎn)兒中50%會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[5]。早產(chǎn)兒腦損傷多數(shù)情況下可能是早產(chǎn)和圍生期感染共同作用的結(jié)果。有資料分析發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎是新生兒發(fā)展為腦癱的危險因素[6]。Pristauz等[7]對胎膜早破早產(chǎn)兒隨訪2年也發(fā)現(xiàn)，其50%有神經(jīng)系統(tǒng)問題。多因素分析顯示，敗血癥是發(fā)生神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局的獨(dú)立危險因素，而絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥關(guān)系密切，早產(chǎn)兒發(fā)生敗血癥可顯著增加神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險，8%可發(fā)生腦癱，28%發(fā)生神經(jīng)發(fā)育損害[8]。國外一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎可使早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的概率增加[9]。

2絨毛膜羊膜炎導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病機(jī)制

2.1炎性細(xì)胞因子炎性細(xì)胞因子在早產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制中起著核心作用[10]。孕母、臍帶血及早產(chǎn)兒血液中的炎性細(xì)胞因子升高與早產(chǎn)兒早期感染相關(guān)，并與早產(chǎn)兒的神經(jīng)損傷風(fēng)險呈正相關(guān)；發(fā)展為腦癱的新生兒血白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子、趨化因子等炎性介質(zhì)水平顯著增高[11]。絨毛膜羊膜炎可顯著增加早產(chǎn)的發(fā)生率，IL-6能刺激前列腺素E2的產(chǎn)生，引起子宮收縮，引發(fā)早產(chǎn)；絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒臍血腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-6、IL-8、p55、p75、IL-1RA等炎性介質(zhì)水平明顯增高[12]。Estrada-Gutierrez等[13]觀察到，B族溶血性鏈球菌的孕母體內(nèi)IL-6、IL-1β顯著升高，而IL-6、IL-1β的升高刺激羊膜及蛻膜分泌前列腺素E2，引起分娩的提前發(fā)動而導(dǎo)致早產(chǎn)。林垚等[14]的研究顯示，孕母宮內(nèi)炎癥使IL-6升高, IL-6能刺激前列腺素E2的產(chǎn)生，促進(jìn)宮頸成熟，引起子宮收縮，引發(fā)早產(chǎn)。 Resch等[15]發(fā)現(xiàn)母親羊水腫瘤壞死因子α、IL-1和IL-6水平明顯升高的早產(chǎn)兒，其腦損傷的可能性亦明顯增高。腦部炎性因子的激活是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要特征，推測炎性介質(zhì)致腦損傷的可能機(jī)制為:①炎性介質(zhì)可通過血液影響大腦腦室周圍組織(此處缺乏血腦屏障)或直接作用于腦部內(nèi)皮組織激發(fā)腦部的炎癥[16]；②激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使血管內(nèi)細(xì)胞黏附、凝聚,誘發(fā)血栓形成,并影響凝血機(jī)制，引起腦出血、腦梗死、缺氧缺血等一系列病理狀態(tài)[17]；③炎性介質(zhì)通過不成熟的血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而通過Fas介導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑及誘導(dǎo)一氧化氮的神經(jīng)毒性等作用，導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷[18]。

2.2感染與缺氧缺血感染與缺氧缺血在腦損傷中有協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)脂多糖的預(yù)先暴露，可以改變未成熟腦對缺氧缺血的敏感性，并可引起溫度升高，改變腦血流及CD14、信使RNA、Toll樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR-4)的表達(dá)，增強(qiáng)未成熟腦對損傷因子的敏感性；TLR-4對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷有重要作用， TLR-4的激動劑(如脂多糖)可導(dǎo)致動物胎兒和新生兒腦損傷，且其損傷與早產(chǎn)兒腦損傷相似[19]。

2.3干擾胎盤血液循環(huán)早產(chǎn)兒的腦血管發(fā)育未成熟、腦室管膜存在解剖缺陷、少突膠質(zhì)細(xì)胞與軸突發(fā)育不完善以及內(nèi)源性保護(hù)因子缺如，若發(fā)生宮內(nèi)感染，微生物及微生物產(chǎn)物可刺激炎性細(xì)胞因子合成，干擾胎盤的血液循環(huán)[20]，使胎兒腦血液供應(yīng)減少，降低谷氨酸拮抗氧自由基損傷的保護(hù)作用。

3圍生期感染致早產(chǎn)兒腦損傷的診斷

炎癥反應(yīng)因素導(dǎo)致的腦損傷好發(fā)于24～35周的早產(chǎn)兒，常表現(xiàn)為腦白質(zhì)損傷(white matter damage，WMD)。損傷部位主要分布于腦室旁白質(zhì)，包括局灶壞死和彌漫性病變[21]。WMD是早產(chǎn)兒腦損傷的最常見形式，在出生早期，常缺乏特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，診斷主要依賴于影像學(xué)檢查。最常用的方法是顱腦超聲、CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

3.1顱腦超聲顱腦超聲方便、價廉、無輻射,可發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒局灶性的腦白質(zhì)損傷，有囊腔形成的WMD極易被超聲探測到，但對彌漫性的無囊腔形成的WMD敏感性較低，同時難以發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)的損傷[22]。Hamrick等[23]研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒腦損傷實(shí)際的患病率遠(yuǎn)高于超聲影像所見；但顱腦超聲可床邊進(jìn)行并多次檢查,對那些不能輕易搬動的重癥患兒更為有利；故早產(chǎn)兒應(yīng)在生后3～4 d常規(guī)進(jìn)行顱腦超聲檢查,以便早期發(fā)現(xiàn)局灶性腦室旁白質(zhì)軟化及顱內(nèi)出血，并定期復(fù)查，提高診斷率及病情的隨訪。

3.2頭顱CT頭顱CT由于分辨率低，輻射性較大，可能影響未成熟腦的發(fā)育，已不推薦用于早產(chǎn)兒腦損傷的篩查及診斷[24]。但CT在顱內(nèi)出血急性期可較敏感地顯示出血的量及部位，故CT僅用于檢查疑有顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒。

3.3MRI檢查MRI較超聲、CT更能準(zhǔn)確地反映病變部位、范圍和性質(zhì)。Debillon等[25]研究發(fā)現(xiàn)，早期MRI及早期超聲與后期MRI診斷結(jié)果的一致率分別為98%和68%，可見MRI早期診斷WMD的陽性率顯著高于超聲。國外已將彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)應(yīng)用于早產(chǎn)兒WMD的早期診斷，缺血損傷時彌散系數(shù)減低，彌散加權(quán)像上的高信號代表細(xì)胞毒性水腫，是早期診斷WMD的良好手段；彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)僅適用于WMD的急性期，檢測時間建議在生后2～7 d完成；MRI對晚期腦室旁白質(zhì)軟化診斷也有較大價值,表現(xiàn)為雙側(cè)腦室周圍T1加權(quán)像低信號、T2加權(quán)像高信號，側(cè)腦室擴(kuò)大,腦室壁不規(guī)則,髓鞘形成延遲等[26]。國外學(xué)者認(rèn)為，早產(chǎn)兒在糾正胎齡足月后應(yīng)常規(guī)行顱腦MRI檢查，以及時發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦損傷情況[27]。

4防治

目前對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷尚無特異性有效的治療。重點(diǎn)在于預(yù)防、加強(qiáng)圍生期保健、盡量避免母孕期感染、防治宮腔內(nèi)細(xì)菌感染、分娩時及生后減少缺血缺氧事件的發(fā)生。國外學(xué)者認(rèn)為，抗生素在感染早期使用能延長孕齡，降低圍生期新生兒的病死率[28]。但也有學(xué)者認(rèn)為，產(chǎn)前應(yīng)用抗生素并未證明能降低早產(chǎn)的發(fā)生或改善預(yù)后，應(yīng)用抗生素治療可改善早產(chǎn)兒急性期的臨床表現(xiàn),但未能改善早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；雖然抗生素可殺死細(xì)菌,延遲早產(chǎn)的發(fā)生,但也有增加胎兒接觸炎性環(huán)境的可能,反而造成不利影響或可能加重腦損傷[29]。有研究顯示，對存在宮內(nèi)感染的早產(chǎn)兒產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,可促進(jìn)胎肺成熟，提高早產(chǎn)兒的存活率，降低后遺癥的發(fā)生率[30]。對有宮內(nèi)感染的早產(chǎn)兒生后加強(qiáng)監(jiān)護(hù),維持生命體征及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,以保證適當(dāng)?shù)哪X灌注；醫(yī)療護(hù)理動作要輕柔，減少侵入性操作，避免頻繁的刺激等；出院后定期行頭顱超聲及頭顱MRI等影像學(xué)檢查,定期隨訪其體格發(fā)育、運(yùn)動發(fā)育、視覺、聽覺、認(rèn)知、行為等項(xiàng)目，加強(qiáng)早期干預(yù)，可以達(dá)到降低早產(chǎn)兒不良預(yù)后的目的[21]。

5小結(jié)

炎性免疫反應(yīng)在腦組織結(jié)構(gòu)的損傷修復(fù)和功能恢復(fù)中均有重要作用。WMD時炎性介質(zhì)的激活提示抗炎藥物的治療是很重要的干預(yù)措施，故對有絨毛膜羊膜炎的孕婦產(chǎn)前抗生素聯(lián)合抗炎癥反應(yīng)藥物的治療非常有意義，有待于進(jìn)一步研究。有研究發(fā)現(xiàn),IL-1受體拮抗劑及抗腫瘤壞死因子α抗體治療能減輕炎癥導(dǎo)致的腦損傷的程度[31],提示拮抗細(xì)胞因子藥物在干預(yù)WMD過程中可起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘發(fā)的腦損傷依賴于TLR受體蛋白MyD88,促紅細(xì)胞生成素、神經(jīng)節(jié)苷脂或神經(jīng)生長因子及自由基清除劑乙酰半胱氨酸等的早期應(yīng)用可能有望改善預(yù)后[32]。

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摘要：絨毛膜羊膜炎是早產(chǎn)的重要危險因素，與早產(chǎn)兒腦損傷關(guān)系密切。早產(chǎn)和圍生期感染共同作用導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷。炎性細(xì)胞因子在早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生機(jī)制中起著核心作用。而影像學(xué)檢查是診斷早產(chǎn)兒腦損傷的重要手段。防治圍生期感染，加強(qiáng)圍生期保健是防治早產(chǎn)兒腦損傷的關(guān)鍵。抗炎性細(xì)胞因子藥物有望在干預(yù)早產(chǎn)兒腦損傷過程中起重要作用。

關(guān)鍵詞：絨毛膜羊膜炎；腦損傷；早產(chǎn)兒

Research Advance on Brain Injury of Preterm Infants with ChorioamnionitisXULi-ping1，RENRong-na2.(1.DepartmentofNeonatology,ZhangzhouMunicipalHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity，Zhangzhou363000，China; 2.DepartmentofPediatrics,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryArea,Fuzhou350025,China)

Abstract:Chorioamnionitis is a major risk factor of premature birth,closely related to brain injury of preterm infants． Premature birth and prenatal infection promote brain injury of preterm infants.Inflammatory cytokines play a key role in the mechanisms of brain injury of preterm infants.Imaging examinations are the key way to the diagnosis of the brain injury in preterm infants. Avoiding prenatal infection and strengthening prenatal care is crucial to prevent and cure brain injury in preterm infants.Pro-inflammatory cytokines are expected to play an important role in the intervention of the brain injury of preterm infants.

Key words:Chorioamnionitis; Brain injury; Preterm infant

收稿日期：2014-02-27修回日期：2014-08-25編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：福建省衛(wèi)生廳青年科研課題立項(xiàng)(2012-3-113)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.003

中圖分類號：R722.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0967-03