莫增鑾

（廣西壯族自治區(qū)忻城縣婦幼保健院兒科，廣西 忻城 546200 E-mail：MZL452231＠163.com）

馬爾尼菲青霉菌（PM）是青霉菌屬中唯一呈溫度雙相型的罕見的條件致病菌。馬爾尼菲青霉菌?。≒SM）是由PM 感染引起的一種深部真菌感染性疾病，常見于東南亞地區(qū)，我國以廣東、廣西及香港多發(fā)，多繼發(fā)于艾滋病（AIDS）。PSM 在嬰幼兒較少見，尤其是非AIDS嬰幼兒，現(xiàn)報告2例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討HIV 抗體陰性幼兒PSM 的臨床特征及早期診斷方法。

1 臨床資料

病例1：患兒男，2歲11個月。本地人，因“頸部及腋窩淋巴結(jié)腫大3月余”入院。其母代訴患兒于3個月前開始發(fā)現(xiàn)頸部有兩三處約黃豆大小腫大的皮下結(jié)節(jié)，病后多次在小診所就診，給予青霉素、頭孢類、抗結(jié)核等治療，病情未好轉(zhuǎn)。入院查體：生命體征正常，耳后、頸部及腋窩觸及多處腫大的淋巴結(jié)，大小約0.5cm×0.5cm～1.5cm×2.0cm，質(zhì)中，界清，少部分融合，無粘連，無壓痛，無破潰，卡疤陽性，兩肺呼吸音粗，未聞及羅音，心臟聽診未見異常，腹平軟，肝肋下約1 cm，質(zhì)軟，脾未觸及。血細(xì)胞分析：WBC 11.95×109／L，N 0.48，L 0.37，Hb 114g／L，PLT 335×109／L；ESR 83mm／h，CRP 6.54 mg／L，HIV（-），肺炎支原體抗體IgM（-），肝功、腎功、心肌酶未見明顯異常，血清鐵蛋白68.75μg／L，總T 細(xì)胞63.7%，CD4＋T 淋巴細(xì)胞31.7%，CD8＋T 淋 巴細(xì)胞11.6%，CD4／CD8：2.73，NK 細(xì)胞8.74%，抗體十二項ANA（±），顆粒型1∶100，核仁型1∶100，IgG 20.89g／L，IgA 0.46g／L，IgM 1.85g／L，C31.45g／L，C40.32g／L。肺灌洗液隱球菌凝集試驗陽性，灌洗液培養(yǎng)出PM。腦脊液常規(guī)未見異常，涂片未找到真菌、細(xì)菌及抗酸桿菌。肺CT示：兩肺紋理模糊，肺葉見彌漫性結(jié)節(jié)狀、斑片狀密度增高影，邊緣模糊，病灶內(nèi)可見點狀鈣化影，肺門、縱隔見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，部分淋巴結(jié)融合成團(tuán)塊狀。腹部B超顯示：于脾內(nèi)探及多個實質(zhì)性稍低回聲團(tuán)，邊界可辨，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲尚均，團(tuán)內(nèi)未見明顯血流信號；腹主動脈旁探及多個實質(zhì)性低回聲團(tuán)，邊界清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲欠均，團(tuán)內(nèi)見點棒狀、條索狀血流信號，肝膽胰回聲未見異常。病理會診示：鏡下見淋巴結(jié)內(nèi)彌漫性分布的由組織細(xì)胞及多核巨細(xì)胞構(gòu)成的肉芽腫，其中有較多圓形、橢圓形孢子，部分孢子內(nèi)有分隔，無壞死出現(xiàn)，D-PAS（＋），PAS（＋），抗酸（-），鏡下形態(tài)較符合PM 感染。

治療經(jīng)過及病程變化：確診為PSM 后，及時予抗真菌治療：氟康唑注射液靜脈滴注（6 mg／kg，1 次／天），兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注（從0.1mg／kg，1次／天逐漸增至0.8mg／kg，1次／天），4周后復(fù)查胸部CT示：兩肺病灶明顯吸收、減少，密度減低；腹部B 超：肝膽胰脾回聲未見異常；頸部及腋窩淋巴結(jié)明顯縮小，6周后停用氟康唑，單用兩性霉素B 脂質(zhì)體，每次0.8mg／kg，隔日1次，共治療8周，臨床癥狀及體征完全消失、影像學(xué)檢查正常，免疫功能正常，隨訪12個月無復(fù)發(fā)。

病例2：患兒男，2歲，本地人，因“反復(fù)口腔黏膜白斑2個月，發(fā)熱、咳嗽2周”入院。代訴患兒于2個月前開始發(fā)現(xiàn)口腔黏膜表面覆蓋白色乳凝塊樣小點，逐漸融合成片狀，不易擦去，在家自用紫藥水涂患處，消炎片口服，癥狀反復(fù)發(fā)作，最近2周出現(xiàn)發(fā)熱（T 38℃左右）、咳嗽（呈陣發(fā)性、非痙攣性），住所附近種有竹林、甘蔗。病后曾用阿莫西林、頭孢噻肟、利巴韋林等藥物治療未好轉(zhuǎn)。查體：T 38.6 ℃，心率120次／分，呼吸28次／分，血壓11.31／7.98kPa，體重11.5kg，全身皮膚無皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，神清，口腔黏膜多處被白色斑膜覆蓋，部分融合成片狀，不易擦去，心率120次／分，律齊，未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，可聞及較多的干濕性羅音，肝右肋下3cm 可觸及，脾左肋下2cm，質(zhì)中。血WBC 18.0×109／L，Hb 106g／L，PLT 255×109／L，ALT 138 U／L，AST 185 U／L，ESR 52mm／h，CRP 28.4 mg／L，C30.65g／L，C40.42 g／L，CD3 72%，CD4 35%，CD8 34%，CD4／CD8：1.03，NK 細(xì)胞8.74%，IgG 8.59g／L，IgA 0.52g／L，IgM 2.05g／L，HIV（-），自身抗體陰性，送檢的血培養(yǎng)標(biāo)本分離出PM，肺炎支原體抗體IgM（-），肺部CT 平掃雙肺彌漫斑點及斑片影，腎功、心肌酶未見明顯異常。

治療經(jīng)過及病程變化：給予兩性霉素B 脂質(zhì)體靜脈滴注，從0.1 mg／kg，1次／天，逐漸增至1 mg／kg，1次／天，滴注前給予小劑量地塞米松以減輕即刻反應(yīng)，治療1周后體溫降至正常，血常規(guī)正常，3周后復(fù)查胸部CT 示：兩肺病灶明顯吸收、減少，密度減低；腹部B超：肝膽胰脾回聲未見異常。改為每次1mg／kg，隔日使用，共治療6周，癥狀體征消失，胸片病灶消失，免疫功能正常，隨訪12個月無復(fù)發(fā)。

2 討論

PM 是法國Capponi等于1956年從越南中華竹鼠中分離出的一種青霉菌，為條件致病菌，可寄生于細(xì)胞內(nèi)，是迄今所發(fā)現(xiàn)的唯一能使人致病的溫度雙相型青霉菌?，F(xiàn)有研究報道，PM 主要來自東南亞和中國華南地區(qū)，研究表明這與竹鼠的地區(qū)分布有一定的相關(guān)性［1］，PSM 是由PM 引起的一種少見的深部真菌感染性疾病，免疫功能低下者易感，自20 世紀(jì)80 年代以來，由于AIDS的發(fā)病率不斷增高，PM 感染在患者中有增多趨勢，被認(rèn)為是AIDS患者最常見的機(jī)會性感染之一。本菌作為條件致病菌一般不致病，但免疫抑制、免疫功能低下或缺陷者易感，如艾滋病患者及器官移植患者、血液病患者、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者、長期應(yīng)用抗結(jié)核藥物患者等［2］。當(dāng)人體抵抗力低下時，PM 分生孢子與肺部基底膜的層黏連蛋白發(fā)生黏附使PM 分生孢子與呼吸道緊密結(jié)合引起呼吸道、肺部感染，后經(jīng)血液循環(huán)侵及皮膚、肝、脾、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等處；此外，直接接觸竹鼠或竹鼠的排泄物、食用竹鼠及被PM 污染的甘蔗或竹林亦是可能的傳染方式。1984年廣西報道我國第1 例PSM，迄今已在10多個省、市、自治區(qū)發(fā)現(xiàn)本病。臨床上PSM 多繼發(fā)于AIDS，癥狀較明顯；但在無明顯免疫功能下降的健康人群中本病少見，很容易誤診或漏診。其原因：①臨床表現(xiàn)不典型，病情反復(fù)，好轉(zhuǎn)時可誤認(rèn)為抗感染或抗結(jié)核治療有效。②胸部影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，易誤診為結(jié)核或腫瘤。③結(jié)核可合并PM 感染，此時很容易漏診PSM。④病理改變與結(jié)核有時難以鑒別［3］。故臨床醫(yī)生對AIDS或免疫功能低下及應(yīng)用類固醇激素的人群應(yīng)提高警惕，早期采用血清學(xué)的方法或采用培養(yǎng)法尋找病原菌亦很重要，傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法時間長，通過對血清中PM 抗原、抗體測定，可快速診斷馬爾尼菲青霉菌?。?］。PM 感染人體后引起3 種主要病理改變：肉芽腫、化膿性炎癥、無反應(yīng)性壞死性炎癥。臨床表現(xiàn)為局灶性和播散性感染兩種類型，主要侵犯肺、肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓等單核巨噬系統(tǒng)，可累及全身多個系統(tǒng)［5］。局限型發(fā)病隱襲，無明顯癥狀，常被原發(fā)病的癥狀所掩蓋，如病變局限于肺部則癥狀類似肺結(jié)核，如病變局限于淋巴結(jié)則可單純以淺表淋巴結(jié)腫大發(fā)病，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、局限性皮下結(jié)節(jié)或膿腫，淋巴結(jié)腫大等；播散型起病急，易侵犯肺、肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚和骨骼等器官，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、厭食、體重減輕、貧血、淋巴結(jié)炎、肝脾腫大、皮膚軟疣樣損傷、膿腫形成、肺炎、腹瀉等，在此型患者的血液、腫大的淋巴結(jié)、胸水、腹水、骨髓、皮損部位均可通過培養(yǎng)或活檢找到PM［6］。PSM 臨床表現(xiàn)形式和病情嚴(yán)重性依賴其宿主的免疫狀態(tài)：當(dāng)免疫功能正常時，全身癥狀較輕，多表現(xiàn)為局限型；當(dāng)免疫功能低下時，PM 經(jīng)血液播散至全身，表現(xiàn)為播散型。所報道的PSM 常見臨床特征發(fā)生率（%）為：發(fā)熱（93%～98%），貧血（75%～79%），體重減輕（72%～76%），皮損（28%～71%），淋巴結(jié)腫大（52%～62%），咳嗽（40%～50%），肝腫大（28%～51%），腹瀉（15%～31%），脾腫大（14%～16%），心包炎（0%～5%），溶骨性損害（0%～4%），關(guān)節(jié)炎（0%～4%）［7］。在HIV 抗體陽性組與HIV 抗體陰性組患者的臨床特征對比資料中顯示：HIV 抗體陰性組患者通常表現(xiàn)為慢性感染過程；皮膚損害多表現(xiàn)為頸部腫塊及腋窩、大腿、小腿、腰部等部位的皮下結(jié)節(jié)；肝脾腫大及淋巴結(jié)腫大更常見；發(fā)熱常常不是首發(fā)癥狀，在病程中反復(fù)發(fā)熱較為常見，可以自行緩解，臨床常誤以為抗感染或抗結(jié)核治療有效［8］。以上臨床表現(xiàn)均無特異性，在免疫抑制、免疫功能低下或缺陷者常表現(xiàn)為播散型而易于發(fā)現(xiàn)；本組資料患兒無明顯基礎(chǔ)疾病，HIV抗體陰性，發(fā)病除可能與年齡小、體質(zhì)弱、免疫功能不健全、抵抗力差等有關(guān)外，還可能與環(huán)境因素（通過攜帶PM 的竹鼠污染食物、甘蔗等），就醫(yī)條件（基層診所廣泛使用糖皮質(zhì)激素及抗生素）等有關(guān)。故臨床醫(yī)生對發(fā)熱咳嗽時間較長、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、貧血、皮膚損害、有長期使用激素及廣譜抗生素的患兒，尤其是有在廣西、廣東、湖南等地居住史的兒童，經(jīng)規(guī)范的抗菌素治療無效時要警惕真菌感染的可能，應(yīng)盡早行真菌培養(yǎng)或抗原、抗體測定，標(biāo)本可取自骨髓、血液、腦脊液、淋巴結(jié)、皮膚損害、痰、胸腔積液、心包、尿和糞便等。診斷上應(yīng)與肺組織胞漿菌病、肺結(jié)核、侵襲肺曲霉病等鑒別。本組2例患兒均使用過廣譜抗生素治療，因療效不佳行真菌培養(yǎng)，確診后及時抗真菌治療，患兒預(yù)后良好，可見提高對PM 等侵襲性真菌的認(rèn)識，及早診斷與治療，可提高療效，有效阻止疾病進(jìn)展。

HIV 抗體陰性患者抗真菌治療的時間目前尚未統(tǒng)一，是否停藥應(yīng)以臨床癥狀及體征完全消失、影像學(xué)檢查正常為指標(biāo)，更重要的是免疫功能恢復(fù)正常［8］。對輕、中度PSM 的治療，氟康唑不良反應(yīng)小，常為首選用藥，但文獻(xiàn)報道其治療青霉菌療效欠佳、復(fù)發(fā)率高、易產(chǎn)生耐藥；兩性霉素B 是強(qiáng)效殺真菌藥，對PSM 的療效肯定，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，患者不易耐受；兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)較輕，但價格昂貴；口服伊曲康唑多用于維持治療及預(yù)防復(fù)發(fā)。

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