·綜述·

中藥復(fù)方藥動學(xué)研究方法概述

彭成成1，金慧子1，柳潤輝2(1.上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 200240；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院天然藥物化學(xué)教研室，上海 200433 )

[摘要]概述中藥復(fù)方藥動學(xué)研究的幾種方法，包括生物效應(yīng)法、血藥濃度法、中藥復(fù)方多效應(yīng)成分整合藥動學(xué)及中藥復(fù)方藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型，闡明各自的特征及優(yōu)缺點(diǎn)，并對中藥復(fù)方藥動學(xué)研究方法的發(fā)展進(jìn)行總結(jié)和展望。

[關(guān)鍵詞]中藥復(fù)方；藥動學(xué)；研究方法

[作者簡介]彭成成，碩士研究生.Tel：15821951425；E-mail：pypengchengcheng@126.com

[通訊作者]金慧子，博士，副教授.研究方向：天然活性化合物的研究.Tel：(021)34205989；E-mail：kimhz@sjtu.edu.cn

[中圖分類號]R94[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.01.002

[收稿日期]2013-12-06[修回日期]2014-03-24

Summary of the pharmacokinetic methods of traditional Chinese medicine prescription

PENG Chengcheng1，JIN Huizi1，LIU Runhui2(1.School of Pharmacy，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200240，China；2.Department of Phytochemistry，School of Pharmacy，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

Abstract[]This review made a brief summary of several pharmacokinetic methods of traditional Chinese medicine (TCM) prescription including the methods of biological effects，plasma concentration，integrated Pharmacokinetics of multiple effective components of TCM prescription and integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic of TCM prescription.The corresponding characteristics，advantages and disadvantages of each of these methods were analyzed.And the progresses of the pharmacokinetic methods of TCM prescription were concluded and prospected.

[Key words]traditional Chinese medicine (TCM) prescription；pharmacokinetics；research methods

中藥復(fù)方是中醫(yī)用藥的一種主要形式。它基于辨證的思想觀點(diǎn)，按照君臣佐使的組方原則，“相須、相使、相惡”的作用規(guī)律，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锒颗湮槎?，是中醫(yī)辨證論治理論的具體體現(xiàn)[1]。然而中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜，有效成分及作用方式不甚清楚，成分與成分之間的相互作用也依然未知，這一系列的問題不僅是制約中藥復(fù)方現(xiàn)代化，阻礙其與國際醫(yī)藥市場接軌的瓶頸，而且是創(chuàng)新中藥復(fù)方研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。藥動學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(即ADME)過程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)[2]。中藥復(fù)方藥動學(xué)則是利用藥動學(xué)原理研究中藥復(fù)方的體內(nèi)過程及動力學(xué)過程。中藥復(fù)方藥動學(xué)的發(fā)展，對于闡明上述問題和揭示復(fù)方科學(xué)內(nèi)涵、新藥研制、劑型改進(jìn)、質(zhì)量控制、給藥方案設(shè)計(jì)優(yōu)化、推動中醫(yī)中藥走向世界具有重大的意義，因此它成為復(fù)方創(chuàng)新研發(fā)鏈中不可或缺的一個(gè)環(huán)節(jié)。

中藥復(fù)方通常是由數(shù)種單味藥材組成，每種單味藥材又含多個(gè)有效成分，其化學(xué)成分之復(fù)雜、干擾因素之多是西藥所沒有的，因此如何科學(xué)、準(zhǔn)確地研究中藥復(fù)方多成分的藥動學(xué)，一直是學(xué)者們探索的目標(biāo)。

1生物效應(yīng)法

生物效應(yīng)法是一種以中藥復(fù)方的藥效為指標(biāo)進(jìn)行藥動學(xué)研究的理論和方法，包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法和微生物指標(biāo)法。

1.1　藥理效應(yīng)法

20世紀(jì)70年代Smolen提出以藥理效應(yīng)為指標(biāo)測定藥動學(xué)參數(shù)的方法，先建立時(shí)效關(guān)系和量效關(guān)系曲線，換算成血藥濃度與時(shí)間曲線，據(jù)此推算藥動學(xué)參數(shù)[3]。如采用小鼠熱板致痛模型，以鎮(zhèn)痛效應(yīng)為指標(biāo)，測定黃芩苷與清熱合劑的藥動學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)它們口服給藥后體存藥量的表現(xiàn)動力學(xué)過程符合一室開放模型[4]。此外還有效量半衰期法和效應(yīng)半衰期法。藥理效應(yīng)法體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體性，符合中醫(yī)藥的基礎(chǔ)理論。但中藥復(fù)方發(fā)揮多方面的作用，僅一種作用并不能代表復(fù)方整體的藥動學(xué)特征。而對同一復(fù)方采用不同的藥效指標(biāo)得到的藥動學(xué)參數(shù)有可能有較大差異，因此此法的關(guān)鍵是如何選擇具有代表性的藥效指標(biāo)，理論上復(fù)方的主要作用應(yīng)與臨床適應(yīng)證一致，且靈敏、可靠、重復(fù)性好。

1.2　藥物累積法

又稱毒理效應(yīng)法，是20世紀(jì)80年代初由我國學(xué)者赫梅生等[5]提出的以動物急性累積死亡率來估算藥動學(xué)參數(shù)的方法。該法是將血藥濃度多點(diǎn)測定與急性死亡率測定蓄積性的方法相結(jié)合，以估算藥動學(xué)參數(shù)。實(shí)際也是體存量、時(shí)間和毒效進(jìn)行三維轉(zhuǎn)換而測定時(shí)效關(guān)系[6]。該法具有非特異性，只要能使動物急性致死的藥物，不論藥物的性質(zhì)如何，都能求算其藥動學(xué)參數(shù)。主要適用于藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)為同一組分(單體或有效部分)產(chǎn)生的中藥復(fù)方[7]。黃衍民等[8]研究烏頭注射液在小鼠體內(nèi)的毒效動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)藥物符合一室開放模型。藥物累積法也體現(xiàn)中藥復(fù)方配伍的整體性，符合中醫(yī)的基本理論。但此法以動物死亡率為指標(biāo)，體內(nèi)藥動學(xué)過程不一定與藥效平行，用藥劑量也遠(yuǎn)大于臨床實(shí)際用量。而且第1次用藥可引起組織器官損傷，第2次用藥時(shí)，這種損傷可能還未恢復(fù)至正常，使動物對藥物的耐受性降低從而引起藥動學(xué)參數(shù)的變化，因此用該法求得的藥動學(xué)參數(shù)可能與通常情況下藥物的實(shí)際藥動學(xué)過程不相符合[9]。

1.3　微生物指標(biāo)法

也稱瓊脂擴(kuò)散法，針對具有抗菌活性的中藥復(fù)方。通過測定體液中抗菌藥物的濃度來推算藥動學(xué)參數(shù)。根據(jù)抗菌藥物在含有試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中擴(kuò)散，產(chǎn)生抑菌環(huán)，在一定濃度范圍內(nèi)，其抑菌環(huán)直徑大小與濃度對數(shù)呈線性關(guān)系，由此可根據(jù)回歸方程求出未知的樣品濃度[10]。該法雖然簡單、指標(biāo)明確、重復(fù)性好，但由于中藥復(fù)方干擾因素多，同時(shí)血清有效成分很難達(dá)到抑菌濃度，因此該法在中藥復(fù)方藥動學(xué)研究中很少用到。

總之，生物效應(yīng)法在一定程度上體現(xiàn)了中藥復(fù)方藥動學(xué)的整體性，符合中醫(yī)藥的整體觀。對于有效成分不明確的傳統(tǒng)復(fù)方具有參考價(jià)值，可指導(dǎo)臨床用藥。但由于藥效與血藥濃度間常存在滯后效應(yīng)及生物效應(yīng)可能受到反饋抑制等因素導(dǎo)致生物效應(yīng)法誤差大，且目前尚無方法學(xué)評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，藥動學(xué)參數(shù)也具有片面性，觀測的指標(biāo)是效應(yīng)或毒性-時(shí)間過程，不是體內(nèi)藥量的經(jīng)時(shí)過程，各項(xiàng)參數(shù)反映的是復(fù)方的綜合療效和協(xié)同效應(yīng)，因此不能闡明體內(nèi)有效成分的動態(tài)變化。

2血藥濃度法

血藥濃度法是目前中藥復(fù)方藥動學(xué)研究的經(jīng)典方法，主要適用于有效成分或指標(biāo)成分明確的中藥復(fù)方。通過測定一種或幾種已知成分在體液中的濃度，以中藥復(fù)方的有效成分血藥濃度為指標(biāo)，使用相關(guān)軟件計(jì)算各種藥動學(xué)參數(shù)，擬合血藥濃度-時(shí)間曲線，確定藥動學(xué)模型，以此來反映中藥復(fù)方藥動學(xué)規(guī)律的一種方法。此法最早源于1985年日本學(xué)者用現(xiàn)代分析手段測定方劑給藥后體內(nèi)藥物濃度，由此開創(chuàng)了我國及日本學(xué)者用血藥濃度法研究中藥復(fù)方藥動學(xué)的先河。如五酯膠囊[11]、香附四物湯[12]、滋腎丸[13]等復(fù)方均采用此法進(jìn)行藥動學(xué)研究。該法通過頸靜脈、頸動脈、尾靜脈、股動脈、腹主動脈及眼靜脈叢等取血方式采集動物給藥后的血樣，經(jīng)過液-液萃取、固相萃取或蛋白沉淀法等前處理方式將血漿樣本進(jìn)行處理，利用紫外分光光度法、氣相色譜法(GC)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)、高效液相色譜-紫外檢測法(HPLC-UV)、高效液相色譜-電化學(xué)檢測法(HPLC-ECD)、高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLC-MS)、高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLC-MS/MS)等現(xiàn)代分析手段對體內(nèi)藥物濃度進(jìn)行測定，用WinNonlin5.2、DAS2.0等軟件計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。

近10年來，由于儀器分析技術(shù)的發(fā)展，使直接測定生物樣本中有效成分或指標(biāo)成分變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，因此這一時(shí)期中藥復(fù)方藥動學(xué)研究以血藥濃度法為主。有報(bào)道稱，大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測定血漿中的多種成分并計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)[14]，用HPLC-UV法研究小鼠口服六味地黃湯后馬錢子素的藥動學(xué)[15]，用GC法研究麝香滴眼液在家兔眼內(nèi)組織中的分布及藥動學(xué)[16]，賀豐等[17]建立同時(shí)測定麻黃湯中麻黃堿、偽麻黃堿的GC-MS法并探討二者在人體內(nèi)的藥動學(xué)過程，Lu等[18]和Xia等[19]用HPLC-MS法研究大鼠灌服黃連解毒湯后小檗堿和巴馬汀的藥動學(xué)和注射生脈注射液后多種成分的藥動學(xué)參數(shù)[18，19]，Cai等[13]建立HPLC-MS/MS法研究大鼠口服滋腎丸后多種成分的藥動學(xué)，Zan等[20]用LC-MS/MS法研究瀉心湯在大鼠體內(nèi)的多成分藥動學(xué)。

雖然現(xiàn)代儀器及分析技術(shù)的迅猛發(fā)展，特別是HPLC-MS/MS的大力推廣，大大提高了生物樣品檢測的靈敏度和專屬性，使得痕量分析甚至直接分析未知的有效成分成為可能，奠定了血藥濃度法在中藥復(fù)方藥動學(xué)研究中的主導(dǎo)地位，但是此法依然不可避免地存在一定的局限性。對于化學(xué)成分復(fù)雜的中藥復(fù)方來講，用一個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)成分得出的藥動學(xué)參數(shù)可能與復(fù)方實(shí)際的藥動學(xué)過程存在一定的偏差，且有效成分的確定，僅是根據(jù)單體成分的藥效加以判斷，并未結(jié)合復(fù)方整體的藥效進(jìn)行分析。復(fù)方的多成分、多靶點(diǎn)之間存在相互作用，缺乏具體方法學(xué)的指導(dǎo)，使多成分藥動學(xué)仍處于起步階段。

3中藥復(fù)方多效應(yīng)成分整合藥動學(xué)

中藥多組分整合藥動學(xué)這一概念是近年由王廣基等首次提出，此研究思路包括確定標(biāo)志性成分、多組分藥動學(xué)研究和模型整合。根據(jù)AUC自定義各成分血藥濃度的權(quán)重系數(shù)(Wj)，運(yùn)用數(shù)學(xué)模型進(jìn)行多組分整合，從整合血藥濃度-時(shí)間曲線估算整合藥動學(xué)參數(shù)，從而最大限度地呈現(xiàn)中藥復(fù)方整體藥動學(xué)行為[21]。隨著這一新思路的提出，學(xué)者們對多種中藥復(fù)方進(jìn)行了整合藥動學(xué)研究。如張啟云等[22]研究復(fù)方葛根芩連湯多效應(yīng)成分分類整合藥動學(xué)，大鼠灌胃葛根芩連湯后檢測11個(gè)有效成分的血藥濃度，并將這些成分歸為黃酮類和生物堿類兩類化合物，自定義權(quán)重系數(shù)，計(jì)算葛根芩連湯這兩類化合物在大鼠體內(nèi)綜合血藥濃度，建立分類整合藥動學(xué)研究模型，并用統(tǒng)計(jì)矩法得到這兩類化合物在大鼠體內(nèi)整合藥動學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)分類整合的總黃酮類、總生物堿類的藥-時(shí)曲線都符合灌胃給藥的藥物處置規(guī)律。也有文獻(xiàn)報(bào)道了黃連解毒湯在大腦中動脈閉塞(MCAO)大鼠體內(nèi)的多效應(yīng)成分整合藥動學(xué)[23]。中藥復(fù)方多效應(yīng)成分整合藥動學(xué)在一定程度上體現(xiàn)了復(fù)方的整體性，使復(fù)方藥動學(xué)研究邁向了一個(gè)新的高度。但依然有許多問題懸而未解，如Wj的確定、標(biāo)志性成分的選擇、模型的選擇等問題。

4中藥復(fù)方藥動學(xué)-藥效學(xué)(PK-PD)結(jié)合模型

基于藥理效應(yīng)法和血藥濃度法各自的優(yōu)缺點(diǎn)，有研究者提出藥理效應(yīng)法和血藥濃度法相結(jié)合的模型，即PK-PD結(jié)合模型，用于研究藥物按照時(shí)間、濃度和效應(yīng)三相同步進(jìn)行的動力學(xué)方法。它不僅可以闡明藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律性——臨床藥物動力學(xué)，而且可以揭示藥物在效應(yīng)部位作用的特性——臨床藥效動力學(xué)。將PK-PD結(jié)合模型用于中藥復(fù)方研究，可以闡明和完善其作用機(jī)制及復(fù)方組方原理，為提高中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量和優(yōu)化給藥方案提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也為發(fā)現(xiàn)活性代謝產(chǎn)物、開發(fā)新藥奠定理論基礎(chǔ)。

目前已有不少文獻(xiàn)報(bào)道中藥復(fù)方的PK-PD研究結(jié)果，李銳等[24]建立PK-PD模型，探討四逆湯的藥動學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系。表明二者的相關(guān)性良好，并指出四逆湯有效部位中烏頭類生物堿在整個(gè)復(fù)方制劑的藥效中發(fā)揮重要作用，其動力學(xué)特征在一定程度上可以反映四逆湯回陽救逆藥效的變化。呂莉等[21]報(bào)道由王廣基開展血塞通在腦中風(fēng)患者的PK-PD研究，表明血塞通注射液整合血藥濃度與整體藥效具有良好的相關(guān)性，并提出臨床優(yōu)化給藥方案。

盡管中藥復(fù)方PK-PD研究已取得了一定進(jìn)展，但PK-PD模型仍然面臨許多問題和挑戰(zhàn)。基于中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的特性，如何尋找和選擇合適的藥效指標(biāo)、確定藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、建立模型等都是復(fù)方PK-PD研究的難題。有人認(rèn)為可采用多組分化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、藥動學(xué)標(biāo)記物能全面確定中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，引入網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論和方法，綜合分析在體效應(yīng)指標(biāo)和離體效應(yīng)指標(biāo)，并結(jié)合中醫(yī)癥候指標(biāo)進(jìn)行分析，以建立多靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)生物效應(yīng)指標(biāo)體系，利用智能計(jì)算方法進(jìn)行PK-PD相關(guān)性分析，建立起中藥多組分動態(tài)網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)效應(yīng)PK-PD研究模式，對于中藥復(fù)方PK-PD研究具有重大意義[25]。向錚等[26]也提出應(yīng)用代謝組學(xué)和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法來研究多組分藥動學(xué)即網(wǎng)絡(luò)藥動學(xué)的設(shè)想，以期揭示中藥復(fù)方作用機(jī)制。這也是目前中藥復(fù)方藥動學(xué)研究的一大趨勢。

綜上所述，中藥復(fù)方藥動學(xué)研究的兩種經(jīng)典方法，即生物效應(yīng)法和血藥濃度法都存在不同程度的缺陷，學(xué)者們也一直在探索新的中藥復(fù)方藥動學(xué)研究方法，期間涌現(xiàn)出一系列的新型理論假說，從不同層次、不同角度論述中藥復(fù)方藥動學(xué)的研究思路和方法，推動復(fù)方藥動學(xué)的發(fā)展。如包括“辨證藥動學(xué)”和“復(fù)方效應(yīng)成分藥動學(xué)”兩部分的“證治藥動學(xué)”、“中藥胃腸藥動學(xué)”、“中藥血清藥理學(xué)”[9]。然而上述新理論假說大多數(shù)應(yīng)用某一個(gè)或幾個(gè)藥效成分來表明整個(gè)中藥復(fù)方的藥動學(xué)特征，并不能完整地刻畫整個(gè)體系的特征。此后學(xué)者們又提出了一些從中藥復(fù)方整體出發(fā)的理論，如復(fù)方多效應(yīng)成分整合藥動學(xué)、中藥指紋藥動學(xué)、復(fù)方藥動學(xué)-藥效學(xué)(PK-PD)結(jié)合模型等，雖然這些思路還存在一定的局限性，在中藥復(fù)方藥動學(xué)研究中的應(yīng)用也較少，但不可否認(rèn)他們使中藥復(fù)方藥動學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段，更能體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體性。這也是我們一直追求的目標(biāo)。

隨著中藥復(fù)方的研究深入，特別是血清藥物化學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等理論的發(fā)展與成熟，復(fù)方多效應(yīng)成分整合藥動學(xué)及PK-PD結(jié)合模型等將會取得重大突破，建立起具有中醫(yī)藥特色、完整規(guī)范的復(fù)方藥動學(xué)研究體系指日可待。

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[本文編輯]陳靜