郝忻偉，孫 銅

(1.濟(jì)鋼總醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250101;2.山東省執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會(huì)，山東 濟(jì)南 250101)

彌漫性肺間質(zhì)病變是以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和纖維化為主要病理特征的一組疾病，可見于多種病種，臨床診斷有時(shí)較困難［1］。其治療主要是對(duì)癥處理，對(duì)存在感染的病例，根據(jù)病原菌選擇抗感染藥物，此外，糖皮質(zhì)激素類藥物作為肺間質(zhì)病變的常用治療藥物，其劑量的調(diào)整、療程的控制在該類疾病的治療中十分重要，因此，加強(qiáng)藥學(xué)服務(wù)十分必要。現(xiàn)將臨床藥師參與的1例急性彌漫性肺間質(zhì)病變的治療過(guò)程進(jìn)行分析，以探討藥師在該重癥治療過(guò)程中的藥學(xué)服務(wù)，切實(shí)發(fā)揮臨床藥師的作用。

1 病例資料

患者，青年女性，體重38 kg，身高162 cm，因“咽痛流涕半月，胸悶憋喘12 d”入院。2014年11月26日外院胸部計(jì)算機(jī)斷層攝影肺血管造影(CTPA)示:雙肺彌漫性結(jié)節(jié)及小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，過(guò)敏性肺泡炎待排;右肺上葉陳舊結(jié)核可能。入院診斷為彌漫性肺間質(zhì)病變，急性粟粒性肺結(jié)核，急性間質(zhì)性肺炎?

2 藥物治療過(guò)程

患者2014年11月29日入院后胸部CT提示:雙肺彌漫性間質(zhì)病變，右肺上葉可見纖維鈣化灶，C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)均顯著升高，因此綜合影像學(xué)特點(diǎn)及臨床癥狀，考慮粟粒性肺結(jié)核可能性大，但同時(shí)不排除特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、病毒感染等。遂給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd治療8 d、奧司他韋口服抗病毒治療10 d、替考拉寧200mg qd抗感染治療8 d、亞胺培南0.5 g q 6 h抗感染治療6日后降階梯改為哌拉西林/他唑巴坦治療16 d，同時(shí)應(yīng)用四聯(lián)抗結(jié)核藥物?；颊叽锇Y狀較前明顯好轉(zhuǎn)，遂于2014年12月3日將甲潑尼龍琥珀酸鈉改為甲潑尼龍片24mg qd口服，患者喘憋癥狀逐漸減輕，可輕微活動(dòng)。4日測(cè)患者血常規(guī)，血沉、PCT較前好轉(zhuǎn)，T－sport結(jié)果陽(yáng)性。停用替考拉寧，單用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染。9日復(fù)查胸部CT雙肺彌漫性間質(zhì)病變較前減輕，遂于11日將甲潑尼龍片減量至16mg。

但于14日患者出現(xiàn)低熱、咽痛，藥師與醫(yī)師討論后考慮為激素減量過(guò)快引起，遂將甲潑尼龍片增至24mg qd，后患者未再發(fā)熱，15日停用哌拉西林鈉他唑巴坦。17日測(cè)血常規(guī)中性粒細(xì)胞比例略高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯異常，藥師同醫(yī)師討論后認(rèn)為抗感染指征不充分，因此未加用抗生素治療。18日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱(37.7℃)、活動(dòng)量較前減少、喘憋癥狀較前略有加重，考慮患者使用激素近一個(gè)月，不排除合并感染，因此給予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g ivdrip qd抗感染，痰熱清注射液清熱解毒，后患者未再發(fā)熱，用藥11日后停藥。但22日復(fù)查胸部CT較前加重，遂于24日將激素加量，改為甲強(qiáng)龍40mg qd ivdrip 15 d，激素增量后患者喘憋癥狀較前緩解，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰，遂停甲潑尼松琥珀酸鈉，藥師建議改為甲潑尼龍片早20mg、下午12mg口服，醫(yī)師采納，后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，2015年1月16日復(fù)查胸部CT示:雙肺彌漫性間質(zhì)性病變，較前減輕?；颊哂?月25日出院，院外繼續(xù)應(yīng)用四聯(lián)藥物抗結(jié)核治療、激素、保護(hù)胃黏膜治療，半年后復(fù)查。

3 用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 主要治療用藥分析

3.1.1 抗結(jié)核治療 急性粟粒性肺結(jié)核有3類高危人群，兒童或抵抗力較差者、免疫缺陷者、孕婦。此患者體重輕(BMI:14.5)，營(yíng)養(yǎng)較差，自述平時(shí)體質(zhì)弱，免疫力較低，具有發(fā)熱、盜汗等癥狀，T－sport實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，且影像學(xué)支持，急性粟粒性肺結(jié)核可能性大，因此初始治療根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)2013年《肺結(jié)核診斷與治療指南》，給予“異煙肼片0.3 g qd、利福平膠囊 0.45 g qd，吡嗪酰胺片 0.75 g bid，乙胺丁醇片0.75 g qd”藥物治療［2］。后患者行CT引導(dǎo)下胸腔穿刺活檢，病理結(jié)果回示:少量肺組織，可見非壞死性肉芽腫，肺結(jié)核尚不能完全排除，因此繼續(xù)抗結(jié)核治療，但該患者抗酸桿菌涂片檢查陰性、患者需繼續(xù)抗結(jié)核治療。肺穿刺活檢行實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)結(jié)果顯示結(jié)核陰性，根據(jù)菌陰肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前無(wú)法完全確診為粟粒性肺結(jié)核，屬于診斷性抗結(jié)核治療。

3.1.2 抗菌藥物的使用 患者入院測(cè)血氧飽和度90%，病情較重，因患者嚴(yán)重憋喘，病情危重，初始治療給予亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合替考拉寧“重拳出擊”抗感染治療。亞胺培南為碳青霉烯類抗生素，既具有第一代頭孢菌素強(qiáng)大的抗革蘭陽(yáng)性菌的作用特點(diǎn)，又具有第三代頭孢菌素對(duì)陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，對(duì)陰性桿菌，包括耐藥陰性桿菌有極強(qiáng)的抗菌活性，極易對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、脆弱擬桿菌等，對(duì)該藥也高度敏感。因此其抗菌譜幾乎包括了臨床上所有的有意義的致病菌。替考拉寧對(duì)厭氧的及需氧的革蘭陽(yáng)性菌均有抗菌活性，其抗菌譜范圍同萬(wàn)古霉素相似。由于替考拉寧獨(dú)特的作用機(jī)制，很少出現(xiàn)耐替考拉寧的菌株。所以對(duì)青霉素類及頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素和氯霉素，氨基糖苷類和利福平耐藥的革蘭陽(yáng)性菌，仍對(duì)替考拉寧敏感。二者聯(lián)用，基本覆蓋臨床所有有意義的致病菌，包括各種耐藥菌。治療6日患者癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)后，又根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果將亞胺培南西司他丁鈉降階梯為哌拉西林鈉他唑巴坦，哌拉西林鈉他唑巴坦對(duì)呼吸道常見病原菌具有較好的廣譜抗菌作用。使用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染14日，憋喘癥狀減輕，肺炎抗感染療程已滿，停用抗感染藥物。但患者后于2014年12月18日再次出現(xiàn)發(fā)熱、喘憋癥狀較前略有加重，考慮患者激素治療近1個(gè)月，有一定程度的免疫抑制，不能排除合并感染，而查G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均為陰性，且胸部CT表現(xiàn)不典型，暫不考慮真菌感染可能，因此可能合并細(xì)菌感染可能性大，給與莫西沙星0.4 g qd抗感染治療。莫西沙星為第四代喹諾酮藥物，抗菌譜廣，對(duì)呼吸道常見致病細(xì)菌及部分耐藥菌均有較高抗菌活性，此外對(duì)肺炎衣原體、支原體、軍團(tuán)菌以及脆弱擬桿菌等厭氧菌也有較強(qiáng)抗菌作用。莫西沙星在支氣管、肺組織藥物濃度可高于或等于血藥濃度，其消除半衰期為約12 h。綜上所述整個(gè)抗菌藥物的應(yīng)用過(guò)程遵循了重癥患者“重拳出擊”、癥狀控制后“降階梯”并根據(jù)藥敏結(jié)果及病原學(xué)選擇抗菌藥物的原則，用法用量適宜，療程得當(dāng)。

3.1.3 糖皮質(zhì)激素的使用 糖皮質(zhì)激素可以減輕全身炎癥反應(yīng)，從而改善機(jī)體的一般情況。另外，應(yīng)用激素不僅能減輕肺的滲出、損傷，也可防止或減輕后期的肺纖維化［3］。Agustí等［4］的研究表明:短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，不僅抑制炎癥反應(yīng)，而且可降低患者的死亡率，預(yù)后較好。該患者不排除特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果較好的有隱源性機(jī)化性肺炎(COP)及非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)兩種類型。NSIP及COP目前對(duì)于理想的糖皮質(zhì)激素治療劑量及療程都尚無(wú)充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議起始劑量為潑尼松(或等效劑量甲潑尼龍或潑尼松龍)0.75～1mg·(kg·d)－1，4 ～12 周左右對(duì)病情和療效進(jìn)行評(píng)估，逐漸減量至維持劑量，一般療程6～12個(gè)月。如治療效果不佳，應(yīng)停藥或改用其他藥物治療。IPF特發(fā)性肺纖維化建議起始劑量為潑尼松(或等效劑量甲潑尼龍或潑尼松龍)0.5mg·(kg·d)－1，口服 4周左右對(duì)病情和療效進(jìn)行評(píng)估，然后0.25mg·(kg·d)－1，口服 8 周，然后減量至每日 0.125mg·kg－1或 0.25mg·kg－1隔日1 次服用。一般治療3個(gè)月觀察療效，若耐受好，可繼續(xù)治療至少6個(gè)月。如治療效果不佳，應(yīng)停藥或改用其他藥物治療?；颊叻尾块g質(zhì)病變的另一種可能是結(jié)節(jié)病，首選口服糖皮質(zhì)激素治療。治療4周后評(píng)估療效，如有效，則逐漸減量至維持劑量5～10mg·d－1。療程6～24個(gè)月，一般至少1年。如停藥后病情復(fù)發(fā)，再次糖皮質(zhì)激素治療仍然有效，并在必要時(shí)加用免疫抑制劑治療［5］。

患者在2014年12月11日激素減量后出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛癥狀，在長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，減量過(guò)快或突然停用可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為使原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，應(yīng)恢復(fù)糖皮質(zhì)激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。例如結(jié)節(jié)病在停藥后病情復(fù)發(fā)，再次糖皮質(zhì)激素治療仍然有效。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 肝腎功能的監(jiān)測(cè) 抗結(jié)核藥物多可引起肝功能的損害，且發(fā)生率較高，多種藥物聯(lián)用時(shí)更宜發(fā)生，因此在療程的前3個(gè)月應(yīng)密切隨訪有無(wú)肝毒性征象出現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定結(jié)果≥正常值的3倍時(shí)宜及時(shí)停藥并進(jìn)行保肝治療。如異煙肼可引起輕度肝損害如一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高、黃疸等。吡嗪酰胺最常見不良反應(yīng)也為肝臟損害，如血清轉(zhuǎn)氨酶升高，甚或出現(xiàn)黃疸。而與異煙肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性較低，但在肝功能減退時(shí)也需減少劑量［6］?？咕幬锾婵祭瓕幰部梢鹧遛D(zhuǎn)氨酶和/或血清堿性磷酸酶增高。亞胺培南西司他丁鈉可引起血清轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素和/或血清堿性磷酶升高;肝衰竭(罕見)，肝炎(罕見)和暴發(fā)性肝炎(極罕見)。利福平可產(chǎn)生急性溶血或腎功能衰竭，引起尿液混濁或血尿，目前認(rèn)為產(chǎn)生的機(jī)制是免疫反應(yīng)所致;異煙肼在腎功能嚴(yán)重減退者則需減量。替考拉寧也可引起腎臟損害，引起血清肌酐升高甚至腎衰。

3.2.2 血液學(xué)變化 異煙肼可引起貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，也可引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等;利福平可能引起白細(xì)胞和血小板減少，并導(dǎo)致齒齦出血和感染、傷口愈合延遲等。亞胺培南可引起嗜酸細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥，中性白細(xì)胞減少癥等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3.2.3 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 詢問(wèn)患者有無(wú)手足發(fā)麻等感覺異常、肌力減退、反射減弱、肌痛等，異煙肼常見不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)炎，嚴(yán)重者還可有肌肉萎縮及共濟(jì)失調(diào)等。另需注意使用抗結(jié)核藥物期間不宜與其他神經(jīng)毒藥物合用，以免增加神經(jīng)毒性。替考拉寧也偶可引起頭暈，頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。與其它β－內(nèi)酰胺抗生素一樣，已有報(bào)道亞胺培南西司他丁鈉可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，如肌陣攣，精神障礙，包括幻覺、錯(cuò)亂狀態(tài)或癲癇發(fā)作［7］。

3.2.4 監(jiān)測(cè)血清尿酸濃度 吡嗪酰胺可引起關(guān)節(jié)痛，主要發(fā)生在大關(guān)節(jié)，多在開始用藥的1～2個(gè)月內(nèi)，可能由于吡嗪酰胺促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的重吸收，引起血清尿酸濃度增高，停藥后即緩解，必要時(shí)采用阿司匹林或其它鎮(zhèn)痛藥、丙磺舒等。與利福平同服時(shí)，吡嗪酰胺引起關(guān)節(jié)痛者明顯減少，可能系利福平抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，減少了尿酸在關(guān)節(jié)中沉積。乙胺丁醇由于可使血清尿酸濃度增高，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，因此在療程中也應(yīng)定期測(cè)定血清尿酸［8］。

3.2.5 警惕激素的不良反應(yīng) 患者使用激素治療時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)激素所致不良反應(yīng)，如血糖升高、胃黏膜損傷及骨質(zhì)疏松，注意定期檢測(cè)血糖，注意飲食補(bǔ)充鈣、高蛋白飲食，必要時(shí)進(jìn)行骨密度檢查［9］。醫(yī)師接收藥師意見給與患者碳酸鈣D3片預(yù)防骨質(zhì)疏松，并給與質(zhì)子泵抑制劑口服保護(hù)胃黏膜。

3.2.6 患者用藥教育 告知患者抗結(jié)核藥物的服藥時(shí)機(jī):異煙肼適宜空腹服用，為提高血藥濃度，以1日量1次頓服為佳，并應(yīng)避免與制酸藥同時(shí)服用。利福平空腹服用吸收迅速且維持時(shí)間長(zhǎng)，正確用藥方法是在餐前2 h空腹頓服，不可服藥后立即進(jìn)餐，不可用牛奶、豆?jié){、米湯沖服利福平。目前醫(yī)囑為晚間睡前頓服，可減少胃腸道刺激反應(yīng)，并減少與異煙肼同服時(shí)不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)。吡嗪酰胺以空腹頓服為佳?？崭狗美谶拎乎０钒l(fā)揮抗菌作用，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也有利于協(xié)同發(fā)揮作用，但由于該藥可引起不同程度的胃腸道反應(yīng)，藥師囑予以分次服用。另外需告知患者利福平服藥期間尿液、唾液、汗液等排泄物可呈橘紅色，以尿液為最明顯，此種現(xiàn)象為利福平代謝產(chǎn)物的顏色，屬正常反應(yīng)，不影響治療。要告知患者激素治療可能帶來(lái)的副作用，要注意飲食補(bǔ)充鈣、高蛋白飲食，并避免高糖分的攝入，必要時(shí)進(jìn)行骨密度檢查。

4 討論

正確診斷是有效治療的基礎(chǔ)，對(duì)于診斷不明確的重癥病號(hào)應(yīng)盡快明確診斷，以免貽誤治療時(shí)機(jī)。本病例中，臨床藥師通過(guò)全程參與該患者的診斷、治療，在患者病情變化時(shí)協(xié)助臨床醫(yī)進(jìn)行治療方案的調(diào)整，特別是激素類藥物的調(diào)整，提高了藥物的治療效果，也使臨床深刻了解到糖皮質(zhì)激素是把雙刃劍，一方面通過(guò)抗炎緩解憋喘等中毒癥狀，另一方面也可抑制機(jī)體免疫，增加發(fā)生二重感染的幾率。臨床使用時(shí)需權(quán)衡利弊。在治療效果滿意需減量時(shí)應(yīng)慎重，可能會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)的停藥反應(yīng)。另外在不同肺部疾病的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程、減量過(guò)程等規(guī)范化需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

在整個(gè)治療過(guò)程中，通過(guò)臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)、用藥教育，提高了患者的用藥依從性，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，充分體現(xiàn)了在“以患者為中心”的新型醫(yī)療模式中，臨床藥師在藥物治療學(xué)方面應(yīng)發(fā)揮的作用，促進(jìn)臨床合理用藥。

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