周波，簡鳳璧，陳強(qiáng)

替考拉寧(teicoplanin)又被稱為太古霉素，首次發(fā)現(xiàn)于1975年。它是特定的游動放線菌經(jīng)發(fā)酵、提取后得到的一種萬古霉素族糖肽類抗生素，是一種抗生素混合物，由多個化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化合物組成。替考拉寧作為一種新糖肽類抗生素，抗菌譜及抗菌活性與萬古霉素相似，對金葡菌的作用比萬古霉素更強(qiáng)，且不良反應(yīng)更少；其主要通過阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成而抑制和殺滅細(xì)菌，對革蘭陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和大多厭氧性陽性菌敏感[1]；臨床廣泛用于治療革蘭陽性菌感染。隨著醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展，越來越多的研究學(xué)者在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)替考拉寧對個體治療差異較大，血藥濃度有效達(dá)標(biāo)率不高[2]。現(xiàn)分析替考拉寧血藥濃度的影響因素，以期為臨床相關(guān)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年3月-2020年10月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房收治的使用替考拉寧治療的患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥20歲；(2)經(jīng)細(xì)菌室培養(yǎng)，患者為耐甲氧西林表皮葡萄球菌等革蘭陽性菌感染；(3)使用替考拉寧進(jìn)行治療且對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者腎臟進(jìn)行替代治療；(2)使用替考拉寧治療中沒有進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；(3)使用替考拉寧進(jìn)行治療未超過24 h即死亡患者；(4)使用替考拉寧治療中缺少腎功能及其他相關(guān)指標(biāo)的患者。

1.2 用藥方法 (1)輕、中度感染：替考拉寧負(fù)荷劑量第1劑400 mg，每天1次；維持劑量200 mg，每天1次，均采用靜脈注射。(2)嚴(yán)重感染：負(fù)荷劑量初始3劑均采用靜脈注射給藥400 mg，每12小時1次；維持劑量靜脈注射400 mg，每天1次。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 替考拉寧HPLC測定：參照替考拉寧說明書：有效血谷濃度≥10 mg/L。在患者第4～5次給藥前約30 min進(jìn)行血樣采集并送檢。當(dāng)未達(dá)到有效濃度時，需調(diào)整給藥劑量按以上方法進(jìn)行再次采血送檢。采用常規(guī)HPLC法進(jìn)行替考拉寧血藥谷濃度(Cmin)檢測，一般在替考拉寧達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，在給藥前30 min進(jìn)行靜脈取血，并將血樣置于EDTA-2Na抗凝管，離心處理，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時間10 min。離心后取出血漿加入適量90%乙腈水溶液使其沉淀，取上清液進(jìn)樣(50 μl)，HPLC儀器為Agilent 1200；色譜柱：Agilent Zorbax SB-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：乙腈-0.02 mol/L NaH2PO4溶液(24∶76)，檢測波長為240 nm，流速1.0 mol/L，柱溫：28 ℃。替考拉寧在3.05～80.35 μg/ml具有良好的線性關(guān)系，精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性等實(shí)驗(yàn)RSD均<10%，符合檢測標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 替考拉寧谷濃度：以體質(zhì)量(kg)、年齡(歲)、血清白蛋白(g/L)、單次給藥劑量(mg/d)為指標(biāo)分析，選取其中15例血藥谷濃度達(dá)標(biāo)者為觀察組，未達(dá)標(biāo)者15例為對照組，分析2組之間是否存在顯著性差異。

2 結(jié) 果

2.1 替考拉寧血藥谷濃度分布情況 替考拉寧血藥谷濃度Cmin達(dá)標(biāo)情況為50例共監(jiān)測替考拉寧血藥谷濃度Cmin60例次，監(jiān)測結(jié)果范圍為3.35～20.36 μg/ml，其中谷濃度<10 μg/ml有21例次(35.00%)，谷濃度10～15 μg/ml有14例次(23.33%)，谷濃度>15 μg/ml有25例次(41.67%)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示替考拉寧Cmin達(dá)標(biāo)率為65%。見表1。

表1 50例替考拉寧血藥谷濃度分布情況

2.2 替考拉寧Cmin影響因素分析 觀察組(谷濃度達(dá)標(biāo)組)與對照組(谷濃度未達(dá)標(biāo)組)體質(zhì)量(kg)、年齡(歲)、血清白蛋白(g/L)均無顯著性差異(P>0.05)，2組間僅單次給藥劑量(mg/d)之間存在顯著性差異(P<0.05)。見表2。

表2 替考拉寧Cmin影響因素分析

3 討 論

3.1 替考拉寧藥代動力學(xué) 替考拉寧主要通過靜脈、肌肉注射方式進(jìn)行給藥。據(jù)文獻(xiàn)記載替考拉寧肌肉注射后生物利用度約為94%，替考拉寧與萬古霉素相比具有較強(qiáng)的白蛋白結(jié)合率(90%～95%)，其大部分經(jīng)腎臟排泄，代謝僅3%左右[3]。其半衰期很長為30～180 h，臨床為了使替考拉寧能快速達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)，會采取給予負(fù)荷劑量的方式[4]。據(jù)文獻(xiàn)研究，替考拉寧的藥時曲線面積(AUC0-24)與最低抑菌濃度(MIC)之比影響其治療效果，研究學(xué)者推薦有效藥時曲線面積與最低抑菌濃度之比范圍為345～900[5]。由于計(jì)算藥時曲線面積需采血多次，依從性不高，目前暫無統(tǒng)一的參考區(qū)間可參考。替考拉寧是一種水溶性的抗生素，其大部分存在于細(xì)胞外液中，替考拉寧在細(xì)胞外液中的濃度與血液中的濃度平行。因此，血液中替考拉寧的濃度可間接反映給藥部位替考拉寧的濃度。由于替考拉寧具有抗生素后效應(yīng)，且其抗生素后效應(yīng)較長，因此血液中替考拉寧的Cmin可以反映藥物暴露量是否高于細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)與持續(xù)時間[1]。替考拉寧Cmin目前檢測方法主要包括免疫法、微生物法及高效液相法等[6-7]。經(jīng)研究顯示各檢測方法準(zhǔn)確度均高，本研究采用高效液相法對替考拉寧的Cmin進(jìn)行檢測，以替考拉寧的Cmin為依據(jù)調(diào)整患者替考拉寧劑量，以期達(dá)到更好的治療效果。

3.2 替考拉寧血藥濃度與不良反應(yīng)

3.2.1 皮膚類不良反應(yīng)：皮膚及皮膚相關(guān)疾病是替考拉寧常見的不良反應(yīng)之一，目前臨床研究認(rèn)為皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)與替考拉寧的劑量和治療的周期有緊密聯(lián)系。Hsiao等[8]研究報(bào)道，替考拉寧每天劑量400 mg，血藥濃度在10～20 mg/L范圍內(nèi)，治療13 d后引發(fā)過敏性紫癜，停藥一周后過敏癥狀好轉(zhuǎn)。

3.2.2 過敏綜合征：過敏綜合征是替考拉寧的不良反應(yīng)之一。據(jù)文獻(xiàn)記載，2018年12月江大學(xué)醫(yī)學(xué)院收治了1例58歲的男性糖尿病潰瘍患者，基礎(chǔ)治療處理后，2019年1月因局部感染、創(chuàng)面破裂再次住院治療[8]。第二次入院后第3天接受了清創(chuàng)手術(shù)，每天2次靜脈輸注替考拉寧400 mg，患者出現(xiàn)全身發(fā)紅、皮疹、反復(fù)發(fā)熱>39 ℃的癥狀，且白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)減少。一項(xiàng)多學(xué)科的醫(yī)師將這些癥狀歸因于替考拉寧誘導(dǎo)的過敏綜合征。停用替考拉寧和激素后，患者體溫恢復(fù)正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)。

3.2.3 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：據(jù)文獻(xiàn)記載，替考拉寧會使血液指標(biāo)如血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等減少[9-10]。當(dāng)替考拉寧劑量減少或者停用后血液指標(biāo)會逐漸改善，因此血液系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)可能與替考拉寧的劑量過大或給藥周期太長有關(guān)。

3.2.4 替考拉寧血藥濃度影響因素：目前醫(yī)學(xué)屆文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于替考拉寧Cmin的影響因素暫無統(tǒng)一的意見。國內(nèi)文獻(xiàn)研究報(bào)道，替考拉寧在重癥患者中的Cmin達(dá)標(biāo)率較低，個體差異較大，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)對替考拉寧Cmin影響較大[11]。但國內(nèi)也有研究報(bào)道，CCr對替考拉寧Cmin無影響[12]。研究者分析其可能原因是由于統(tǒng)計(jì)樣本量較小且重癥患者的個體差異較大而導(dǎo)致，故CCr是否對替考拉寧有影響需要更多的樣本及Cmin進(jìn)行分析。本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析結(jié)果：替考拉寧單次給藥劑量(mg/d)對Cmin的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。據(jù)王妍等[13]文獻(xiàn)研究報(bào)道，將患者按標(biāo)準(zhǔn)劑量、高劑量組及正常CCr、低CCr隨機(jī)分成4組進(jìn)行考察，結(jié)果顯示不管CCr是否正常，當(dāng)劑量標(biāo)準(zhǔn)時替考拉寧早階段均不能達(dá)到目標(biāo)的Cmin；當(dāng)為高劑量時，CCr低則可早階段達(dá)到目標(biāo)Cmin，正常CCr可能需要再提高劑量。Wang JT等[14]研究表明，給予患者高負(fù)荷劑量給藥后在第2、3天患者的替考拉寧Cmin達(dá)標(biāo)率明顯高于低劑量負(fù)荷組。因此，單次給藥劑量(mg/d)會影響替考拉寧Cmin。

綜上所述，結(jié)合重癥患者的特殊病情及替考拉寧的藥動學(xué)特征，根據(jù)替考拉寧濃度監(jiān)測，有效調(diào)整替考拉寧的給藥劑量，能一定程度提高替考拉寧的治療效率和減少不良反應(yīng)發(fā)生。