何 歡，吳 霞

(首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，中醫(yī)絡(luò)病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069)

1 神經(jīng)炎癥與帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease，PD)，又名震顫麻痹，1817年由英國(guó)醫(yī)生James Parkinson首先系統(tǒng)描述，常見于中老年人，60歲以上的人群中約2%患有帕金森病，是繼阿爾茨海默病之后的第二個(gè)最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其病理特點(diǎn)是中腦多巴胺(DA)能神經(jīng)元的丟失，以及α-突觸核蛋白(α-synuclein)為主要成分的路易小體的形成［1］。當(dāng)中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失大約50%，紋狀體內(nèi)多巴胺濃度降低80%時(shí)出現(xiàn)臨床癥狀［2］，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)失調(diào)等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及嗅覺障礙、植物神經(jīng)功能紊亂、抑郁、認(rèn)知及睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)相關(guān)的癥狀。目前，PD的發(fā)病機(jī)制仍不是很清楚，其主要機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、興奮性毒性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏及免疫調(diào)節(jié)異常等。近些年的研究表明神經(jīng)性炎癥能明顯促進(jìn)帕金森病的進(jìn)程，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及促炎性因子、神經(jīng)毒素的表達(dá)，能引起帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元的丟失［3，4］。小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常駐免疫細(xì)胞，主要參與腦內(nèi)的固有免疫反應(yīng)，能夠清除細(xì)胞碎片和外來(lái)異物，發(fā)揮免疫監(jiān)視功能。當(dāng)腦組織出現(xiàn)感染、外傷、缺血或是神經(jīng)變性疾病引起的神經(jīng)元損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被迅速激活，形態(tài)逐漸發(fā)生改變，從靜止的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)變成運(yùn)動(dòng)的阿米巴形狀，并釋放大量炎癥因子。對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞激活后是發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用還是產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，一直沒有定論［5］。一方面，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎因子發(fā)揮保護(hù)作用;另一方面，大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生大量氧自由基，如超氧化物、細(xì)胞內(nèi)活性氧、過(guò)氧化氫、羥自由基、一氧化氮(NO)以及細(xì)胞毒性因子，如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子 - α(TNF- α)、前列腺素 E2(PGE2)等損傷神經(jīng)元［3］。此外，損傷的神經(jīng)元會(huì)繼續(xù)引起小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，從而在神經(jīng)元凋亡和小膠質(zhì)細(xì)胞激活之間形成一種惡性循環(huán)，導(dǎo)致更多的神經(jīng)元變性死亡［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中確實(shí)存在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞［6］。因此，研究PD進(jìn)程中的炎癥反應(yīng)是必要的，它可以幫助我們理解PD的病理機(jī)制并研究有效的治療藥物。

在過(guò)去20年間，PD動(dòng)物模型的研究表明，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可以復(fù)制一些PD的特征，包括小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活以及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元選擇性損傷［7～10］。LPS為革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，是重要的內(nèi)毒素，能刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。研究表明LPS進(jìn)入到腦中可以結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的CD14樣受體，激活Toll樣受體4，由此引起小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷［11］。

2 不同部位給予LPS致PD動(dòng)物模型

2.1 黑質(zhì)內(nèi)注射LPS 中腦黑質(zhì)區(qū)域分布著多巴胺能神經(jīng)元和大量小膠質(zhì)細(xì)胞，1998年，Casta?o等［7］報(bào)道了黑質(zhì)內(nèi)注射LPS造成PD大鼠模型。在黑質(zhì)區(qū)域立體定位注射LPS后，發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并且黑質(zhì)部位多巴胺能神經(jīng)元缺失，試驗(yàn)結(jié)果表明炎癥反應(yīng)尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活對(duì)PD的病理進(jìn)程有重要影響。小膠質(zhì)細(xì)胞為腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞，正常狀態(tài)下起到免疫監(jiān)視作用，其形態(tài)為靜止的分叉狀，當(dāng)接觸到致炎因子后，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)過(guò)渡到棒狀的激活狀態(tài)，繼而變成阿米巴樣的完全激活狀態(tài)。急慢性黑質(zhì)內(nèi)注入LPS實(shí)驗(yàn)表明，LPS可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并且有劑量和時(shí)間依賴性［12，13］。Herrera 等［14］在隨后的研究中，通過(guò)觀察注射LPS一年后大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元存活情況，證明LPS誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損毀是不可逆的。而且，LPS對(duì)DA能神經(jīng)元的損害作用具有選擇性，可以觀察到LPS在損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的同時(shí)，γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元和5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元并不受影響。此后，更多的研究證實(shí)了上述結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)在注射LPS后，黑質(zhì)部位促炎性細(xì)胞因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6和NO等水平增高，這些促炎性細(xì)胞因子可能是LPS致神經(jīng)元損傷的起因［15～17］。此外，黎鋼等［18］探究了 LPS 對(duì)大鼠行為學(xué)和單胺類遞質(zhì)的影響，結(jié)果表明LPS注入黑質(zhì)特異性損害DA能神經(jīng)元，可降低紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物含量，阿樸嗎啡可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)行為。

LPS立體定位注射到中腦黑質(zhì)區(qū)域可更好模擬小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元損傷之間的相互作用，有利于研究黑質(zhì)區(qū)域炎癥對(duì)PD病理變化的影響。

2.2 蒼白球內(nèi)注射LPS 蒼白球是位于大腦兩側(cè)半球深部的基底核的重要組成部分，基底核是錐體外系的中繼核，可以將來(lái)自大腦皮質(zhì)、丘腦等處的神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)蒼白球發(fā)出纖維至丘腦而與大腦皮質(zhì)聯(lián)系。蒼白球的下行纖維，通過(guò)紅核、黑質(zhì)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等影響脊髓下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。因此，基底核作為一個(gè)整體，蒼白球可以影響到黑質(zhì)紋狀體的通路和功能。目前已有研究結(jié)果表明LPS注射到蒼白球可模擬PD的生化及行為改變，如大鼠活動(dòng)減少、運(yùn)動(dòng)遲緩、黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中酪氨酸羥化酶陽(yáng)性神經(jīng)元減少、多巴胺含量降低、小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化等。Zhang等［8］將LPS立體定位注射到大鼠蒼白球，試驗(yàn)結(jié)果顯示黑質(zhì)和蒼白球區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞均被激活，黑質(zhì)致密部TH陽(yáng)性神經(jīng)元及其蛋白表達(dá)顯著減少，并且大鼠自主活動(dòng)減少。也有研究發(fā)現(xiàn)蒼白球注射LPS的大鼠促炎性細(xì)胞因子水平顯著升高，包括IL-1β、TNF-α和IL-6，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增多，并增強(qiáng)了α-synuclein在黑質(zhì)的聚集。與低齡大鼠比較，上述病理變化在中年大鼠中更顯著，該結(jié)果也支持了老齡化是帕金森病的一個(gè)誘因的觀點(diǎn)［19］。

2.3 紋狀體內(nèi)注射LPS 在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)元的胞體位于黑質(zhì)內(nèi)，而其富含多巴胺遞質(zhì)的神經(jīng)纖維分布在紋狀體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)LPS注射到大鼠紋狀體后，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞體和紋狀體軸突末端逐漸變性死亡，紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低，α-synuclein和泛素蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)積聚，并且大鼠出現(xiàn)行為學(xué)障礙［10，20，21］。Hunter等［22］將LPS立體定位注射到C57/B6小鼠紋狀體內(nèi)，試驗(yàn)結(jié)果表明LPS能夠致小鼠多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，并且呈劑量和時(shí)間依賴性，在小鼠紋狀體分別注射 5、7.5、10 μg 的 LPS，1周后TH陽(yáng)性神經(jīng)元缺失分別達(dá)到23%、45%、61%，注射5 μg LPS，4周后TH陽(yáng)性神經(jīng)元缺失達(dá)到72%、12周后達(dá)到81%，并且多巴胺含量顯著降低，與對(duì)照組相比，LPS組小鼠在轉(zhuǎn)棒上停留的時(shí)間明顯降低。該研究成功復(fù)制了PD相關(guān)癥狀的小鼠模型。

紋狀體內(nèi)注射LPS可引起神經(jīng)毒性，其分子機(jī)制可能有多種，包括黑質(zhì)和紋狀體區(qū)域內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、線粒體損傷、以及 IL-1β、TNF- α、IL-6、IL-1α、NO 等促炎性細(xì)胞因子的釋放。這表明紋狀體內(nèi)的炎癥刺激不僅直接損害紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元軸突末端，還間接損傷黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元胞體，其具體信號(hào)傳導(dǎo)通路有待進(jìn)一步研究［10，20，22］。

2.4 腦室內(nèi)注射LPS 李軍泉等［23］通過(guò)腦室注射 LPS激活腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，觀察腦內(nèi)炎癥變化情況，大鼠行為學(xué)改變，以及對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的影響。結(jié)果表明腦室注射LPS后能引起腦室內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的廣泛激活，其激活程度隨時(shí)間而逐漸增高，注射后24 h激活程度最高。黑質(zhì)部位小膠質(zhì)細(xì)胞激活要晚于紋狀體及海馬，說(shuō)明腦室注射LPS后炎癥反應(yīng)在腦內(nèi)由近及遠(yuǎn)擴(kuò)散。Zhou等［24］將LPS注射到大鼠單邊側(cè)腦室，在不同時(shí)間點(diǎn)觀察LPS的長(zhǎng)期神經(jīng)毒性作用。第4周在海馬和紋狀體的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，而在第24周黑質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞才被激活，TH陽(yáng)性神經(jīng)元出現(xiàn)胞體萎縮死亡。α-synuclein在第12周聚集增多，并在24周達(dá)到最多，反常的運(yùn)動(dòng)行為在第16周出現(xiàn)并持續(xù)到了48周。此研究結(jié)果表明，側(cè)腦室內(nèi)注射LPS與黑質(zhì)或紋狀體內(nèi)局部注射LPS建立的大鼠模型不同，本模型能更好地模擬PD的慢性漸進(jìn)性變性過(guò)程，多巴胺能神經(jīng)元的損傷較為緩慢，具有時(shí)間依賴性。

2.5 腹腔內(nèi)注射LPS 全身系統(tǒng)性炎癥曾被懷疑能否影響腦內(nèi)免疫細(xì)胞激活進(jìn)而促進(jìn)PD的神經(jīng)退行性病變。但有研究表明C57BL/6J小鼠腹腔注射LPS可引起小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和多巴胺能神經(jīng)元退行性病變，7個(gè)月和10個(gè)月時(shí)多巴胺能神經(jīng)元丟失分別為23%和43%［25］。腹腔注射的LPS不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥，早期文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)毒素LPS注射到大鼠體內(nèi)不能破壞血腦屏障的通透性［26］。然而一些促炎性因子包括TNF-α和IL-1，可以通過(guò)血腦屏障，直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能［27］。

細(xì)菌內(nèi)毒素LPS，作為一種小膠質(zhì)細(xì)胞激活劑，當(dāng)以腹腔注射的形式應(yīng)用時(shí)，會(huì)將腦部一些不同區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，不僅僅是黑質(zhì)部位，例如LPS也應(yīng)用于阿爾茲海默病炎癥模型［28］，因此，腹腔注射LPS致PD多巴胺能神經(jīng)元退行性病變的分子機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2.6 經(jīng)鼻吸入LPS 經(jīng)鼻通路連接鼻子和大腦，避開了血腦屏障，因此，空氣中的一些毒性物質(zhì)可以通過(guò)經(jīng)鼻通路進(jìn)入大腦，影響大腦的功能。2013年，有學(xué)者通過(guò)LPS經(jīng)鼻吸入途徑成功制備了小鼠PD模型［29］，每只小鼠隔天右側(cè)經(jīng)鼻滴注LPS 10 μg，時(shí)間為5個(gè)月，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明LPS單側(cè)經(jīng)鼻吸入可引起小鼠運(yùn)動(dòng)功能減退，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失及α-synuclein的沉積，紋狀體內(nèi)TH表達(dá)減少及DA等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。該模型呈現(xiàn)了PD的典型特征，可以用來(lái)研究慢性炎癥介導(dǎo)的PD發(fā)病機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)以小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相關(guān)聯(lián)的PD治療方法。李艷花等［30］采用LPS長(zhǎng)時(shí)間、低劑量滴鼻方式給予C57BL/6小鼠，亦成功獲得了理想的PD模型，結(jié)果顯示鼻腔吸入LPS可以誘導(dǎo)小鼠運(yùn)動(dòng)功能改變，引發(fā)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失、激活小膠質(zhì)細(xì)胞及其NF-κB信號(hào)通路。

3 小結(jié)

根據(jù)LPS不同作用部位，可以將LPS致PD模型概括為兩類，第一類為L(zhǎng)PS直接局部注射到黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)或其相關(guān)結(jié)構(gòu)，例如LPS立體定位注射到黑質(zhì)、紋狀體、蒼白球和腦室;第二類為L(zhǎng)PS間接地全身給藥，選擇性影響黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，例如腹腔注射LPS和經(jīng)鼻吸入LPS。研究表明，由于多巴胺能神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞在共同區(qū)域，且多巴胺能神經(jīng)元更容易受到炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，因此第一類模型更容易導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的選擇性損傷。黑質(zhì)立體定位注射LPS，可以直接誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，造模時(shí)間短，但是由于黑質(zhì)結(jié)構(gòu)小，定位較難，且容易導(dǎo)致局部機(jī)械性損傷。紋狀體、蒼白球和腦室內(nèi)注射LPS不會(huì)引起黑質(zhì)局部機(jī)械性損傷，但其成模時(shí)間較長(zhǎng)。第二類模型中，LPS如何致使黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元選擇性死亡至今仍不是很清楚，其具體分子機(jī)制需要進(jìn)一步研究。因此第一類模型更適合應(yīng)用于炎癥介導(dǎo)PD的病因?qū)W研究。

PD模型的建立在闡明PD發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點(diǎn)、新藥研發(fā)和篩選等方面具有重要意義，因此，建立一個(gè)穩(wěn)定可靠的PD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)研究PD的發(fā)病和治療顯得尤為重要。大量研究表明，以小膠質(zhì)細(xì)胞激活為代表的免疫炎癥在PD的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要作用。在LPS致PD動(dòng)物模型中，LPS可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞激活，引發(fā)神經(jīng)炎癥，誘導(dǎo)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生一系列病理生理變化，能較好的模擬PD發(fā)病機(jī)制中的免疫炎癥機(jī)制，為研究PD進(jìn)程中的炎癥反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。此外，LPS致PD動(dòng)物模型也為篩選以神經(jīng)炎癥為靶點(diǎn)的PD治療藥物提供了可靠的工具。

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