邢 穎，屠文蓮，李 錦，甄健存（.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 00035；.云南省第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南昆明 65003）

?藥物與臨床?

1例銅綠假單胞菌高危合并免疫力低下的AECOPD老年患者的治療分析

邢 穎1，屠文蓮2，李 錦1，甄健存1（1.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035；2.云南省第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南昆明 650032）

目的探討慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）患者出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素及免疫調(diào)節(jié)對(duì)治療該病的意義。方法臨床藥師參與1例免疫力低下且反復(fù)發(fā)作的AECOPD患者方案的制訂與用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)患者的抗菌藥物選用及免疫力調(diào)節(jié)提供了建議并給予理論支持。結(jié)果臨床藥師給出合理化用藥建議，使抗感染方案更加合理有效。結(jié)論臨床藥師協(xié)助醫(yī)師制訂用藥方案，可以為患者提供更優(yōu)化的個(gè)體化治療。

銅綠假單胞菌；免疫力低下；慢性阻塞性肺病急性加重

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱慢阻肺，是最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，以老年患者多見(jiàn)，其病程可分為穩(wěn)定期與急性加重期。慢性阻塞性肺病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）可影響患者的免疫功能，而當(dāng)人體免疫功能紊亂時(shí)，呼吸道防御功能隨之下降，導(dǎo)致感染的反復(fù)發(fā)生，促進(jìn)COPD的發(fā)展。因此，抗感染、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能是治療AECOPD的重要措施。本文針對(duì)1例銅綠假單胞菌高危合并免疫力低下的AECOPD老年患者的抗感染及免疫調(diào)節(jié)治療過(guò)程進(jìn)行討論。

1 病史概要

患者，男性，75歲，身高172 cm，體重82 kg，因慢性咳嗽、咳痰20余年，活動(dòng)后喘憋10年，咳嗽、咳痰癥狀加重伴發(fā)熱2 d，于2014年7月28日入院。有COPD病史20年，平素使用沙美特羅替卡松粉吸入劑、鹽酸氨溴索、孟魯司特鈉片等藥物治療，癥狀可緩解。高血壓病史10年，血壓最高達(dá)150／110 mm Hg，服用富馬酸比索洛爾片2.5 mg，qd，po，血壓控制在125／75 mm Hg左右。近1年來(lái)反復(fù)因AECOPD 4次入院治療，最近一次入院時(shí)間為2014年6月12日，給予頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉等藥物治療20 d后好轉(zhuǎn)出院。7月26日受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，氣促伴咳嗽、咳痰，痰量增多為黃色膿痰，自服左氧氟沙星片、酚麻美敏片未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，遂入院治療。查體：體溫（T）38.5℃，脈搏（P）100次／min，心率（HR）22次／m in，血壓（BP）135／85 mm Hg，神志清，肋間隙增寬，桶狀胸，左肺底可聞及濕啰音；血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）：15.20×109／L，中性粒細(xì)胞百分比（NE）：81.5%，紅細(xì)胞沉降率（ESR）：60 mm／h，C反應(yīng)蛋白（CRP）136 mg／L，降鈣素原（PCT）：0.81 ng／m l。入院診斷：①AECOPD；②高血壓病3級(jí)；既往有青霉素過(guò)敏史。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予低流量氧療，莫西沙星聯(lián)合頭孢米諾抗感染、多索茶堿及異丙托溴銨解痙平喘、鹽酸氨溴索及乙酰半胱氨酸祛痰、布地奈德抗炎等對(duì)癥治療。入院第2天，患者發(fā)熱，氣促，咳嗽、咳痰未減輕，T細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果：CD3＋37.8%，CD4＋18.1%，CD8＋19.7%，CD4＋／CD8＋0.9，提示免疫功能下降。入院第4天，患者仍發(fā)熱，靜息間斷出現(xiàn)胸悶、憋氣，伴咳嗽、咳痰，痰量增多，顏色為黃綠色膿痰。查體：T 38.9℃，P 110次／min，R 22次／min，BP 150／100 mm Hg；聽(tīng)診雙肺滿布哮鳴音。血常規(guī)示：WBC：25.5×109／L，NE：93.8%；CRP：145.7 mg／L，ESR：64 mm／h。臨床藥師建議停用莫西沙星注射液（0.4 g，qd）和注射用頭孢米諾（2 g，q12h），更換為注射用美羅培南（1 g，q8h）加強(qiáng)抗感染。第8天患者體溫正常，咳嗽、咳痰較前明顯減輕，痰為淡黃綠色稀痰，靜臥時(shí)無(wú)胸悶憋氣，活動(dòng)后稍有喘憋。查體：T 36.8℃，R20次／min，P 78次／min，BP125／80 mm Hg，聽(tīng)診左肺底可聞及少許濕啰音。痰培養(yǎng)結(jié)果：陰性。T細(xì)胞亞群檢測(cè)：CD3＋36.2%，CD4＋16.6%，CD8＋19.6%，CD4＋／CD8＋0.8，加用胸腺五肽免疫調(diào)節(jié)治療。第13天患者偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，未聞及干濕啰音，肺功能示：第1秒鐘用力呼吸容積（FEV1）／用力肺活量（FVC）31%，第1秒鐘用力呼吸容積占預(yù)計(jì)值（FEV1%pred）25%，用力肺活量占預(yù)計(jì)值（FVC%pred）62%。第15天患者無(wú)發(fā)熱，血常規(guī)檢查示：WBC：7.26×109／L，NE：68.8%；CRP：5.50 mg／L，ESR：8 mm／h?；颊卟∏槠椒€(wěn)，遂出院。

3 討論

3.1 抗感染方案的確定 感染是引起AECOPD的主要原因，但對(duì)于急性加重期是否應(yīng)用抗菌藥物人們?nèi)杂袪?zhēng)議，目前推薦抗菌藥物治療的指征有：①呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰是3個(gè)必要癥狀；②膿性痰在內(nèi)的2個(gè)必要癥狀；③需要有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療［1］。該AECOPD患者入院時(shí)有發(fā)熱、氣促伴咳嗽、咳痰，痰量增多為黃色膿痰，符合指征①、②，且實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)炎性指標(biāo)值均明顯升高，因此有應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證。

據(jù)文獻(xiàn)［5］報(bào)道，重度COPD患者合并感染，其致病菌以G－菌為主，占總感染病菌的60%以上，主要包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷白桿菌、不動(dòng)桿菌、陰溝桿菌。銅綠假單胞菌為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于合并免疫功能低下的肺部慢性疾病患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色黏痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮銅綠假單胞菌感染的可能。臨床藥師結(jié)合《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)》分析，當(dāng)AECOPD患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮銅綠假單胞菌感染的可能：①近期住院史；②經(jīng)常（＞4次／年）或近期（近3個(gè)月內(nèi)）有抗菌藥物應(yīng)用史；③病情嚴(yán)重（FEV1%pred＜30%）；④應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松＞10 mg／d）［2］。該患者近1年來(lái)反復(fù)因AECOPD4次入院治療，最近一次入院時(shí)間是6周前，同時(shí)肺功能為FEV1%pred25%，屬肺功能極重度低下，符合上述條件中的前三項(xiàng)，且具有銅綠假單胞菌感染的臨床表現(xiàn)，應(yīng)選用具有抗銅綠假單胞菌作用的抗菌藥物治療。

臨床用于銅綠假單胞菌感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等。2012年中國(guó)CH INET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)結(jié)果顯示：①銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉的敏感度為68.4%［2］，顯示出良好的抗銅綠假單胞菌活性，是治療銅綠假單胞菌感染的基礎(chǔ)藥物之一，但患者有青霉素過(guò)敏史，故不宜使用；②銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮／舒巴坦的敏感度分別為74.0%，71.7%和62.5%［2］，顯示出較強(qiáng)的抗銅綠假單胞菌活性，但患者近期曾使用過(guò)頭孢哌酮／舒巴坦，故不考慮使用該類藥物；③銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南及美羅培南的敏感度分別為66.6%和67.7%［2］。根據(jù)我院2014年上半年各種標(biāo)本分離細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南、美羅培南的敏感度最高，分別為57%和66.3%。因此，臨床藥師建議患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案為美羅培南（1 g，q8h），醫(yī)生未采納，予莫西沙星聯(lián)合頭孢米諾抗感染治療。

莫西沙星為第三代氟8-甲氧基喹諾酮類抗菌藥物，其C-7位上的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)加強(qiáng)了抗G＋菌的作用，對(duì)G－菌也有抗菌活性，包括：流感嗜血桿菌、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷白桿菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、陰溝桿菌、結(jié)核桿菌，但對(duì)銅綠假單胞菌僅為中度敏感。頭孢米諾為半合成的頭霉素衍生物，其抗菌活性與第三代頭孢菌素相近，其作用特點(diǎn)是：對(duì)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)G－菌的抗菌作用比其他同類藥物強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、擬桿菌及鏈球菌敏感，其抗菌譜尚未包含銅綠假單胞菌。藥師認(rèn)為該患者為AECOPD老年患者，感染癥狀較重，可能致病菌為銅綠假單胞菌，因此不宜應(yīng)用莫西沙星聯(lián)合頭孢米諾抗銅綠假單胞菌感染治療，而應(yīng)選擇對(duì)銅綠假單胞菌較為敏感的抗菌藥物?；颊呤褂媚魃承锹?lián)合頭孢米諾治療3 d，仍有發(fā)熱，且感染癥狀有加重趨勢(shì)。因此，治療方案改為美羅培南（1 g，q8 h）的升階梯抗感染治療。

美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，容易穿透大多數(shù)G＋和G－菌的細(xì)胞壁，而達(dá)到其作用靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）。臨床抗感染應(yīng)用表明，美羅培南對(duì)銅綠假單胞菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，且在COPD病原菌中的耐藥率較低，治療效果明顯優(yōu)于其他抗生素?；颊呓?jīng)美羅培南抗感染治療10 d后，病情好轉(zhuǎn)出院。

3.2 免疫調(diào)節(jié)方案的確定 T細(xì)胞是參與AECOPD的主要炎癥細(xì)胞，外周血中CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋比值的下降，表明在AECOPD期患者全身細(xì)胞免疫功能下降［3］。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［4，5］，AECOPD期的老年患者由于機(jī)體臟器功能生理性減退、反復(fù)感染、營(yíng)養(yǎng)不良、通氣／換氣功能障礙、內(nèi)環(huán)境缺氧等因素都會(huì)使其免疫功能受到影響，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能降低和T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增減少。

患者入院第2天、第8天的T細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果均提示CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋比值低于正常值，且CD4＋／CD8＋比值出現(xiàn)倒置，再結(jié)合患者病史，推斷患者存在細(xì)胞免疫功能下降。初步考慮患者近年來(lái)COPD急性反復(fù)發(fā)作住院除細(xì)菌感染因素外，與機(jī)體的免疫功能下降有密切關(guān)系。因此，該患者免疫功能的調(diào)節(jié)不容忽視。

胸腺五肽具有誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及亞群分化、成熟和活化功能，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的比例使CD4＋／CD8＋比值趨于正常，能促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞在各種抗原或致有絲分裂激活后各種淋巴因子（如α、γ干擾素、白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-3）的分泌，增加T細(xì)胞上淋巴因子受體的水平。它同時(shí)通過(guò)對(duì)T輔助細(xì)胞的激活作用來(lái)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，因此，胸腺五肽具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用。

臨床藥師建議醫(yī)師加用胸腺五肽（10 mg，im，qd）增強(qiáng)患者的免疫力，以改善患者的肺功能，減少急性發(fā)作的次數(shù)，該建議被醫(yī)生采納。

4 小結(jié)

COPD的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān)［6］，如長(zhǎng)期反復(fù)感染而使用廣譜抗生素，可能抑制免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)；而由于機(jī)體免疫功能低下，更易發(fā)生感染。這一系列惡性循環(huán)，使病情逐漸加重。臨床藥師為患者進(jìn)行了合理化用藥建議，使該患者在應(yīng)用美羅培南積極抗銅綠假單胞菌感染的同時(shí)聯(lián)合免疫增強(qiáng)劑治療，改善患者對(duì)外源性細(xì)菌的免疫應(yīng)答能力，縮短抗生素的使用療程及住院治療時(shí)間，在臨床工作中避免耐藥菌的產(chǎn)生，降低了患者的醫(yī)療費(fèi)用。

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Analysis of the treatment of AECOPD patient complicated w ith high-risk case of Pseudomonas aeruginosa and immunocomprom ised condition

XING Ying1，TU Wenlian2，LI Jin1，ZHEN Jiancun1（1.Department of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China；2.Department of Clinical Pharmacy，F(xiàn)irst People’s Hospital of Yunnan Province，Kunming 650032，China）

ObjectiveTo investigate risk factors for Pseudomonasaeruginosa infected AECOPD patients and the significance of immune regulation.MethodsThe clinical pharmacist is involved in the administration and guardianship of immunocomprom ised patients w ith recurrent AECOPD.The clinical pharmacist provides recommendations and theoretical support in antim icrobial drug selection and regulating immunity.ResultsClinical pharmacist gave rationalized medication recommendations.Itmade anti-infective programsmore reasonable and effective.ConclusionBy assisting physicians in formulating regimens，clinical pharmacists can providemore optimal individualized treatment for patients.

Pseudomonas aeruginosa；immunocomprom ised；AECOPD

R563.11；R446.5

A

1006-0111（2015）04-0370-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.021

2014-09-10

2015-03-26［本文編輯］李睿旻

邢 穎，主管藥師.研究方向：臨床藥學(xué)及合理用藥.Tel：13681179134；E-mail：xingying961＠126.com

甄健存，主任藥師.Tel：010-58516532