諸德源，王一然，蔡國(guó)君，徐添穎（第二軍醫(yī)大學(xué) .長(zhǎng)海醫(yī)院，.藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 200433）

?綜述?

煙堿乙酰膽堿受體作為鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

諸德源a，王一然a，蔡國(guó)君b，徐添穎b（第二軍醫(yī)大學(xué) a.長(zhǎng)海醫(yī)院，b.藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海 200433）

煙堿乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）亦稱(chēng)神經(jīng)型尼古丁受體，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛表達(dá)。該類(lèi)受體在疼痛的信號(hào)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。近幾年，人們發(fā)現(xiàn)以nAChRs不同亞單位作為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑在多種急性和慢性疼痛模型上顯示良好效果，對(duì)于發(fā)展新型低成癮性的鎮(zhèn)痛藥物具有重要的指導(dǎo)意義。nAChRs陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑為進(jìn)一步提高該類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效能和拓展治療窗提供了新思路。綜述近幾年nAChRs與鎮(zhèn)痛研究的最新進(jìn)展，并分析該領(lǐng)域未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

煙堿受體；鎮(zhèn)痛；陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

1 引言

疼痛已成為日益嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。2011年對(duì)歐盟范圍的調(diào)查顯示，16%的人正在承受非癌性疼痛的折磨［1］。目前，阿片類(lèi)藥物和非甾體抗炎藥物是最常用的鎮(zhèn)痛藥物。但這些藥物有諸多副作用，如困倦、惡心、呼吸抑制、嘔吐、便秘和胃腸道紊亂等［2］。特別是阿片類(lèi)藥物有明顯的濫用傾向［3］。患者往往在緩解某種痛苦之后迎來(lái)另一種“痛苦”。雖然阿片類(lèi)藥物有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，但對(duì)某些神經(jīng)性疼痛效果欠佳［4］。因此，研究者們正在研發(fā)高效、低不良反應(yīng)的疼痛治療新型藥物來(lái)代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物。

1.1 煙堿（尼古丁）與鎮(zhèn)痛 煙堿乙酰膽堿受體（neuronal acetylcholinergic receptor，nAChRs）是新型鎮(zhèn)痛劑的潛在靶點(diǎn)。雖然該類(lèi)受體的鎮(zhèn)痛特性是相對(duì)較新的發(fā)現(xiàn)，但是煙堿和鎮(zhèn)痛作用之間的關(guān)系早在16世紀(jì)前期就被西班牙歷史學(xué)家Oviedo y Valdes首先提及［5］。他發(fā)現(xiàn)煙草可以緩解梅毒患者的疼痛，但當(dāng)時(shí)煙堿并沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，直到20世紀(jì)，當(dāng)煙堿被分離、提取并應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之后，人們才證實(shí)煙堿的確具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)［6］。

科學(xué)家們將小劑量的煙堿注射到不同動(dòng)物的腦干，發(fā)現(xiàn)煙堿具有鎮(zhèn)痛的效果。由煙堿誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可以被一種非選擇性神經(jīng)煙堿受體拮抗劑——美卡拉明所阻斷［7］。所有的發(fā)現(xiàn)都表明煙堿是一種新型鎮(zhèn)痛劑。盡管人們對(duì)于煙堿的成癮性和耐受性有所顧慮，但煙堿受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛研究正成為世界范圍的熱點(diǎn)。

1.2 nAChRs介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng) 1974年，有研究者發(fā)現(xiàn)，從三紋毒鏢蛙皮膚提取的一種生物堿能夠產(chǎn)生類(lèi)似于阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致的Straub樣鼠尾反應(yīng)（小鼠的尾巴呈豎立狀、僵硬、S形）［8］。這種生物堿的活性成分最初被命名為毒鏢蛙素，后來(lái)證實(shí)可誘導(dǎo)nAChR介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。毒鏢蛙素的鎮(zhèn)痛效能與嗎啡類(lèi)似，但效價(jià)強(qiáng)度是嗎啡的100倍［9］。與此同時(shí)，它也會(huì)引起一些不良反應(yīng)。比如，劑量依賴(lài)的降低體溫和活動(dòng)減少，使得嚙齒類(lèi)動(dòng)物的血壓升高等。由于毒鏢蛙素是一種非選擇性的nAChRs激動(dòng)劑，可以激動(dòng)α4β2、α7和α1β1δγ亞型［10］。這提示人們nAChRs的不同亞型可能分別介導(dǎo)了鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)。因此，靶向特定的nAChRs亞型就可能在保持高效鎮(zhèn)痛的同時(shí)減少不良反應(yīng)，成為真正意義的新型鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。

2 nAChRs作為鎮(zhèn)痛治療的相關(guān)靶點(diǎn)

2.1 α4β2 nAChR α4β2 nAChR是大腦中分布最為廣泛的煙堿受體亞型。早在1999年，M arubio等［11］利用α4-和β2-敲除的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)煙堿的鎮(zhèn)痛效應(yīng)明顯減弱，從而證實(shí)α4β2 nAChR的作用。α4β2 nAChR可通過(guò)調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、γ氨基丁酸、去甲腎上腺素等，在疼痛信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用［12］。

脊髓上部和脊髓是α4β2 nAChR鎮(zhèn)痛相關(guān)的分布位置［12］。脊髓上部的許多區(qū)域是腦下行抑制通路的組成部分。毒鏢蛙素就是部分經(jīng)由脊髓上部的α4β2 nAChR發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。另一個(gè)α4β2 nAChR鎮(zhèn)痛的有關(guān)部位是脊髓。研究者們通過(guò)在已損傷的動(dòng)物背根神經(jīng)節(jié)中注射α4β2 nAChR激動(dòng)劑AB5380，結(jié)果傷害感受明顯受到抑制，從而鎮(zhèn)痛效應(yīng)得以證實(shí)。此外，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)脊髓α4β2 nAChR的激動(dòng)可以促進(jìn)5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，而這些物質(zhì)本身就會(huì)參與到大腦的下行抑制通路中［13］。

α4β2 nAChR被認(rèn)為是神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛潛在的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)［12］。激動(dòng)α4β2 nAChR對(duì)多種神經(jīng)性疼痛模型，如部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型、慢性壓縮損傷模型、脊椎神經(jīng)結(jié)扎模型、糖尿病和化療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛有效。機(jī)制除了促進(jìn)脊髓5-羥色胺等遞質(zhì)釋放，還與調(diào)控脊髓抑制性γ氨基丁酸能神經(jīng)元和甘氨酸能神經(jīng)元有關(guān)。激動(dòng)α4β2 nAChR還對(duì)多種炎癥模型，如福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛模型、完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏、膝關(guān)節(jié)炎疼痛和膀胱炎癥有效。其機(jī)制與抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。

α4β2 nAChR主要的激動(dòng)劑為ABT-594［10，12］。Abbott實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)谘芯喀?β2 nAChR激動(dòng)劑來(lái)治療阿爾茲海默癥時(shí)，無(wú)意中發(fā)現(xiàn)一種結(jié)構(gòu)和毒鏢蛙素相似的物質(zhì)［14］，即ABT-594。但ABT-594對(duì)α4β2 nAChR有更高的選擇性，其產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)比嗎啡和煙堿更高，對(duì)多種臨床前疼痛模型（包括急性和慢性疼痛）的鎮(zhèn)痛效果不亞于嗎啡和煙堿［12］。與煙堿及毒鏢蛙素類(lèi)似，ABT-594誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用也可以被美卡拉明所阻斷［15，16］，值得一提的是，ABT-594并不會(huì)影響心血管系統(tǒng)［17］，在小鼠模型上也不顯示軀體依賴(lài)現(xiàn)象，而毒鏢蛙素則相反。各項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)表明，ABT-594可作為理想的藥物來(lái)治療慢性疼痛。然而，ABT-594并未通過(guò)臨床Ⅱ期試驗(yàn)。其原因在于，與安慰劑組相比，對(duì)于神經(jīng)痛患者來(lái)說(shuō)，低劑量的ABT-594（25～75μg／次，2次／d）可以被患者完全耐受，其本身卻沒(méi)有明顯的鎮(zhèn)痛效果；高劑量的ABT-594（150～300μg／次，2次／d）可以明顯緩解疼痛，卻會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈等［10］。雖然ABT-594具有與阿片類(lèi)藥物相仿的鎮(zhèn)痛效能，但其廣泛、嚴(yán)重的不良反應(yīng)還是限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。

2.2 α7 nAChR 除α4β2亞單位外，α7 nAChR亞單位在慢性神經(jīng)性和炎癥性疼痛的信號(hào)通路中起到重要作用。A lsharari等［18］研究了α7受體敲除的小鼠（α7 knockout，α7 KO）和補(bǔ)充α7高敏感受體的小鼠（α7 knockin，α7 KI），發(fā)現(xiàn)兩種小鼠對(duì)急性損傷性的熱刺激或機(jī)械刺激的反應(yīng)沒(méi)有顯著差異。然而，在應(yīng)對(duì)慢性神經(jīng)損傷所致的疼痛模型實(shí)驗(yàn)中，α7 KI小鼠對(duì)疼痛的反應(yīng)明顯降低。同樣，在炎癥性疼痛模型中，α7 KO比野生型小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的痛覺(jué)增敏和異常疼痛，而α7 KI小鼠則相反。與來(lái)自轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的結(jié)果類(lèi)似，絕大多數(shù)受體激動(dòng)劑實(shí)驗(yàn)支持α7 nAChR是鎮(zhèn)痛的良好靶點(diǎn)，但也有個(gè)別報(bào)道指出：有些α7 nAChR激動(dòng)劑不表現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用［19］?？赡艿脑蚴遣煌?dòng)劑存在選擇性和效能差異，以及反復(fù)給藥導(dǎo)致的受體脫敏。

有證據(jù)顯示，脊髓上部的α7 nAChR參與產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)［20］。有趣的是，Gao等［19］報(bào)道，一種選擇性α7 nAChR激動(dòng)劑復(fù)合物Q在50 mg／kg注射劑量下出現(xiàn)了鎮(zhèn)痛效應(yīng)。由于復(fù)合物Q本是無(wú)法通過(guò)血-腦屏障的，這說(shuō)明外周的α7 nAChRs可能也參與了鎮(zhèn)痛效應(yīng)的發(fā)揮。

α7 nAChR激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚不完全清楚。研究認(rèn)為可能與激活膽堿能抗炎通路有關(guān)［18，21］。此外，有報(bào)道顯示，有些α7 nAChR激動(dòng)劑可以對(duì)抗脊髓的5-羥色胺受體活性從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。因?yàn)楫?dāng)機(jī)體發(fā)生損傷或炎癥反應(yīng)時(shí)，5-羥色胺3型受體被激活，可通過(guò)脊髓神經(jīng)通路產(chǎn)生痛感［22］。鑒于此，一種具有該效應(yīng)的α7 nAChR激動(dòng)劑托烷司瓊被運(yùn)用到有纖維肌疼痛的患者身上，患者體內(nèi)α7 nAChRs被激活的同時(shí)，5-羥色胺3型受體被抑制，從而起到了較好的鎮(zhèn)痛效果［23］。

2.3 α9-和α10 nAChR 現(xiàn)有證據(jù)顯示，α9α10 nAChR可能是慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的潛在作用靶點(diǎn)［1］。慢性疼痛可由炎癥性傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛導(dǎo)致。而現(xiàn)有的藥物對(duì)于神經(jīng)性疼痛普遍效果欠佳。α芋螺毒素是從食肉海螺中提取的一類(lèi)小肽，其中含有的RgIA和Vc1.1（或ACV1）是α9α10 nAChR的選擇性拮抗劑。在多種疼痛模型特別是神經(jīng)性疼痛模型上，這2個(gè)小肽可發(fā)揮快速、長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛作用。比如Vc1.1在給藥后24 h還能觀察到鎮(zhèn)痛效果，雖然此時(shí)血清中已幾乎檢測(cè)不到該物質(zhì)。值得一提的是，RgIA和Vc1.1還能加速受損神經(jīng)功能的修復(fù)，其機(jī)制可能與免疫調(diào)節(jié)或炎癥調(diào)節(jié)有關(guān)。由于在動(dòng)物模型上的良好表現(xiàn)，Vc1.1被快速推向臨床試驗(yàn)。但遺憾的是，研發(fā)止步于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。因?yàn)橥诘囊豁?xiàng)研究顯示，由于人和鼠單位點(diǎn)氨基酸的差異，導(dǎo)致Vc1.1對(duì)人型α9α10 nAChR的阻斷作用明顯弱于鼠型。目前，科學(xué)家們已經(jīng)新合成了一些對(duì)人型α9α10 nAChR有更高親和力的α芋螺毒素衍生物，以及一些非肽類(lèi)的α9α10 nAChR拮抗劑，如ZZ-204G，這些新結(jié)構(gòu)的拮抗劑也已證實(shí)對(duì)多種炎癥性和神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型有效，期待它們會(huì)有更好的臨床表現(xiàn)。

2.4 α5-和α3β4 nAChR 研究發(fā)現(xiàn)，有些nAChRs介導(dǎo)的小鼠鎮(zhèn)痛模型中，小鼠體內(nèi)并無(wú)α4或者β2亞單位的nAChR。因此，有人推測(cè)其他的nAChR亞單位也可能具有鎮(zhèn)痛作用，例如，含α5亞基的nAChRs和α3β4 nAChR［24］。α5亞基并不能單獨(dú)發(fā)揮作用，它通常和α4β2、α3β4、α3β2 nAChR亞單位協(xié)同發(fā)揮藥理學(xué)作用。在使用煙堿鎮(zhèn)痛治療時(shí)，缺乏α5亞基的小鼠相比野生型小鼠的鎮(zhèn)痛效果弱［24］。進(jìn)一步研究表明，在對(duì)表達(dá)α5亞基的小鼠進(jìn)行基因敲除后，毒鏢蛙素誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效果完全喪失。以上說(shuō)明α5亞基很有可能在鎮(zhèn)痛效應(yīng)中發(fā)揮了較大作用，但仍需要將其運(yùn)用到臨床前實(shí)驗(yàn)的疼痛模型中，從而驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

α3β4 nAChRs亞單位在自主神經(jīng)節(jié)中大量表達(dá)，對(duì)于該亞單位的研究較少，僅有研究證實(shí)，選擇性拮抗劑芋螺毒素Au IB在煙堿介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)中不發(fā)揮作用［25］。

2.5 nAChR陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 nAChR陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulators，PAM s）是一種特定的分子，通過(guò)作用于變構(gòu)位點(diǎn)從而增強(qiáng)激動(dòng)劑的效價(jià)強(qiáng)度［12］。它可以降低受體激活所需的能量，從而使nAChRs更易激活。PAMs可分為兩大類(lèi)：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型主要增強(qiáng)受體的功能但不影響受體的去敏感化；Ⅱ型可以減少受體的去敏感化，從而延長(zhǎng)受體的激活時(shí)間［10］。

2.5.1 α4β2 nAChR陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 PAM s給人們提供了激活nAChRs的新思路。NS9283是一種Ⅰ型PAM，單獨(dú)運(yùn)用時(shí)對(duì)急、慢性神經(jīng)性或炎癥性疼痛并沒(méi)有顯著的鎮(zhèn)痛作用。但將NS9283和ABT-594聯(lián)合運(yùn)用可顯示良好的鎮(zhèn)痛效果［26，27］。在臨床前疼痛模型中，NS9283能增強(qiáng)ABT594的鎮(zhèn)痛效能，但并不增加催吐閾值［28］，這一點(diǎn)非常關(guān)鍵，說(shuō)明ABT594的不良反應(yīng)得到了較好的控制。NS9283和ABT594聯(lián)合運(yùn)用能夠增加藥物鎮(zhèn)痛作用的治療窗。

2.5.2 α7 nAChR陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 研究顯示，以α7 nAChR為靶點(diǎn)的Ⅱ型PAM比Ⅰ型PAM在緩解疼痛方面更有優(yōu)勢(shì)［10，27］。該現(xiàn)象表明內(nèi)源性的類(lèi)膽堿信號(hào)可以誘導(dǎo)顯著的受體去敏感化，如果對(duì)該信號(hào)傳遞的過(guò)程加以限制，那么就有可能抑制疼痛感受的神經(jīng)沖動(dòng)傳達(dá)入腦。在損傷后6 h進(jìn)行的疼痛測(cè)試中，Ⅱ型的α7 PAM PNU-120596在緩解疼痛方面顯著優(yōu)于Ⅰ型的α7 PAM NS-1738［10］。Freitas等［29］通過(guò)小鼠甲醛實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在向患有慢性疼痛的小鼠模型注射PNU-120596后，其傷害感受行為明顯減弱，且減弱程度與劑量成正相關(guān)。此外，當(dāng)PNU-120596和α7 nAChR激動(dòng)劑膽堿共同注射時(shí)，傷害感受行為下降更為顯著。依循這一思路，有人提出將PNU-120596和α7 nAChR激動(dòng)劑聯(lián)合運(yùn)用，而不是α7 nAChR激動(dòng)劑或PAM單獨(dú)使用［24］。

3 小結(jié)

簡(jiǎn)而言之，nAChRs介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)是通過(guò)作用于分布在中樞或者外周神經(jīng)的不同的nAChRs亞型來(lái)實(shí)現(xiàn)，不同的亞單位在鎮(zhèn)痛方面各具特點(diǎn)。人們對(duì)α7和α4β2 nAChRs的認(rèn)識(shí)較多，對(duì)其余受體的研究還有待深入。雖然運(yùn)用選擇性nAChRs激動(dòng)劑可以有效鎮(zhèn)痛并較少出現(xiàn)類(lèi)似于阿片類(lèi)藥物和煙堿的成癮現(xiàn)象，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)還是成為限制其發(fā)展的制約因素。PAM s的發(fā)現(xiàn)和運(yùn)用大大提升了人們對(duì)煙堿受體類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的期望值，其與nAChRs亞型激動(dòng)劑的聯(lián)用在實(shí)驗(yàn)中被證明有效且不良反應(yīng)較低，雖然這些研究還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，但這對(duì)新型鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)有重要意義。下一步的研究重點(diǎn)應(yīng)集中于PAM s和nAChRs亞型激動(dòng)劑聯(lián)合用藥的有效性、安全性方面。當(dāng)然，尋找高選擇性和高效能的人型nAChRs激動(dòng)劑也是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

［1］ Del Bufalo A，Cesario A，Salinaro G，et al.A lpha9 alpha10 nicotinic acetylcholine receptors as target for the treatment of chronic pain［J］.Curr Pharm Des，2014，20（38）：6042-6047.

［2］ Woodcock J.A difficult balance——pain management，drug safety，and the FDA［J］.N Engl J Med，2009，361（22）：2105-2107.

［3］ Ballantyne JC，Shin NS.Efficacy of opioids for chronic pain：a review of the evidence［J］.Clin JPain，2008，24（6）：469-478.

［4］ Sm ith HS.Opioids and neuropathic pain［J］.Pain Physician，2012，15（3 Suppl）：ES93-110.

［5］ Corti C.A history of smoking［M］.Montana：Kessinger Publishing，2007：112.

［6］ Davis L，Pollock LJ，Stone T.Visceral pain［J］.Surg Gynecol Obstetr，1932，55：418-427.

［7］ Sahley TL，Berntson GG.Antinociceptive effects of central and systemic administrations of nicotine in the rat［J］.Psychopharmacology，1979，65（3）：279-283.

［8］ Garraffo HM，Spande TF，W illiams M.Epibatidine：from frog alkaloid to analgesic clinical candidates.A testimonial to true grit！［J］.Heterocycles，2009，79：207-217.

［9］ Rupniak NM，Patel S，M arwood R，et al.Antinociceptive and toxic effects of（＋）-epibatidine oxalate attributableto nicotinic agonist activity［J］.Br JPharmacol，1994，113（4）：1487-1493.

［10］ Umana IC，Daniele CA，M cGehee DS.Neuronal nicotinic receptors as analgesic targets：it’s a winding road［J］.Biochem Pharmacol，2013，86（8）：1208-1214.

［11］ Marubio LM，del M ar A rroyo-Jimenez M，Cordero-Erausquin M，et al.Reduced antinociception in mice lacking neuronal nicotinic recep tor subunits［J］.Nature，1999，398（6730）：805-810.

［12］ Nirogi R，Goura V，Abraham R，etal.α4β2*neuronal nicotinic recep tor ligands（agonist，partial agonist and positive allosteric modulators）as therapeutic p rospects for pain［J］.Eur JPharmacol，2013，712（1-3）：22-29.

［13］ Rueter LE，Meyer MD，Decker MW.Spinalmechanisms underlying A-85380-induced effects on acute thermal pain［J］.Brain Res，2000，872（1-2）：93-101.

［14］ Daly JW，Garraffo HM，Spande TF，et al.A lkaloids from frog skin：the discovery of epibatidine and the potential for developing novel non-opioid analgesics［J］.Nat Prod Rep，2000，17（2）：131-135.

［15］ Bannon AW，Decker MW，Holladay MW，et al.Broad-spectrum，non-opioid analgesic activity by selectivemodulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors［J］.Science，1998， 279（5347）：77-81.

［16］ Lynch JJ 3rd，Wade CL，M ikusa JP，etal.ABT-594（a nicotinic acetylcholine agonist）：anti-allodynia in a rat chemotherapy-induced pain model［J］.Eur JPharmacol，2005，509（1）：43-48.

［17］ Holladay MW，Wasicak JT，Lin NH，et al.Identification and initial structure-activity relationships of（R）-5-（2-azetidinylmethoxy）-2-chloropyridine（ABT-594），a potent，orally active，non-opiate analgesic agent acting via neuronal nicotinic acetylcholine receptors［J］.JMed Chem，1998，41（4）：407-412.

［18］ A lsharari SD，F(xiàn)reitas K，Damaj M I.Functional role of alpha7 nicotinic recep tor in chronic neuropathic and inflammatory pain：studies in transgenic mice［J］.Biochem Pharmacol，2013，86（8）：1201-1207.

［19］ Gao B，H ierl M，Clarkin K，etal.Pharmacological effects of nonselective and subtype-selective nicotinic acetylcholine receptoragonists in animalmodels of persistent pain［J］.Pain，2010，149（1）：33-49.

［20］ Bagdas D，Sonat FA，Hamurtekin E，etal.The antihyperalgesic effect of cytidine-50-diphosphate-choline in neuropathic and inflammatory pain models［J］.Behav Pharmacol，2011，22（5-6）：589-598.

［21］ 劉獻(xiàn)文，張宗旺.尼古丁鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2013，34（4）：368-370.

［22］ Cordero-Erausquin M，Changeux JP.Tonic nicotinic modulation of serotoninergic transm ission in the spinal cord［J］.Proc Natl Acad Sci（USA），2001，98（5）：2803-2807.

［23］ F?rber L，Stratz T，BrückleW，etal.Efficacy and tolerability of tropisetron in primary fibromyalgia--a highly selective and competitive 5-HT3receptor antagonist.German Fibromyalgia Study Group［J］.Scand JRheumatol Suppl，2000，113：49-54.

［24］ Ram irez-Latorre J，Yu CR，Qu X，et al.Functional contributions of alpha5 subunit to neuronal acetylcholine receptor channels［J］.Nature，1996，380（6572）：347-351.

［25］ Jackson KJ，Sanjakdar SS，M uldoon PP，et al.a3b4*nicotinic acetylcholine recep tor subtype mediates nicotine rew ard and physicalnicotine withdrawal signs independently of the a5 subunit in the mouse［J］.Neuropharmacology，2013，70：228-235.

［26］ Lee CH，Zhu C，Malysz J，et al.a4b2neuronal nicotinic recep tor positive allosteric modulation：an approach for imp roving the therapeutic index of a4b2 nAChR agonists in pain［J］.Biochem Pharmacol，2011，82（8）：959-966.

［27］ U teshev VV.The therapeutic p rom ise of positive allosteric modulation of nicotinic recep tors［J］.Eur J Pharmacol，2014，727：181-185.

［28］ Zhu CZ，Chin CL，Rustay NR，et al.Potentiation ofanalgesic efficacy but not side effects：co-adm inistration of an alpha4beta2neuronal nicotinic acetylcholine recep tor agonist and its positive allostericmodulator in experimentalmodels of pain in rats［J］.Biochem Pharmacol，2011，82（8）：967-976.

［29］ Freitas K，Negus SS，Carroll FI，etal.In vivo pharmacological interactions between a type II positive allosteric modulator ofα7 nicotinic ACh receptors and nicotinic agonists in a murine tonic painmodel［J］.Br JPharmacol，2013，169（3）：567-579.

Advance in nicotinic acetylcholine receptors as analgesic targets

ZHU Deyuana，WANG Yirana，CAIGuojunb，XU Tianyingb（a.ChanghaiHospital，b.Departmentof pharmacology，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

Nicotinic acetylcholine receptors（nAChRs），also known as neuronal nicotinic receptors，are w idely expressed throughout the centraland peripheralnervous system.nAChRs play crucial roles in pain signaling.Recently，agonists that target specific nAChR subtypes have shown substantial efficacy in a wide range of acute and chronic painmodels，contributing to developing novel analgesic drugs w ith low drug dependence.Positive allostericmodulators offer new approaches for increasing the potency and therapeutic w indow of these drugs.This review summarizes the advances in nicotinic acetylcholine receptors as analgesic targets and anticipate the future directions in this field.

nAChRs；analgesia；positive allostericmodulators

R338；R971

A

1006-0111（2015）04-0309-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.005

2015-01-07

2015-05-05［本文編輯］陳 靜

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81102487）；國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”（2009ZX09303-002）；第二軍醫(yī)大學(xué)教學(xué)改革重點(diǎn)項(xiàng)目（臨床醫(yī)學(xué)8年制課程整合-心血管系統(tǒng)，BMB2014016）

諸德源，8年制臨床醫(yī)學(xué)本科生.E-mail：18801765077＠163.com

徐添穎，講師.研究方向：心腦血管藥理學(xué).Tel：（021）81871277-201；E-mail：x ty7910＠163.com